糖皮质激素在肾病的应用课件

1、糖皮质激素在肾病的应用 糖皮质激素治疗肾病的进展糖皮质激素历史和作用简介糖皮质激素抗炎免疫抑制作用的主要机制不同类型糖皮质激素结构及作用糖皮质激素治疗肾病的主要原则结语肾上腺皮质激素糖皮质激素皮质醇可的松氢化可的松盐皮质激素醛固酮氮皮质激素雄激素雌激素(球状带)(束状带)(网状带)肾上腺皮质类固醇激素的分类各种肾上腺皮质类固醇激素结构糖皮质激素免疫抑制剂的历史糖皮质激素的历史1943年，美国生化学家李卓皓和美国实验生物学家HM埃文斯合作，提取出纯促肾上腺皮质激素（ACTH）。1944年，肯德尔(ECKendall)等人发现肾上腺皮质激素(可的松类)的结构和生理作用。1949年，亨奇(PHHen

2、ch)发现可的松治疗风湿性关节炎的奇妙效果。 该药的抗炎作用的发现改变了整个医学治疗的面貌，标志着一个新的药物治疗时代的开始。（每公斤药物达20万美元，仍无法满足临床治疗的需要。） 1950诺贝尔生理/医学奖，颁发给三位医学科学家，以表彰他们發現腎上腺皮質激素的結構和生物作用方面的巨大贡献。 1950诺贝尔生理/医学奖，颁发给三位医学科学家，以表彰他们發現腎上腺皮質激素的結構和生物作用方面的巨大贡献： 肯達爾Edward Calvin Kendall (18861972) 美國羅切斯特梅歐診所（Mayo Clinic） 賴希斯坦因Tadeus Reichstein( 18971996) 瑞士巴

3、塞爾大學 亨奇Philip Showalter Hench (18961965） 美國羅切斯特梅歐診所（Mayo Clinic） 糖皮质激素的问世一个新的治疗时代的开始50年代早期，糖皮质激素对哮喘和皮肤病的效果得到肯定。1953，普强公司（辉瑞）向市场推出氢化可的松1957年，普强公司（辉瑞）推出甲基泼尼松龙1960s年，细菌学家彼德森(Peterson)等通过生物转化 少根霉菌在C-11位上引入了一个氧原子，在化学合成方面实现突破。此后，大多数皮质激素类药物，均采用各种甾体皂苷元为原料，经微生物氧化方法大量生产（1973年全球甾体产量达1500吨）。以甾体激素药物合成为基础，不断推出不同类

4、别不同剂型激素，包括抗炎药、计划生育药、 中枢兴奋药、降压药等，均得益于甾体激素合成的研究。 奥地利科学家威兹曼(FWitzmann)说: 过去50年对甾体的研究，可以说是制药工业史上空前未有的、最大最集中的研究活动。 糖皮质激素类药物发展的历史“制药工业史上空前未有的、最大最集中的研究活动”糖皮质激素分泌的调节 下丘脑垂体肾上腺皮质轴（HPA） CRHACTHGCHPA轴的特点： 节律性分泌 正负反馈 长短负反馈 参与免疫反应、 内分泌免疫网络 糖皮质激素的特征24小时的生理分泌节律,早8点最高,午夜12点最低特殊的生物学活性作用特殊组织内合成 释放到血液中:作用于远端靶器官. (通过与白蛋

5、白、转运蛋白结合以及有活性的游离状态存在) 糖皮质激素的作用 糖皮质激素作用广泛而复杂，且随剂量 不同而异 生理情况下所分泌的糖皮质激素主要影 响物质代谢过程 超生理剂量的糖皮质激素则还有抗炎、 免疫抑制等药理作用 肾上腺皮质功能减退激素缺乏的替代治疗 抗炎 免疫抑制 激素分泌过多糖皮质激素的临床应用指征免疫介导引起的肾脏疾病Immune-Induced renal Diseases肾小球肾炎或肾病 (GN，原发性，继发性): 急性(AGN)；急进性；(RPGN) 慢性(CGN)间质性肾炎 (IN，原发性，继发性)： 急性(AIN)，慢性(CIN) 急进性(RPIN)? 血管炎：(原发性，继发

