抗生素的使用课件的知识

1、Matteo Bassetti, MD, PhD感染性疾病科Santa Maria Misericordia大学医院乌迪内，意大利利益披露科研项目Astellas, Pfizer, MSD, Gilead顾问/咨询Astra Zeneca, Astellas, Bayer, Cubist, Pfizer, MSD, Gilead, Angelini, Vifor, Shionogi, Novartis, Trius 讲者/主席Astra Zeneca, Astellas, Pfizer, MSD, Gilead, Angelini, Vifor, Shionogi, Novartis病原微生物

2、的 “完美风暴”MRSAVREMDR鲍曼不动杆菌MDR铜绿假单胞菌ESBL(+)大肠埃希菌ESBL(+)肺炎克雷伯杆菌产碳青霉烯酶肺炎克雷伯杆菌肺炎链球菌PR/MR结核分支杆菌MDR念珠菌- 氟康唑耐药病原微生物的全球化.ESBLMRSAVREKPCCandida fluco-RMDR A. baumanniiMDR P.aeruginosaCTX-M亚太地区产ESBL革兰阴性菌的出现:耐药趋势监测研究 (SMART) 2007Hawser SP, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2009;53:3280-4全部ESBL+ (n/N)大肠埃希菌578/1

3、368肺炎克雷伯杆菌189/528产酸克雷伯杆菌22/51中国ESBL的分布 Wang H, Chen M. Diagnos Microbiol Infect Dis, 2005, 51, 201-208 CMSS/SEANIR/CARES.CMSS 2010,王辉等,中华检验医学杂志,2011,Vol34.No10,897904 %yearGlobal Distribution of KPC ProducersNordmann P, et al. Emerg Infect Dis. 2011;17:1791-1798.病原体耐药，无药可用: No ESCAPE病原体耐药，无药可用: No E

4、SCAPE屎肠球菌(E), 金黄色葡萄球菌(S), 艰难梭菌(C), 鲍曼不动杆菌(A), 铜绿假单胞菌(P), 和肠杆菌科细菌(E)后期临床开发管线枯竭有一些针对MRSA等问题病原体的重要分子针对其他ESCAPE病原体，基本没有新型分子没有针对MDR革兰阴性杆菌(例如鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌)的新药没有一个明显优于现有治疗Rice LB. J Infect Dis. 2008;197:1079-1081.Boucher HW, et al. Clin Infect Dis. 2009;48:1-12, Peterson LR. Clin Infect Dis. 2009;49:992 .I

5、DSA Public Policy. Clin Infect Dis. 2011;52(Suppl 5):S397-S428.FDA批注的新抗微生物药物的总数随着抗生素选择减少情况恶化开发现况Phase 1Phase 2Phase 3截至2013年4月处于临床开发进程的静脉抗生素Theuretzbacher U. Curr Opin Pharmacol. 2011;11:433-38.抗生素治疗在诊断脓毒症休克（1B）和严重脓毒症（1C）1小时内静脉应用有效抗生素。初始经验性抗感染治疗：1个或1个以上对所有可能致病菌（细菌和/或真菌或病毒）有活性并在脓毒症感染源有足够浓度的药物 (grade

6、1B)。每天评估抗生素方案是否可以降阶梯 (1B).拯救脓毒症运动: 2013年严重脓毒症和脓毒症休克的国际指南 Dellinger RP et al. Crit Care Medicine 2013; 41: 580-637拯救脓毒症运动: 2013年严重脓毒症和脓毒症休克的国际指南对于初始表现为脓毒症，但之后没有感染证据的患者，应用低降钙素原水平或类似生物标志物帮助停用抗生素 (2C).粒细胞缺乏合并脓毒症休克（2B）和治疗困难、多重耐药病原体感染患者应使用联合治疗。经验性联合治疗不应超过35天。一旦得到药敏报告，应该降阶梯到单药治疗 (2B).疗程通常为710天; 在临床反应缓慢、感染源

