Pharmacology 2 药代动力学课件

1、第 2 章 药物代谢动力学Chapter 2 Pharmacokinetics药动学研究内容一、揭示药物的体内过程 吸收、分布、代谢、排泄。代谢：生物转化吸收、分布、排泄：转运代谢、排泄：消除 二、建立数学模型定量描述体内药物随时间变化的速率过程药物的跨膜转运载体转运主动转运易化扩散简单扩散滤过被动转运包括：被动转运、主动转运和膜动转运简单扩散简单扩散：药物通过脂质膜的被动扩散。绝大多数药物均以此方式进行转运。 呈梯度转运: 高 低不耗能浓度相等时，扩散停止无竞争抑制pH是决定药物解离度和转运的重要因素药物多属于弱酸性或弱碱性化合物。药物存在形式：离子型 非离子型。非离子型分子容易跨膜转运pH

2、决定药物的解离度:弱酸性药物在酸性环境解离少，非离子型多，易转运吸收弱碱性药物在碱性环境解离少，非离子型多，易转运吸收弱酸性药物弱碱性药物HA=H+A-Ka=H+A-HApKa=pH-logA-HA10pH-pKa=A-HApH=pKaHA=A-BH+=H+BKa=H+BBH+pKa=pH-logBBH+10pKa-pH=BH+BpH=pKaBH+=B离子型非离子型载体转运需要载体具有饱和限速具有竞争抑制 使药物集中在某一器官或组织逆梯度差转运，需耗能 主动转运顺梯度差转运，不需耗能 易化扩散膜动转运胞饮胞吐与药物的理化性质关系不大可介导大分子物质转运药物体内过程及其影响因素一、吸收 指药物由

3、给药部位进入血液循环的过程。影响因素：药物的理化性质剂型给药途径吸收部位的血流量等消化道内吸收影响因素：剂型、理化因素、胃肠活动、食物等。首过（关）效应（消除）：口服药物在吸收过程中受到胃肠道和肝脏细胞的酶灭活代谢导致进入体循环的活性药量减少。舌下含服、直肠给药可避免首过消除。消化道外吸收1.注射：静脉、肌肉、皮下等 2.皮肤、粘膜3.呼吸道（三）制剂因素缓释剂控释剂2.体液pH值3.器官血流量再分布：药物首先分布于血流量大的组织器官，随后再向其它组织器官转移。4.组织细胞亲和力5.体内屏障：血脑屏障、胎盘屏障、血眼屏障三、药物的代谢生物转化：药物在体内发生化学结构的改变称为转化或生物转化。

4、药物发生转化的器官主要是肝脏，此外肠粘膜、肾、肺、体液和血液等组织的酶参与某些递质和药物的转化或灭活作用。专一性酶和非专一性酶生物转化类型生物转化分为两个时相：相包括氧化、还原、水解，主要由肝微粒体酶(cytochrome P450, CYP)和其他酶使药物分子结构中引入或暴露出极性基团，如产生羟基、羧基、巯基、氨基等；相为结合反应：药物分子中的极性基团与葡萄糖醛酸、硫酸、醋酸、甘氨酸、谷胱甘肽等经共价键结合，生成水溶性强、极性高的代谢物，使之易于从肾排出体外。生物转化后其药理活性的改变1.大多数药物代谢产物的药理活性减弱或无活性，称为灭活2.少数药物经生物转化后可以被活化而出现药理活性。3.