6、性) MA, WG 等需免疫抑制治疗的常见肾小球病变Immunosuppressive Therapy: Glomerular Diseases 原发性微小病变型肾病(MCD)局灶节段性硬化(FSGS)膜性肾病(MN)膜增殖性肾炎(MPGN) 新月体肾炎(CN)部分系膜增殖性肾炎 (MsPGN) 某些 IgA 肾病继发性 狼疮性肾炎(LN) 系统性血管炎(SV) 如 MPA，WG 新月体肾炎(CN) 其它：SS，HSP，RA经典途径（基因调控途径）非基因水平调控途径膜受体（mGR）依赖途径糖皮质激素作用机制的回顾经典途径（基因调控途径）直接转录调控GRE间接转录调控NF-kB,AP-1转录后水

7、平调控剂量依赖，低剂量有效起效慢，数小时数天非基因调控途径非受体依赖，大剂量起效（200mg强的松），Ca+、Na-H、eNOS等起效快，数秒至数分钟冲击治疗的可能机制非经典途径受体依赖途径其它：低亲和膜受体受体功能不全和功能低下糖皮质激素(GCS)的抗炎作用机制经典途径皮质激素受体热休克蛋白90核膜mRNAnGRE+GRE激素反应靶基因X细胞因子诱导型一氧化氮合成酶环氧酶2 (COX-2)磷脂酶 A2NK2-受体内皮素-1脂皮素 -1-受体内核酶中性肽链内切酶GCSGRE糖皮质激素反应分子Barnes PJ. Am Rev Respir Dis 1990.1、cGR在未与GC结合时，与HSP

8、90等胞浆蛋白结合以复合物的形式存在于细胞浆中，这些胞浆蛋白就可能包括了丝裂原激活的蛋白激酶（MAPK）信号转导通路中的一些激酶，这些激酶启动的下游事件包括磷酸化lipocortin-1，改变其在胞内的分布，从而抑制cPLA，合成花生四烯酸 2、大剂量的GC还可以通过类似的机制快速活化内皮NO合酶（eNOS），促进NO的合成，起到扩张血管、减轻缺血损伤及抗炎的作用受体介导的非基因作用Acute cardiovascular protective effects of corticosteroids are mediated by non-transcriptional activation o

9、f endothelial nitric oxide synthase.Nat Med 2002; 8(5):473-9GC与cGR复合物结合后： 形成GC-GR复合物，启动了经典的基因调节作用 Src等蛋白的释放产生了即刻的生物效应这两者是各自独立的过程受体介导的非基因作用创伤、休克等 GRH 靶细胞对GC的反应性 GRL无显著变化 大剂量GC GRL 病情改善大剂量GC作用模式研究背景生理及应激浓度GC的作用由GRH介导 (GRH的Kd为10-8 10-9 M)病理情况下(如创伤、休克、多脏器功能衰竭等) GRH减少，靶细胞对GC反应性降低。但临床大剂量GC冲击治疗往往有效大剂量糖皮质激素

10、和低亲和力受体糖皮质激素作用机制GR功能不全与GRL正常情况下，只要一半GR与GC结合就已能满足机体的需要药理剂量的GC主要通过低亲和力GR（GRL）而发挥作用GR显著减少时，GC只能通过GRL发挥作用，所以需要大剂量GC激素与其相应细胞膜受体mGR结合后，通过第二信使（Ca2+、IP3、cAMP、PKC等）介导的信号转导通路，启动一系列与基因调节相关或不相关的胞内效应Nongenomic actions of steroid hormones . Nature Reviews Molecular Cell Biology.2003;4:46-55细胞膜介导的生化效应糖皮质激素作用机制Fran

11、k Buttgereit 研究小组于1998年提出了一项新的假说： 认为大剂量糖皮质激素冲击治疗时，短期内即产生显著疗效的机制为： 大量的GC溶解于细胞膜、线粒体膜等双层脂质膜中，影响膜的理化性质及膜内离子通道蛋白的功能，抑制Ca2+离子的跨膜转运，降低胞浆中Ca2+ 浓度，从而阻断免疫细胞的活化和功能的维持这个假说已为许多后续研究所证实A new hypothesis of modular glucocorticoid actions. Steriod treatment of rheumatic diseases revisted. Arthritis Rheum 1998;41:761-