7、不能引流、金黄色葡萄球菌感染、部分真菌、病毒感染或粒细胞缺少等免疫缺陷患者可延长疗程 (2C).Dellinger RP et al. Crit Care Medicine 2013; 41: 580-637医院内的抗生素治疗快速充分有效疑诊VAP者恰当早期抗生素治疗可降低死亡率Iregui et al. Chest 2002;122:262268死亡率 (%)住院死亡率VAP归因死亡率060802040p0.01p0.001初始抗生素治疗延迟早期恰当抗生素治疗ICU重症患者严重感染的死亡率*和初始治疗不充分相关0%20%40%60%80%100%Luna, 1997Ibrahim, 2000

8、Kollef, 1998Kollef, 1999Rello, 1997Alvarez-Lerma,1996初始治疗充分初始治疗不充分*死亡率指粗死亡率或感染相关死亡率。Alvarez-Lerma F et al. Intensive Care Med 1996;22:387-394.Rello J et al. Am J Respir Crit Care Med 1997;156:196-200.Kollef MH et al. Chest 1999; 115:462-474Kollef MH et al. Chest 1998;113:412-420.Ibrahim EH at al. Ch

9、est 2000;118:146-155.Luna CM et al. Chest 1997;111:676-685.Mortality*什么是初始治疗不充分？抗生素未能覆盖感染病原体感染病原体对所选抗生素耐药剂量不足在有指征时未用联合治疗1Kollef MH et al. Chest 1999;115:462-474.2Ibrahim EH et al. Chest 2000;118:146-155.如果符合下列情况，认为初始治疗是不充分的:严重(医院获得性)感染经验性治疗的要点药物选择安全性等患者因素当地耐药类型 (抗生素敏感性谱)抗生素应用史所有分离到的病原体对所用抗生素敏感剂量和间隔充

10、分，符合PK/PD要求根据临床反应和微生物学结果及时调整情况允许时立即停用Deresinski S. Clin Infect Dis. 2007;45:S177-S183.Opal SM, et al. JAMA. 2009;302:2367-2368. 21-day mortality (%)97 ESBL-BSI patients initially treated with potentially active agentsOR0.14* 0.55 1.48 4.05*P =*0.01 *MIC)亲水性抗菌活性:革兰阳性革兰阴性其他:MRSAE. faecalisE. faeciumS.

11、 maltophilia PK蛋白结合率分布清除20%好肾脏2%好肾脏PDPAE versus gram+ and gram- E. coli和P. aeruginosa2-4 h4-5 hDrug-related adverse eventsCarbapenemsSeizures-lactamas antimicrobial class is associated with aumented risk of seizures.Carbapenems block GABA-receptor and so reduce inhibition of epileptic discharges (Ep

12、ilepsia, 2001; Neurocritical care, 2009).A clinical trial for pediatric meningitis treated with imipenem was stopped to onset of seizures in 7/25 children: imipenem shouldnt be used in meningitis (PIDJ, 1991).Meropenem was used in 3 clinical trials for bacterial meningitis: no drug related seizures

13、(Scan J inf dis, 1999).亚胺培南抽搐发生率Am. J. Med., 84: 911-918, 1988中枢神经系统病史肾功能不全剂量抽搐率2g/天0.5g q6h32.120.02g/天0.5g q6h24.411.32g/天0.5g q6h11.8 2.62g/天0.5g q6h1.30.3什么时候应用亚胺培南/美罗培南是恰当的经验性治疗晚发性医院获得性肺炎多重耐药病原体, 包括确诊或怀疑为产ESBL菌株近期住院、护理院，或接受过抗生素治疗感染多重耐药病原体的风险更大二线治疗头孢菌素、氨基糖甙类和喹诺酮类治疗失败Kollef et al. Respir Care 200

