药动学-预防学生用课件

1、第2章 药物在体内的过程和药物代谢动力学 要求：掌握药物代谢动力学的基本概念 熟悉药物主动转运和被动转运的特点 熟悉血浆蛋白结合率的临床意义 了解房室模型概念 （三）药物的体内过程 1吸收（absorption） 概念：药物从给药部位进入血液循环的过程。 方式：大部分：被动转运；极少：主动转运。 意义：速度-决定作用快慢；程度-决定作用强弱。（三）药物的体内过程 1吸收（absorption） 影响因素： 机体：用药部位的血流及内环境 药物：理化性质 脂溶性 解离度 分子量 剂型 给药途径 影响因素：不同给药途径吸收速率的一般规律为： 气雾吸入腹腔注射 舌下给药肌内注射皮下注射口服直肠给药皮肤

2、给药（三）药物的体内过程 1吸收（absorption） （1）消化道内的药物吸收 1）口服给药首关效应（first pass effect）：指某些药物首次通过胃肠璧或肝脏时被其中酶代谢，而进入体循环的量减少的现象。 2）舌下给药 3）直肠给药（三）药物的体内过程 1吸收（absorption） （2）消化道外的药物吸收 1）注射给药 2）吸入给药 吸收速度快 3）经皮给药 缓慢而持久 4）鼻腔给药 易于进入中枢神经系统 影响因素： （1）与血浆蛋白结合（binding） 部位：血浆、组织中 结合蛋白：白蛋白（主要）、-球蛋白、酸性糖蛋白 特点： 结合是疏松的、可逆的、动态平衡； 有饱和现象

3、（蛋白的量是一定的）； 有竞争抑制现象。 结果：结合型药物（bound drug）无活性； 分子大； 不能被动转运。 游离型药物（free drug）有活性；可转运。 (2).器官血流量与膜通透性；(3).体液PH和药物解离度细胞内液细胞外液,血浆pH值7.07.4弱酸性药物浓度弱碱性药物浓度低高高低 3、药物的代谢(metabolism )或 生物转化（biotransformation ） 概念：药物在机体影响下发生化学结构改变的过程。 部位：主要在肝脏 方式：I相反应：氧化、还原、水解 II相反应：结合（葡糖醛酸、硫酸等） 条件：需酶催化 专一性酶：AchE MAO 非专一性酶：肝微粒体

4、混合功能酶肝微粒体混合功能氧化酶系 存在：肝内质网（肝药酶） 其他组织 组成：细胞色素P450(CYP 家族, cytochrome P450) 辅酶 为P450恢复活性 黄蛋白 提供电子 特点： 活性有限； 个体差异大； 其活性可被某些药物增强或减弱。 影响药物代谢的因素1）药酶影响药酶诱导剂：使肝药酶活性增强的药物。药酶抑制剂：使肝药酶活性降低的药物。 结果：代谢后大部分药物失活； 小部分药物活化。临床意义: 与药酶诱导剂或药酶抑制剂合用的药物,效应受影响 影响药物代谢的因素2）生理因素 年龄、性别、种族、疾病等3）药物因素 光学异构、剂量、途径等 4、排泄（excretion ） 概念:

5、药物以原形或代谢产物形式排出体外的过程。 方式：大部分：被动转运；少数：主动转运。 器官：肾、肺、胆汁、腺体（乳腺、唾液腺） （1）肾脏排泄 主要的、重要的途径 肾小管再吸收肾小管分泌肾小球滤过尿排泄近曲小管，主动分泌载体（+），饱和（+）游离型药物或代谢物才能从肾小球滤过 二、药物的速率过程意义：制定、调整给药方案，指导临床用药。 药物代谢动力学的主要参数获得过程给药采生物样品测定药物浓度药时曲线动力学参数房室模型消除速率类型（一）药物动力学的基本原理动力学模型房室模型（一）一室模型机体tLog Ck药物K/2.303积分后logCt=logC0 -ke2.303t取对数C0K：消除速率常数

