遗传学 第二章 遗传的细胞和分子基础课件

1、Medical geneticsStaff Room of Cell Biology Laboratory of Medical Genetics1遗传的细胞和分子基础Cellular and molecular basis of genetics2遗传的细胞和分子基础Cellular and molecular basis of geneticsCellular basis3遗传的细胞和分子基础Cellular and molecular basis of geneticsCellular basisNucleus4遗传的细胞和分子基础Cellular and molecular basis

2、 of geneticsCellular basisChromatin and chromosome 同一物质的两种形态染色质：间期细胞核中呈伸展、细丝状 的DNA蛋白质复合物。染色体：细胞分裂期核中呈高度浓缩、折 叠、盘曲成短棒状的DNA蛋白质 复合物。5遗传的细胞和分子基础Cellular and molecular basis of geneticsCellular basisChromatin and chromosome组蛋白（histone）富含精氨酸和赖氨酸、带正电荷，为碱性蛋白。H2A、H2B、H3、H4形成核小体八聚体核心H1在形成核小体中起连接作用7遗传的细胞和分子基础Ce

3、llular and molecular basis of geneticsCellular basisChromatin and chromosome由DNA、组蛋白和非组蛋白及少量RNA组成 化学组成DNA组蛋白（histone）非组蛋白RNA8遗传的细胞和分子基础Cellular and molecular basis of geneticsCellular basisChromatin Euchromatin and heterochromatin 异染色质 间期细胞核中结构紧密、螺旋化程度较高、碱性染料着色较深的染色质。转录不活跃的染色质。10遗传的细胞和分子基础Cellular a

4、nd molecular basis of genetics Euchromatin and heterochromatin 异染色质结构异染色质(constitutive heterochromatin)兼性染色质(facultative heterochromatin) 整个细胞周期中处于凝集状态的染色质,多处于着丝粒、端粒或染色体凹陷部位。 在某些细胞类型中，可以向常染色质转变，恢复转录活性的异染色质。11兼性染色质：Barr body12遗传的细胞和分子基础Cellular and molecular basis of geneticsCellular basisChromosome一

5、级结构：核小体(nucleosome）14一级结构：核小体(nucleosome）核小体核心连接DNA分子：146bp、1.75圈组蛋白（H2A、H2B、H3、H4） 2八聚体组蛋白：H1DNA：60bp15核小体(nucleosome）17二级结构：螺线管(solenoid）遗传的细胞和分子基础Cellular and molecular basis of geneticsCellular basisChromosome10nm30nmH118遗传的细胞和分子基础Cellular and molecular basis of geneticsChromosome由螺线管形成染色单体的两个模型

6、一、多级螺旋模型(multiple coiling model)30nm纤维400nm超螺线管染色单体(chromatid)二级结构三级结构四级结构 人的一个细胞DNA长1.74m，由DNA到染色体其长度被压缩约800010000倍。19遗传的细胞和分子基础Cellular and molecular basis of geneticsChromosome由螺线管形成染色单体的两个模型二、袢环结构模型（loops structure model） 30nm染色质纤维形成袢环，袢环基部结合在染色单体中央的非组蛋白支架上。 18个袢环形成微带，微带层叠形成染色体。2021袢环结构模型（ loops

7、 structure model）染色体支架chromosome scaffold（非组蛋白纤维支架）放射环radial loop123456789101112131415161718 微带miniband2224染色单体chromatid(主缢痕)centromere短臂长臂有丝分裂中期染色体的形态特征着丝粒(centromere)动粒(kinetochore)微管连接处,与染色体运动有关。中心结构域高度重复DNA序列配对结构域姐妹染色单体连接处25secondary constrictionsecondary constrictionsatellite有丝分裂中期染色体的形态特征次缢痕（s

8、econdary constriction）主缢痕以外的缢缩狭窄部位随体（satellite）某些染色体未端的棒状或球状结构人类染色体中，随体位于第13、14、15、21、22号染色体上。27有丝分裂中期染色体的形态特征telomeretelomere端粒（telomere）保证染色体DNA的完全复制、参与染色体在核内的排布，稳定染色体。端粒核苷酸每复制一次减少50100bp。2829有丝分裂中期染色体的形态特征secondary constrictionsatellite核仁组织区（nuclear organizer region, NOR）人类染色体中，位于有随体的次缢痕部位，含有18s和

9、28s的rRNA基因。30Nuclear Organizer Region31遗传的细胞和分子基础Cellular and molecular basis of geneticsCellular basisChromosomeDenver体制确定正常人核型(karyotype)的基本特点，是识别和分析人类染色体和各类染色体畸变的基础。丹佛体制32Cellular basisChromosome丹佛体制将人类体细胞的46条染色体按其相对长度和着丝粒位置分为23对，7个组(AG组)。其中22对为男女共有，称常染色体(autosome)，以其长度递减和着丝粒位置依次编为122号；另一对与性别形成有关