14、4;49:15301541亚胺培南和美罗培南之间有区别吗?对革兰阴性杆菌，美罗培南抗菌活性更强亚胺培南/西司他丁对葡萄球菌和肠球菌活性略强由于耐受性好（包括中枢神经系统毒性低），美罗培南的剂量可加大 (到6g/天)不良反应事件亚胺培南抽搐发生率更高 (特别是. 高龄, 肾衰, 头部创伤, 之前的抽搐史)呕吐 (特别. 儿童)Colardyn et al. Acta Clinica Belgica 2005;2:6062; Kollef. Respir Care 2004;49:15301541改变输注时长提高-内酰胺类有效性和限制耐药的策略优化-内酰胺类药物治疗: 最大化TMIC%增加输注时间

15、持续输注给予负荷剂量后持续泵入剩余日剂量延长输注剂量及给药次数相同，但是改变输注时间 (0.5 hr 3hr)ICU患者美罗培南的药代动力学情况(CrCl: 50 120 mL/min)Crandon JL, et. al. SCCM 2009; Poster 832 杀菌达标率美罗培南: 持续 vs. 间隔输注革兰阴性杆菌VAP42例持续输注 (1 g 6 h q6h)47例间断输注 (1 g 30 min q6h)Lorente L et al. Ann Pharmacother. 2006;40:219-223. (OR 6.44; 95% CI,1.97 to 21.05; P0.00

16、1)(OR 8.25; 95% CI,1.33 to 51.26; P=0.02)38/4228/4711/136/15All CasesP aeruginosaClinical Cure (%)84.6%90.5%40.0%59.6%020406080100Continuous infusionIntermittent infusion38/4228/4711/136/15不同病原体美罗培南1g q8h的杀菌暴露时间0.5 h Inf(%)1.0 h Inf(%)2.0 h Inf(%)3.0 h Inf(%)S aureus (MS)*96.296.897.898.4K pneumonia

17、e*98.398.899.499.6E cloacae*98.298.799.599.7S marcescens*97.398.098.999.3A baumannii*83.185.889.993.7P aeruginosa*82.585.189.193.4*Number of strains 6896, 3517, 3058, 1843, 722, 8096.MS=Methicillin susceptible.Drusano G. Clin Infect Dis. 2003;36(suppl 1):S42-S50.Tumbarello M, Viale PL, Viscoli C, Ba

18、ssetti M et al. Clin Infect Dis, 2012; Oct;55(7):943-50 Italian experience on KPC Multivariate analysis of factors associated with death among patients with bloodstream infection due to KPC producing Klebsiella Pneumoniae.Shock -0.0087.17 (1.65-31.03)Inadequate initial treatment-0.0034.17 (1.61-10.7

19、6)APACHE III score (mean SD)-0.0011.04 (1.02-1.07)Tigecycline & Colistin & Meropenem-0.010.11 (0.02-0.69)Tumbarello M, Viale PL, Viscoli C, Bassetti M et al. Clin Infect Dis, 2012; Oct;55(7):943-50 Outcomes Patients With BSI Treated With Combination Therapy Stratified By Meropenem MICTumbarello M, e

20、t al. Clin Infect Dis. 2012;55:943-950.My suggestion for meropenemEmpiric therapy4-6 g /day1 g q 6h in 4 hours infusion2 g q 8h in 4-6 hours infusionTarget therapy based on MICUntil 2: 500 mg q 6h in 3 hours infusion 2: 4-6 g/daily抗生素用量及铜绿假单胞菌耐药的关系 抗生素危险比 头孢他啶0.8 哌拉西林5.2 环丙沙星9.2 亚胺培南44Carmeli Y et al. Antimicrobial Agents Chemother. 1999;43:1379-1382.Lepper PM et al. Antimicrob Agents Chemother. 2002;46:2920-2925.亚胺培南用量及铜绿假单胞菌耐亚胺培南的关系Imipenem resistance