泰欣生治疗食管癌临床研究进展(1.1)课件

1、泰欣生治疗食管癌临床研究进展医学部 吕慧2011-6目录疾病概述治疗现状国内外试验概述公司立项的试验概述中国中国恶性肿瘤发病率 (信息来源：中国2009年肿瘤登记年报)中国恶性肿瘤死亡率 (信息来源：中国2009年肿瘤登记年报)4中国食管癌高发区域地理分布 (信息来源：Hu SP. Chin Oncol,11(2):171174,2001 )Sex河南林县河北慈县广东汕头南澳岛男性135.5150.6132.2女性101.1101.869.2南部沿海潮汕地区和内陆太行山区是两大食管癌高发区 (信息来源：中国2009年肿瘤登记年报 1973-1975)食管癌的病理学特征按发病率高低分别是： 胸中

2、段胸下段胸上段颈段食管癌的组织学类型: 鳞癌/腺癌/鳞腺癌/癌肉瘤/未分化癌 我国:鳞癌为主 97.6% ;中1/3段 65.9%;西方国家:以下段食管为主、主要为腺癌（60以上） H. Li, British Journal of Surgery 1997; 84: 855-857 食管癌的扩散与转移: 1.食管壁内扩散; 2.直接浸润邻近器官; 3淋巴转移; 4.血行转移临床分期（cTNM）方法 - 综合全身体检影像学方法 EUS CT FDG-PET胸腔镜、腹腔镜食管镜、支气管镜细针穿刺、活检* 汤终明 医学综述 2011.1.17卷。第2期可手术切除（期，或T1-3, N0-1 或 N

3、X）手术切除（Tis，T1a，T1bN0， T1bNx，隆突水平以下或累及胃食管连接部的肿瘤；）放化疗（颈部食管癌首选：50.4Gy的放疗和同步进行的5-FU+DDP化疗）+手术病理无淋巴结转移R0切除术者病理无淋巴结转移R1/R2切除术者T1N0患者：随访T2N0患者：随访；低分化、年轻患者应放化疗T3N0患者：放化疗放疗和5-FU+DDP为主的化疗手术切除后化放后评价CR：腺癌- 手术或随访； 鳞癌：随访或手术 化放后评价PR/SD ：手术2010 NCCN食管癌诊断和治疗指南食管远端或胃食管连接部的腺癌：放/化疗淋巴结转移中、上段腺癌及任何部位的鳞癌：随访或放化疗（国内主张放/化疗）（T

4、4期）不可手术切除/未接受手术转移/局部晚期：5-FU+DDP为主的化疗+多烯/表柔+单抗 最佳支持治疗（食管内支架、肠外营养、镇痛药等）食管癌：EGFR蛋白过度表达EGFR蛋白过度表达在食管癌的发生率为*73%,而在正常食管粘膜上皮则未见该蛋白过度表达 ,提示EGFR 与食管癌癌前病变的发生、发展密切相关。因食管癌诊断迟、发现晚，多数治疗都是姑息性。国内外研究的重点都寄希望于许多新的化疗药物包括抗体药物，疫苗，基因治疗和抗血管生成药物等。* Herbst RS, Shin DM. Cancer. 2002;1593-1611.靶向药物-单抗类在联合化疗中的地位局部晚期食管癌和食管胃交接处腺癌

5、，Her-2阳性患者：单抗类+联合化疗是标准方案S. Lorenzen, et al. Cetuximab plus cisplatin5-fluorouracil versus cisplatin5-fluorouracil alone in first-line metastatic squamous cell carcinoma of the esophagus: a randomized phase II study of the Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie. Ann Oncol (2009) 20(10): 1667-16

6、73. Metastatic squamous cell carcinoma of the esophagusInitial dose 400mg/m2Then 250mg/m2 weeklyChemotherapy alonea maximum of six 29-day cycles, patients received cisplatin 100 mg/m2, day 1, plus 5-FU 1000 mg/m2, days 15 (CF)Tumor ResponseTumor material was obtained for analysis of KRAS mutation st

7、atus. Chemotherapy + Cetuximaba maximum of six 29-day cycles, patients received cisplatin 100 mg/m2, day 1, plus 5-FU 1000 mg/m2, days 15 (CF)靶向药物-Cetuximab 的临床试验 1 Cetuximab Combination with Chemotherapy C. R. Thomas Jr 2010 ASCOCetuximab plus cisplatin, irinotecan, and thoracic radiotherapy (TRT)

8、as definitive treatment for locally advanced, unresectable esophageal cancerPts cT4M0 stage or medically unresectable,biopsy-proven, EC (squamous cell or adenocarcinoma) Cetuximab 400 mg/m2 was given day (d) 1, then 250 mg/m2,weekly*3*2cycles; cisplatin 30 mg/m2 was given d1, 8 each C; irinotecan 65

9、 mg/m2 was given d1, 8 each C. TRT :1.8 Gy/d x 28 fxs, 5 d/wk to total dose 50.4 Gy. 靶向药物-Cetuximab 临床试验 2 A SWOG (S0414) phase II trial (Cetuximab+ irinotecan )Safety EfficacyCRPRSDMed.PFSOS1.6%2.12%3.18%6.4mo11.2 moPts 17 No significant associations between marker expression and outcome were obser

10、ved. 死亡2 pts 恶心/呕吐 19%血红素降低52%脱水19%疲劳24%厌食症19%腹泻24%皮疹32%食管炎9%中性粒细胞减少29%F.F De Vita， A multicenter phase II study of induction CT with FOLFOX-4 and cetuximab followed by RT and cetuximab in locally advanced esophageal cancer (LAEC), Journal of Clinical Oncology, 2009 ASCO Annual Meeting,Vol 27, No 15