6、t（二）二室模型中央室Ke(k10)药物周边室k12k21中央室血液、细胞外液、血流丰富的心、肝、肺，脾、肾周边室血流贫乏的肌肉、脂肪、皮肤等假定：药物仅从中央室消除（二）药物在体内转运的速率过程概念：药物转运速度与药物量或浓度的关系1、一级动力学过程（线性动力学过程）(定比转运）概念：药物在某房室或某部位的转运速度与该部位药物量或浓度的1次方成正比Log C算术多数药物属一级动力学过程，因多数药物按被动转运的简单扩散进行转运一级动力学过程的特点（1） 单位时间内转运率不变，药物转运呈指数衰减（2） 清除率，速率常数，分布容积，半衰期恒定， 不因剂量而改变。（3）AUC与所给剂量成正比。Log

7、 CtttK/2.3032、零级动力学（Zeroorder kinetics）过程（定量转运过程）概念：单位时间内体内药物按恒定的量消除。药物在某房室或某部位的转运速度与该部位药物量或浓度的0次方成正比dCdt= -kC0 = -kLog C算术Ct=C0-kt零级动力学过程的特点*（1） 药物按恒量转运。（2） 清除率，速率常数，分布容积，半衰期不恒定，因剂量而改变。（3） AUC与所给剂量不成正比。属非线性动力学原因：代谢酶，转运载体，蛋白结合等饱和过程零级动力学过程的代表药物酒精，阿斯匹林，苯妥英钠等tt3、米式（Michaelis-menten）动力学过程特点：混合型动力学过程（1级+

8、0级）-dCdt=Vm CKm+C药物消除速率米式常数Vm：最大消除速率低浓度时：一级过程，C Km -dC=Vmdt积分后Ct=C0-e（-Vm/Km）t积分后Ct=C0-Vm t2.血药浓度-时间曲线下的面积area under the concentration-time curve， AUCtimecpAUC的意义1. 与吸收后体循环的药物量成正比，反映进入体循环药物的相对量2. 是血药浓度随时间变化的积分值2，AUC=1，梯形法计算计算方法0Cdt3. 半衰期(half-life，t1/2）概念:药物在体内分布达到平衡状态后血浆药物浓度降低一半所需的时间意义:代表药物在体内消除快慢的

9、速度k :消除速率常数给药后5个半衰期，几乎血浆中全部药物(96.9）被消除临床意义:1，有助于设计最佳给药间隔2，预计停药后药物从体内消除的时间3，预计连续给药后达到稳态血药浓度的时间对于一级动力学消除的药物1，半衰期为常数2，不因给药剂量,给药途径，消除途径而改变零级消除动力学: t1/2 = 0.5 C0/k一、反映药物分布的广泛程度或与组织中大分子的结合程度表观分布容积的生理意义仅分布在某体液的药物，其分布容积就等于该体液容积伊文斯蓝染料血浆血浆容量2.5L安替比林全身体液细胞外、内液40L40LVd2.5L 药物有组织分布Vd10-20L 药物分布在细胞外液Vd40L 药物分布在血浆

10、和全身组织Vd100L 药物向某一组织分布能力强,血浆中 药物浓度低二、 根据药物分布容积调整剂量5. 生物利用度(Bioavailability,F）*概念:药物吸收进入血液循环的相对量和速度意义:评价药物制剂质量的重要指标。（） 100绝对生物利用度（）受试制剂标准制剂 100相对生物利用度吸收相对数量用来计算吸收速度用峰浓度和达峰时间来计算tcCmaxtmax6. 稳态血药浓度（steady-state concentration,Css)与平均稳态血药浓度坪值(Plateau level)靶浓度（target concentration）峰值谷值0210123456稳态浓度药物浓度Css.maxCss.min7多次给药的时-量曲线药物达到稳态的时间与药物的半衰期有关负荷量（loading dose）血药浓度100200300802460002468100200300时间（半衰期）10020030002460ABC8MTCMEC三种不同给药方案对稳态浓度的影响A. 缩短给药时间 B. 增加给药剂量 C. 负荷量给药缩短给药时间 和 增加给药剂量都不能加速