5、某些药物的代谢产物可引起毒性作用。 影响药物代谢的因素遗传因素环境因素：肝微粒体酶活性可被诱导或抑制生理因素与营养状态病理因素CYP450酶的特点选择性低，能催化多种药物转化；变异性较大，常因遗传、年龄、营养和疾病等机体状态的影响而存在明显的个体差异；酶活性易受外界因素影响而出现增强或减弱现象。诱导：利福平、卡马西平、乙醇 苯巴比妥、苯妥英、保泰松抑制：别嘌醇、西咪替丁、氯霉素、异烟肼肾脏排泄 药物及代谢物经肾脏排泄时先是经肾小球滤过或和肾小管主动分泌进入肾小管腔内。1.滤过：绝大多数游离型药物和代谢物可经肾小球滤过。2.肾小管分泌：弱酸性药物和弱碱性药物可由有机酸和有机碱主动转运系统的载体转

6、运而排泄3.肾小管再吸收：非解离型、脂溶性高、极性小药物和代谢产物容易经肾小管上皮细胞重吸收入血。胆汁排泄 肝肠循环：由肝细胞分泌到胆汁中的某些药物，排泄入小肠后又被肠粘膜上皮细胞重吸收由肝门静脉进入全身循环。其它排泄途径一室模型 二室模型一级动力学过程1.一级动力学过程 单位时间内体内药物浓度按恒定比例消除。公式为： 的指数为1，因此称此速率类型为一级速率或一级动力学(first-order kinetics)。 药物消除速率过程根据一级速率过程公式，积分得：对公式对数化可得其直线化方程： t=log(C0/Ct) x (2.303/Ke) t1/2=log2 x (2.303/Ke)=0.

7、693 /Ke一级动力学过程又称为线性动力学(linear kinetics)过程。绝大多数药物在体内的消除符合一级动力学。 1. 恒比转运 2. 半衰期恒定 3. AUC与所给的单一剂量成正比 4. 经5个t1/2可基本消除完或达到稳态浓度二、零级动力学过程零级动力学过程：单位时间内体内药物浓度按恒定的量消除。公式为： 根据零级动力学公式，积分得：Ct=C0-k0t因此：t1/2=0.5C0/k00ddK0CtC-=K0tC-=dd零级动力学过程 发生于药量过大时。 1.恒量转运 2.半衰期不恒定 3. AUC与所给的单一剂量不成正比米-曼速率过程dC/dt=-VmC/(Km+C)药动学参数

8、及其意义（一）半衰期(half-life ，t1/2)t1/2指血浆中药物浓度下降一半所需的时间 一级动力学：t1/20.693/ke零级动力学：t1/2=0.5C0/k0（二）表观分布容积 表观分布容积(Apparent volume of distribution，Vd)指假设体内药物均匀分布时，由血药浓度推算得到的药物分布体液容积： Vd=D/ C=D/C Vd 值代表药物在体内分布的范围。（三）一次给药的药-时曲线下面积（AUC）对药-时曲线进行模型拟合和数学方程计算，得到的药动学参数能够定量地反映药物在体内动态变化的过程可为临床制定和调整给药方案提供重要依据：曲线下面积 （ AUC）

9、与药物吸收的总量成正比。 血管外单次用药后的药-时曲线图为药物的体内过程即吸收、分布、代谢和排泄共同起作用形成药物的血药浓度随时间变化的曲线。能反映出血药浓度与药物效应之间的关系。 代谢排泄相吸收分布相峰浓度 潜伏期（latent period） area under the curve，AUC与药物吸收的总量成正比。（四）生物利用度生物利用度 药物活性成分从制剂释放吸收进入血液循环的程度和速率。 绝对生物利用度：血管外给药的AUC(ev)与静脉给药的AUC(iv)的比值的百分数表示。 相对生物利用度：以相同给药途径比较测试药物AUC (test)与标准药物AUC(standard)比值的百分

10、数，可用于评价不同厂家同一种制剂或同一厂家的不同批号药品间的吸收率。 Fig. 3-10 The theoretical plasma concentrations resulting over a period of time after the oral adimistration of three different formulations of the same dose of the same drug. Each drug has a different speed of absorption but has the same AUC. AUC of curve AAUC of curve BAUC of curve C（五）总体清除率总体清除率(血浆清除率)是机体肝肾等的药物清除率的总和，即单位时间内多少容积血浆