12、7大剂量甲强龙快速起效的生化效应糖皮质激素作用机制糖皮质激素分子结构微小改变，如蛋白结合盐皮质激素性质代谢转化速度糖皮质激素性质致糖尿病效应需肝脏转化作用部位效应生物学强度排泄速度跨膜能力C 1 = C2双键结构 C 11羟基基团 C 6甲基基团 C 9氟化 对其作用会产生很大影响HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3CH3F 糖皮质激素的基本结构及变异C6甲基化： 亲脂性,快速到达作用靶位 组织渗透, 靶器官浓度高 迅速起效、增加抗炎活性C1=C2双键结构： 糖皮质激素作用 盐皮质激素作用加强抗炎活性C11位羟基化： 才具有抗炎作用 若为酮基则需在肝脏内转化 肝

13、功能不全时则不能转化无需经肝脏转化直接起效C9位氟化： 抗炎活性 对HPA轴的抑制 肌肉毒性同时增加疗效和副作用HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3氢化可的松HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3强的松龙强的松 O1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3FHO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3地塞米松CH3HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3甲基强的松龙HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3强的松龙强的松 O1120O

14、36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3CH3HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3甲基强的松龙C6甲基化： 亲脂性,快速到 达作用靶位 组织渗透, 靶器 官浓度高 迅速起效、增加抗 炎活性 C1=C2双键结构： 糖皮质激素作用 盐皮质激素作用 加强抗炎活性C11位羟基化： 才具有抗炎作用 若为酮基则需在肝脏内转化 肝功能不全时则不能转化无需经肝脏转化直接起效甲基强的松龙HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3氢化可的松 糖皮质激素的基本结构及变异HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3CH3

15、C6甲基化： 亲脂性,快速到达作用靶位; 组织渗透, 靶器官浓度高; ;迅速起效、增加抗炎活性C1=C2双键结构： 糖皮质激素作用 盐皮质激素作用加强抗炎活性FHO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3地塞米松CH3HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3甲基强的松龙C6甲基化： 亲脂性,快速到达作用靶位 组织渗透, 靶器官浓度高 迅速起效、增加抗炎活性C9位氟化： 抗炎活性 对HPA轴的抑制 肌肉毒性同时增加疗效和副作用甲强龙的分子结构特点及优势C1=C2双键增加抗炎活性 盐皮质激素活性减弱C6甲基化 迅速起效， 糖皮质激素活性增加C9未

16、氟化 HPA轴抑制弱 肌肉毒性少C11羟基化 使其无需肝脏转 化， 减轻肝脏负担HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3CH3临床使用：选择合适的糖皮质激素中效激素：甲强龙 /美卓乐美卓乐对HPA周的一直作用弱，服药24小时后即恢复正常长效激素：地塞米松等效的地塞米松对HPA轴抑制强烈，且作用时间达48小时之久 糖皮质激素抗炎作用比较糖皮质激素水钠潴留和排钾作用的比较 潴钠 高血压 水肿 心衰 排钾 代谢性碱中毒 肌无力Baxter Rousseau - Human ftal lung受体亲和力比较：甲强龙 最高常用糖皮质激素药理学特性比较1、糖皮质激素的抗炎作用机

17、制提示GC必须与细胞内存在于胞浆和胞核中的GC受体结合后才能起到激活受体的 作用培训手册 * data from PNU file2、美卓乐比强的松龙有更强的支气管肺泡的渗透能力 J Allergy Clin Immunol 19893、美卓乐比强的松龙在肺内有更高的浓度 Am Rev Resp Dis 1991氢化可的松强的松强的松龙美卓乐去炎松比塞米松2状态下胎儿肺细胞中糖皮质激素受体亲和力受体亲和力10052201190190710糖皮质激素对HPA轴的抑制糖皮质激素的药代动力学强的松龙60mg/日，分3次服用，白天时血浆浓度维持在2030mg/dl，90%GCR饱和，次日早晨几乎降为0