10、，随性别而异，称为性染色体(sex chromosome)。XX代表女性，XY代表男性。33人类染色体分组及形态特征(丹佛体制)组号染色体号形态大小着丝粒位置随体副缢痕A13最大中央着丝粒(1,3)无1号常见亚中央着丝粒(2)B4、5次大亚中央着丝粒无C612, X中等亚中央着丝粒无9号常见D1315中等近端着丝粒有E1618小中央着丝粒无16号常见亚中央着丝粒F19、20次小中央着丝粒无G21、22、Y最小近端着丝粒21, 22有Y无34遗传的细胞和分子基础Cellular and molecular basis of geneticsCellular basisChromosome核型与核

11、型分析核型：一个体细胞中的全部染色体即构成其核型。35遗传的细胞和分子基础Cellular and molecular basis of geneticsCellular basisChromosome核型与核型分析核型分析：将待测细胞的全套染色体按照Denver体制配对、排列后，分析确定其是否与正常核型的异同，称为核型分析(karyotype analysis)。36核 型 分 析37核型与核型分析Cellular basisChromosome臂比：染色体短臂与长臂长度之比，p/q。着丝粒指数：短臂占整条染色体长度的百分比 即 p/(p+q)100%相对长度：某条染色体长度占一套染色体长度

12、总和的百分比。染色体参数38遗传的细胞和分子基础Cellular and molecular basis of geneticsCellular basisChromosomeX染色质(X-chromatin) 1949年，Barr在雌猫神经元细胞核发现一种浓缩小体。后来在其它雌性哺乳动物也发现这种显示性别差异的结构，称为性染色质(Barr小体)。性染色质39性染色质Cellular basisChromosomeLyon假说(1961)X染色体失活假说雌性哺乳动物体内仅有一条X染色体有活性，另一条在遗传上是失活的，在间期细胞核中异固缩为X染色质。失活发生在胚胎早期(人胚第16天)，此前2条X

13、染色体都有活性。X染色体的失活是随机的，但是是恒定的。40性染色质Cellular basisChromosome剂量补偿由于雌性细胞中的两条X染色体中的一条发生异固缩，失去转录活性，这保证了雌雄两性细胞中都只有一条X染色体保持转录活性，使两性X连锁基因产物的量保持在相同水平上，这种效应称为X染色体的剂量补偿(dosage compensation)。41遗传的细胞和分子基础Cellular and molecular basis of geneticsCellular basisChromosomeY染色质(Y-chromatin) 正常男性的间期细胞用荧光染料染色后，细胞核内出现的一个强荧

14、光小体。性染色质42性染色体学说遗传的细胞和分子基础Cellular and molecular basis of geneticsCellular basisMechanism of sexual determination性染色体在性别决定中起决定作用两条性染色体结构形态不同43性染色体学说Cellular basisMechanism of sexual determination性染色体在性别决定中起决定作用女性核型为XX，男性核型为XY两条性染色体结构形态不同男性决定后代性别44性染色体学说Cellular basisMechanism of sexual determination

15、性染色体在性别决定中起决定作用Y染色体TDF testis-determining factorSRY sex-determining region of Y chromosome45遗传的细胞和分子基础Cellular and molecular basis of geneticsCellular basisCell cycle InterphaseMitosis 46细胞有丝分裂的荧光显微图像47遗传的细胞和分子基础Cellular and molecular basis of geneticsCellular basisMeiosis前期I减数分裂I中期I后期I末期I细线期(Leptot

16、ene)偶线期(Zygotene)粗线期(Pachytene)双线期(Diplotene)终变期(Diakinesis)减数分裂II48遗传的细胞和分子基础Cellular and molecular basis of geneticsCellular basisMeiosis前期I细线期(leptotene)染色质凝缩成带有若干染色粒的细线。49遗传的细胞和分子基础Cellular and molecular basis of geneticsCellular basisMeiosis前期I偶线期(zygotene)同源染色体配对,形成联会复合体，出现二价体。二价体二价体二价体联会(syna

17、psis)同源染色体配对的过程。50遗传的细胞和分子基础Cellular and molecular basis of geneticsCellular basisMeiosis前期I粗线期(pachytene)形成完整的联会复合体,染色体缩短变粗,染色体形态是个明显的四分体;非姐妹染色单体发生互换。四分体51联会复合体(Synaptonemal complex)52遗传的细胞和分子基础Cellular and molecular basis of geneticsCellular basisMeiosis前期I双线期(diplotene)SC消失，RNA合成活跃;同源染色体开始分离，但仍以交

