手性药物(chiral)的临床药物动力学的立体选择性课件

1、手性药物(chiral drugs)的临床药物动力学立体选择性一、立体选择性原理人体：高度复杂的手性环境机体大分子（受体、酶）具有手性 蛋白质由l-氨基酸构成 碳水化合物以D葡萄糖为基本成分酶、受体 左旋体 右旋体 左旋体复合物 右旋体复合物 二、立体选择性与药物作用 1.有相同的药理作用：妥卡尼、氟卡尼有相同的抗心律失常作用2.相同作用不同强度：维拉帕米的钙阻断作用3.其中一种有药理作用：普萘洛尔、布洛芬4.不同药理作用：奎宁、奎尼丁5.一种有疗效，一种有毒性：肽胺哌啶酮三、立体选择性药物动力学吸收：被动转运（无选择性）主动转运，促进扩散（有选择性）左旋多巴主动快速吸收，右旋多巴被动缓慢吸收

2、分布：跨膜分配系数（无选择性）血浆、组织蛋白结合（有选择性）药物结合蛋白：白蛋白（albumin） -酸性糖蛋白(-acid glycoprotein)普萘洛尔:与白蛋白结合时,右旋体大于左旋体。 与酸性糖蛋白结合时,右旋小于左旋体。 影响有效游离药物量而影响药效代谢:肝清除率ClHQH:肝血流速度fu: 血中游离药物分数Clint:肝脏内在清除率（不考虑血流限制时药物 代谢的最大能力）两对映体的fu和Clint值存在差别，则产生代谢立体选择性一、立体选择性处置的影响因素1.药物相互作用a.受同一代谢酶作用但速度不同，相互作用对两对映体 有不同的影响。R型：Cl74倍S型：Cl6倍环己巴比妥（

3、CYP2C19酶）利福平R型：Cl1.3倍S型：Cl2倍维拉帕米西咪替丁b.受两种不同酶作用，相互作用产生性质上不同。华法令 S型：CYP2C19酶 R型：CYP3A4酶 西咪替丁 Cl不变 Cl下降c.对映体间的相互作用（竞争同一代谢酶）普罗帕酮（propafenone）R型可抑制S型的体内消除3.年龄性别 年龄性别不同，体内代谢酶活性各异，对映体代谢不同。 如环己巴比妥体内代谢： 青年人左旋体大于右旋体 老年人两者相同4.疾病与遗传 心、肝、肾、胃肠道疾病影响对映体的体内过程 手性药物的立体选择性代谢也显示出遗传差异稳定性同位素标记药物在临床药物动力学研究中的应用生物样本：血液、尿液、唾液

4、、组织匀浆等几个基本概念每一种有机物都是由不同元素的同位素核素（nuclide）组成的混合分子，其分子量是根据各元素同位素的相对丰度求出的平均数。如Verapamil的分子式为C27H38N2O4，分子量平均为454，而根据各同位素的相对丰度求得的平均分子量为454.27。由于稳定性同位素天然丰度的存在，在质谱检测时，m/e在分子离子峰M +的右端M+1,M+2处通常存在同位素族峰（见图） ab同位素族峰强度与药物分子中含各元素的原子数目及各同位素的相对丰度密切相关。 如某药物分子式为CwHxNyOz，则M+1和M+2的相对强度由下式计算：M+1峰相对强度（）1.1W+0.015X +0.37

5、Y+0.04ZM+2峰相对强度（）(1.1W)2200(0.2 Z) 用13C，15N或2H（deuterium,记d）标记药物分子中的一个原子，则在M+1处会出现很强的标记药物峰，GM-MS法能同时检测标记药物和未标记药物就是依赖两者的质量差。 由于同位素族峰的存在，标记一个原子或两个原子时，在M+1、M+2测试标记药物含量时会受到同位素族峰干扰。标记三个以上的原子，同位素峰干扰很小或不存在（见图）。同位素效应（isotope effect）与轻同位素相比，重同位素与其他原子有较大的结合力，导致药物分子的某些特征发生改变，如：极性、克分子容积、给电子性、范德华力、双极型矩、脂溶性、蛋白结合率

6、、质谱离子碎片方式等。打破这种较强的键合力是其代谢限速过程，故标记药物在人体内代谢会慢一些，特别是2H质量是1H的2倍，这种效应会更强一些，标记原子数目多，效应越强。例如： d3-Caffeine与d0-Caffeine比较，半衰期无变化 d9-Caffeine与d0-Caffeine比较，半衰期延长1倍同位素效应的判断方法是进行一次预实验，同时给予1名受试者等量标记药物和未标记药物，比较动力学性质（见图）药物标记的基本原则常用于药物标记的稳定性同位素为2H、13C、15N、18O四种。不可标记在药物分子中代谢失活的位置上（见图）。不可标记在药物作用功能基团位置上（见图）。标记物应和未标记物有

7、相同的临床药代动力学特征。2.常用于药代动力学研究的稳定性同位素一览表1.生物利用度生物等效性常用的交叉试验不能消除实验误差。高清除率药物有较大的个体间差异，也存在较大的个体内差异，有些药物的个体内差异大于个体间差异。2.药物吸收部位研究Bode应用该技术4位受试者身上成功地研究了硝苯地平控释制剂在胃肠道中不同部位的吸收特征3.药物在体内处置特征研究（1）时间依赖性动力学（time-dependent kinetics）在长期用药过程中,药物的动力学特征随时间的推移而发生变化。在长期使用未标记药物治疗期间,于不同时间给予单剂量的标记药物,测定两者血浓,即从标记物血浓曲线中可判断时间依赖性动力学

8、特征,可监测未标记药物的稳态血浓值(见图)(2)剂量依赖性药动学(dose-dependent kinetics)由于非线性动力学特征的存在，剂量不同，动力学性质发生改变在不同标记药物稳态水平下，给予同等剂量的标记药物，比较标记药物的动力学参数可判断剂量依赖性动力学特征（3）饱和首过代谢效应(saturable first-pass effect)先后给予同一药物两种制剂（相同剂量）于机体，两制剂可能以不同的速度经过肝脏进入血流。如果该药存在饱和首过代谢作用，则后到达肝脏的药物会有较高的利用度，可由下例识别：（4）药物首过代谢部位与代谢程度药物代谢部位是肝脏和胃肠道，可通过该技术来区别。（5）药代动力学立体选择性研究标记消旋体药物中的其中一个对映体，以“伪消旋体”（Pesudoracemat）给药，同时测试两对映体的血药浓度，探讨对映体的体内药代动力学立体选择性特征。4.药物相互作用研究5.总结稳定性同位素标记药物在临床药代动力学研究中有以下优点：克服了实验中个体内差异，提高了测试精密度和数据的可信度。检测灵敏度高，减少了样本量。较高的数据统计学可信度，减少了试者数目，节约开支。缩短了受试者的受试时间及样本测试时间。可用于常规方法不能完成的一些特