18、。IV MEP，次日早晨激素血浆浓度可达40mg/dl所以选择激素时要考虑到药物的药代动力学特点 Synthetic glucocorticoid in the treatment of connective tissue diseases. Nippon Rinsho. 1999;57:425美卓乐 vs 强的松（龙）糖皮质激素的半衰期(血浆和生物) 药物清除1 4 7 10 13 16 19 22 25 28 31 34 40 43 46 49 52 55 58 61 64 67 70 73 76 7910.90.80.70.60.50.40.30.20.10Methylprednisol

19、onePrednisolone时间(天)药物清除百分比%美卓乐 vs 强的松（龙）药物清除由于酶的激活，强的松龙的清除随着用药时间的延长而增加，而甲泼尼龙无此现象结论：由于强的松龙的复杂的药代动力学特性，要获得预期的浓度而估计剂量是非常困难的当同时用雌激素治疗时情况会变得进一步复杂化(绝经后女性) J Clin Pharmacol: 1997剂量与游离的GCS的关系1 5 9 13 17 21 25 29 33 37 41 45 49 53 57 61 65 69 73 7780706050403020100MethylprednisolonePrednisolone使用剂量(mg)强的松龙在

20、用药量10mg以下时其血浆游离皮质醇浓度有剂量依赖性，而甲泼尼龙无论剂量如何均无剂量依赖性游离的活性GC强的松龙在治疗剂量范围显示出与血浆蛋白结合的非线性关系：在药代动力学上有显著的剂量依赖性变化甲泼尼龙在治疗剂量范围：1-1000mg时显示与血浆蛋白结合的良好线性关系美卓乐 vs 强的松（龙）穿透血脑屏障的能力依次为：甲基强的松龙，地基米松和氢化可的松穿透血脑屏障的能力穿透血脑屏障所需时间*甲泼尼龙(甲强龙) 30分钟 6小时地塞米松 24小时72小时Kenneth J, Murray, M.D.,Ph.D. Current Trends in the Management of Prima

21、ry Brain Tumors神经外科 杂志学 1996适当的给药方法合适的种类恰当的剂量适时逐渐减量注意禁忌症糖皮质激素的用药原则免疫介导的肾脏疾病的治疗原则Immune-Induced Renal Diseases: Principles of Treatments 应有及时、正确的诊断 (临床、病理、功能诊断)正确、合理的免疫治疗方案(常规疗法,冲击疗法)综合治疗措施(免疫抑制,抗血小板,抗凝,支持)治疗方案个体化重视并发症的治疗(ARF, 感染，出血等)注意药物不良反应良好的心理指导应用皮质激素/免疫抑制剂治疗，大多数常见类型的肾小球肾炎均有不同程度的疗效。在确定治疗方案之前，肾科医生

22、需要权衡免疫抑制剂治疗的利弊。医生往往祈求理想的治疗方案，即用药少、疗程短、效果好（缓解率高、预防病情进展）。但实际上这是很不现实的。对大多数慢性肾小球肾炎来说，需要长期治疗，对疾病病情并非“治愈”，而是“控制”。肾小球病变诊治的一般原则 GENERAL PRINCIPLES IN THE MANAGEMENT如果肾小球肾炎病情很重，难以防止其发展为ESRD，则过长的免疫抑制剂治疗对患者并无益处。同时，要认真观察皮质激素/免疫抑制剂的不良反应必要时可监测药物浓度(如环孢素A和他克莫司)。肾小球病变诊治的一般原则 GENERAL PRINCIPLES IN THE MANAGEMENT肾病免疫抑

23、制治疗的原则 Principles of Immunosuppressive Therapy In Renal Diseases 适应症要准：何种病症？始量要足: 剂量多大？疗程要够： 疗程多长？减量要慢： 减量多慢？何症？ 何时？联合用药： 如何联合？何症？ 何时？治疗方案个体化：何症？何时？何量？多长？ 合理应用冲击治疗:何症？何时？何量？多长？MP冲击治疗是皮质激素治疗的特殊手段极短时间内超过通常口服剂量20倍的用量，其作用快速、强大，充分发挥其抗炎及免疫抑制效应，抑制细胞因子、粘附分子和趋化因子等炎症介质的释放，使炎症反应可以控制；直接诱导淋巴细胞凋亡，减少抗体形成冲击疗法激素疗法血浆中激素浓度对比(pg/dl)1.000 500 100 50 109 12 3 6 9 12 3 6 9AMNPMMNAM20mg20mg20mgPSL