18、叉相连;持续时间长。53双线期(diplotene)SC消失，RNA合成活跃;同源染色体开始分离，但仍以交叉相连;持续时间长。54遗传的细胞和分子基础Cellular and molecular basis of geneticsCellular basisMeiosis前期I终变期(diakinesis)纺锤体组装，核仁、核膜消失、染色体更粗短。55遗传的细胞和分子基础Cellular and molecular basis of geneticsCellular basisMeiosis前期I中期I：各四分体排列于赤道板上后期I：同源染色体分开，向两极移动末期I：形成两个子细胞，各具有 n

19、 条 染色体56减数分裂57减数分裂58 精子发生 曲细精管上皮细胞（2n ）46，XY46，XY46，XY46，XY46，XY46，XY46，XY46，XY23，X23，Y23，X23，X23，Y23，Y增殖 生长 成熟 变形减I减II 初级精母C 次级精母C 精C 精子精原C 59卵子发生 卵巢生发上皮细胞（2n）46，XX46,XX46,XX46,XX46,XX46,XX46,XX46,XX23,X23,X23,X23,X23,X23,X初级卵母C次级卵母C卵细胞第二极体减数I 减数II卵原C 60受精（ Fertilization） 受精是指成熟获能后的精子与卵子结合形成受精卵的过程。

20、23，Y23，X61遗传的细胞和分子基础Cellular and molecular basis of geneticsMolecular basisThe Genetic Material: DNA62遗传的细胞和分子基础Cellular and molecular basis of geneticsMolecular basisThe Genetic Material: DNA高度重复序列中度重复序列多基因家族拟基因单一序列(unique sequence)重复序列(repetitive sequence)63遗传的细胞和分子基础Cellular and molecular basis o

21、f geneticsMolecular basisThe Genetic Material: DNA单一序列(unique sequence) 在一个基因组中只存在1个或少数几个拷贝，长度范围在1Kb或数Kb间，绝大部分结构基因属于此类。64遗传的细胞和分子基础Cellular and molecular basis of geneticsMolecular basisThe Genetic Material: DNA高度重复序列重复序列(repetitive sequence)由很短的碱基序列重复而成，长度2bp200 bp，重复次数106108。65高度重复序列主要功能是参与染色体结构的维

22、持、形成结构基因的间隔，可能与同源染色体的联会有关。卫星DNA(satellite DNA)66高度重复序列625个核苷酸串联重复序列称为小卫星DNA。小卫星DNA(minisatellite DNA) & 微卫星DNA(microsatellite DNA）26个核苷酸串联重复序列称为微卫星DNA（又称短串联重复序列、简单重复序列），具有丰富的多态性，主要表现在核苷酸重复单位数目的多态性和重复序列中核苷酸的替换多态性。67高度重复序列常出现在基因的调控区及某些蛋白的结合区域，其功能可能构成终止子，参与复制和转录的调控。反向重复序列(inverted repeat sequence)G T C

23、 C T G A C C G T G T C A G G A TC A G G A C T G G C A C A G T C C T A68遗传的细胞和分子基础Cellular and molecular basis of geneticsMolecular basisThe Genetic Material: DNA中度重复序列重复序列(repetitive sequence)由长度300bp 7000 bp的序列重复而成，重复次数102105。69中度重复序列长度为300bp500bp，拷贝数可达105以上，散在分布于基因组中。短分散元件(short interspersing elem

24、ent，SINE)代表：Alu家族Alu家族具有种属特异性，在基因表达调控中起着重要作用。70中度重复序列短分散元件(short interspersing element，SINE)代表：Alu家族71中度重复序列长度为5000bp7000bp，拷贝数可达102104，散在分布于基因组中。长分散元件(long interspersing element，LINE)代表：Kpn I家族72遗传的细胞和分子基础Cellular and molecular basis of geneticsMolecular basisThe Genetic Material: DNA多基因家族重复序列(repe

25、titive sequence)多基因家族(multigene family)是指由一个祖先基因经过重复和变异形成的一组来源相同、结构相似、功能相关的基因。73多基因家族由一个基因产生多次拷贝，具有几乎相同的顺序，成簇地排列在同一条染色体上，形成一个基因簇(gene cluster)。它们同时发挥作用，合成某些蛋白质。一个多基因家族的不同成员成簇地分布在几条染色体上，成员间序列有所不同，编码一组关系密切的蛋白质。两种类型74遗传的细胞和分子基础Cellular and molecular basis of geneticsMolecular basisThe Genetic Material:

26、 DNA拟基因重复序列(repetitive sequence)拟基因(pseudogene)也称假基因，指在多基因家族中，某些成员不产生有功能的基因产物，这些基因称为拟基因，常用表示。7576遗传的细胞和分子基础Cellular and molecular basis of geneticsMolecular basisDNA replication半保留复制77遗传的细胞和分子基础Cellular and molecular basis of geneticsMolecular basisDNA replication半保留复制从复制起点开始，复制方向 复制的半不连续性78DNA复制的半不

27、连续性79遗传的细胞和分子基础Cellular and molecular basis of geneticsMolecular basisDNA replication半保留复制从复制起点开始，复制方向 复制的半不连续性复制时需要RNA引物多个复制起始点、双向复制80多复制起始点、双向复制81遗传的细胞和分子基础Cellular and molecular basis of geneticsMolecular basisThe structural characteristic of eukaryotic gene82遗传的细胞和分子基础Cellular and molecular basi

28、s of geneticsThe structural characteristic of eukaryotic geneExonIntronGT - AG law83遗传的细胞和分子基础Cellular and molecular basis of geneticsThe structural characteristic of eukaryotic geneFlanking SequenceTATA boxExonIntronT A T A AHogness boxATAT84遗传的细胞和分子基础Cellular and molecular basis of geneticsThe str

29、uctural characteristic of eukaryotic geneTATA boxExonIntronCAAT boxCAAT box G G C A A T C TCT85遗传的细胞和分子基础Cellular and molecular basis of geneticsThe structural characteristic of eukaryotic geneGC box G G C G G GCAAT boxGC boxTATA boxExonIntron86遗传的细胞和分子基础Cellular and molecular basis of geneticsThe s

30、tructural characteristic of eukaryotic geneCAAT boxGC boxEnhancerTATA boxExonIntronCore sequence GGTGTGG GAAATTT87遗传的细胞和分子基础Cellular and molecular basis of geneticsThe structural characteristic of eukaryotic geneRegulator SequenceCAAT boxGC boxAATAAAEnhancerTATA boxExonIntron88遗传的细胞和分子基础Cellular and

31、 molecular basis of geneticsMolecular basisGene expression基因表达：DNA序列所携带的遗传信息，通过转录和翻译形成具有生物活性的蛋白质的过程。逆转录DNARNA蛋白质复制转录翻译复制89遗传的细胞和分子基础Cellular and molecular basis of geneticsMolecular basisGene expression转录(transcription) 在RNA聚合酶的催化下，以DNA反编码链为模板，按碱基互补配对原则，以dNTPs为原料合成RNA的过程。90Gene expression转录(transcri

32、ption)RNA的加工戴帽 在hnRNA的5端接上一个甲基化帽，即7-甲基鸟嘌呤核苷酸(m7GpppX)。91Gene expression转录(transcription)RNA的加工戴帽有效地封闭 RNA 5端，使之不再接加核苷酸，也不受磷酸酶和水解酶的消化，增强了mRNA的稳定性。为核糖体提供识别mRNA的信号，促进mRNA和核糖体小亚基的结合。92Gene expression转录(transcription)RNA的加工戴帽剪接：切除内含子，拼接外显子。加尾：poly A尾可使mRNA稳定，促使mRNA由细胞核运输至细胞质。93protein94遗传的细胞和分子基础Cellular

33、 and molecular basis of geneticsMolecular basisGene expressionRNA编辑及意义RNA编辑(RNA editing)：一种与RNA剪接不同的RNA加工形式，导致生成的mRNA分子在编码区的核苷酸序列不同于其DNA模板序列的过程。95遗传的细胞和分子基础Cellular and molecular basis of geneticsMolecular basisGene expressionRNA编辑及意义U的加入或删除CU、AG或GA的RNA碱基转换CG、GC或UA的RNA碱基颠换96遗传的细胞和分子基础Cellular and mo

34、lecular basis of geneticsMolecular basisGene expression遗传印记(genetic imprinting)不同性别的亲体传给子代的同一染色体或基因，当发生改变时可引起不同表型的现象，也称为基因组印记(genomic imprinting)。97遗传的细胞和分子基础Cellular and molecular basis of geneticsMolecular basisGene expression遗传印记(genetic imprinting)父母双方的某些同源染色体或等位基因存在着功能上的差异。母系印记：母源基因失活，父源基因表达父系印记：父源基因失活，母源基因表达98Prader-Willi综合征(PWS) & Angleman综合征(AS)Anti-ASAnti-PWSAnti-PWSAnti-AS表达抑制表达抑制15q1399Prader-Willi综合征(PWS)Anti-ASAnti-PWSdel(15q13)Anti-PWSAnti-AS100Angleman综合征(AS)Anti-ASAnti