11、S (May 20 Supplement), 2009: 4546SafetyThe most frequent grade 3/4 toxicity of chemoradiotherapyEfficacy10 pts had no resection (9 progressive disease,1 patients refusal). Of 22 operated pts, 17 pts (77%) had RO-resection, 5 pts had palliative Surgery .2 pts died due to complications after surgery (

12、1 after 30 days) The pathological response rate was 68 %, with a complete histopathological remission recorded in 6 pts (27%);17 pts (53%) are still alive without residual or recurrent diseasepreviously untreated stage I, II, or III surgical candidates histologically confirmed Chemo-radioBevacizumab

13、ErlotinibSurgery12-14wCTBevacizumabErlotinib RTCarboplatin AUC 5.0 d 1, 22 paclitaxel 200mg/m2 d 1, 225-FU 225 mg/m2/d IVCI d 1-3515 mg/Kg d 1, 22100 mg PO d-421.8 Gy 45 Gy.Restaged between weeks 9-11J. C. Bendell, 2010 ASCO靶向药物-Bevacizumab的临床试验 1 chemoradiation therapy plus bevacizumab and erlotini

14、b in the treatment of localized esophageal cancer(Bevacizumab)Common grade 3/4 toxicitiesOther significant AEpCR = 15 (30%); micro residual disease = 10 (20%); macro residual disease = 8 (16%).J. C. Bendell, 2010 ASCO中性粒细胞9%；39%伴发热伤口裂开G4 1黏膜炎39%死亡2腹泻26%外周动脉血栓形成 G3 1皮疹14%多系统器官功能衰竭1疲劳14%食管炎22%Safety E

15、fficacy目的评价尼妥珠单抗联合放疗治疗局部晚期食管鳞癌初治患者的疗效和安全性。方案试验组为尼妥珠单抗联合放疗和化疗（顺铂、5-FU），对照组为放化疗。其中尼妥珠单抗剂量为200mg/w,6ws;顺铂为75mg/m2,4周期；5-FU为750mg/m2,4周期。放疗总剂量为50.4Gy结果安全性：43名可评估病例，试验组出现与尼妥珠单抗有关的不良事件有 恶心、呕吐、发热等，多为I-II级；两组安全性无统计学差异。疗效：CR、PR、SD率在试验组高于对照组，PD率在对照组明显高于试验组。尼妥珠单抗在食管癌全球临床研究概况（finished）古巴 食管癌II期临床试验*43 例可评估患者 P=

16、 0.009 试验组和对照组OS的比较OS组别平均值中位Nimo(n=30)11.267.03对照(n=27)7.92.97目的评价尼妥珠单抗联合放化疗治疗局部晚期食管癌耐受性和近期有效性，推荐后期临床研究给药方案。方案1. 化疗方案（DDP+5-Fu）：顺铂25mg/m2/d, 静滴d1-3；5-FU 600 mg/m2/d, 连续静滴d1-3(PICC置管)，在第1、5、9、13周化疗共4个疗程。2. 放疗方案：1.8Gy/天，每周第1-5天，共34次，总剂量为61.2Gy。3. 尼妥珠单抗剂量分别为100 mg/W、200 mg/W、400mg/W，每周1次，共6次结果安全性：无剂量相关

17、性毒性发生。192件不良事件中按照CTCAE分级标准，1级、2级、3级发生频率分别为125（65.1%）、61（31.8%）、6（3.1%），其中3-4级白细胞下降（2例）、3级中性粒细胞下降（1例）、食管炎（2例）。与试验药物尼妥珠单抗的相关毒性为仅1例患者出现1级皮疹，未观察到3级毒性。疗效：按方案完成治疗的9例患者，可获得的7周和11周疗效评价结果分别是：7周可评价病例8例，ORR为62.5%，DCR为100%；11周可评价病例7例，ORR为71.43%，DCR为100%。6个月和1年的总生存率分别为78% 和67%，1年局部无进展生存为100%。(文献报道食管癌同期放化疗的2年局部控制

18、率仅仅为45%)结论尼妥珠单抗400 mg/w同期放化疗具有良好的耐受性，仍未到MTD剂量。尼妥珠单抗在食管癌全球临床研究概况（finished）中国食管癌剂量爬坡临床试验尼妥珠单抗(泰欣生)联合放化疗治疗局部晚期食管鳞癌的前瞻、双盲、随机对照、多中心扩大适应症临床研究(NCT01232374) 1. 主要目的 评价尼妥珠单抗联合放化疗治疗局部晚期食管鳞癌有效率2次要目的 （1）评价尼妥珠单抗联合放化疗与单纯放化疗治疗局部晚期食管鳞癌局部控制率、生存期和总生存率 （2）评价尼妥珠单抗联合放化疗治疗局部晚期食管鳞癌安全性 （3）比较两组PFS、TTP （4）生活质量评价3. 探索性研究 分析EGFR表达、突变以及其他生物标记物与尼妥珠单抗疗效、预后的相关性 尼妥珠单抗在食管癌中国临床研究概况（ongoing）公司立项尼妥珠单抗食管癌扩大适应症:多中心（部分参加单位）编号中心负责人ESO-012中国医学科学院肿瘤医院王绿化ESO-013天津市肿瘤医院王平ESO-008福建省肿瘤医院潘建基ESO-005中山大学肿瘤防治中心刘孟忠ESO-023吉林大学曲雅勤ESO-016上海交通大学医学院附属仁济医院叶明ESO-011上海胸科医院吕长兴ESO-017上海市第一人民医院赵国旗ESO-015华中科技大学同济医学院附属协和医院伍钢ESO-001