项目二 药物化学结构与药理活性课件

1、任务1：结构特异性和结构非特异性药物 任务2：影响药物产生药效的主要因素 任务3：理化性质、电子分布密度、键合特性、立体结构等对药效的影响项目二 药物化学结构与药理活性学习目标1、掌握影响药物产生药效的主要因素2、掌握理化性质、电子分布密度、键合特性、立体结构等对药效的影响3、了解结构特异性和结构非特异性药物结构非特异性药物- 药物活性主要取决于药物分子的各种理化性质，与化学结构的关系不大，当结构改变时活性并无大的变化结构特异性药物- 结构特异性药物作用靶点是不同的受体，其活性除与药物分子的理化性质有关外，主要还与药物分子与受体的相互作用和相互匹配有关，化学结构稍加变化，会直接影响其药效的性质

2、。任务1：结构特异性和结构非特异性药物任务2：影响药物产生药效的主要因素一、影响药物药效的主要因素（1）药物在作用部位的浓度 药物必须以一定的浓度到达作用部位，才能产生应有的药效。（2）药物和受体的相互作用 药物和作用部位受体相互作用，形成复合物，产生生物化学和生物物理的变化。补充内容：受体理论(一)受体的基本概念受体是存在于细胞膜、细胞浆或细胞核上的大分子化合物(如蛋白质、核酸、脂质等)，能与特异性配体(药物、递质、激素、内源性活性物质)结合并产生效应。与受体结合的特异性物质称为配体或配基。受体上能与配体相结合的活性基团，称受点或位点。(二)受体特性受体具有饱和性、特异性、可逆性、高亲和力、

3、结构专一性、立体选择性、区域分布性。（三）受体的主要特征包括： 受体与配体结合的特异性是受体的最基本特点，保证信号传导的正确性。配体和受体的结合是一种分子识别过程，它依靠氢键、离子键与范德华力的作用使两者结合，配体和受体分子空间结构的互补性是特异性结合的主要因素。 受体细胞药物与受体间相互作用药物与蛋白结合情况：中间绿色为药物分子，A、B、C、D为四个主要结合点，周围为组成蛋白的部分氨基酸 。特异性除了可以理解为一种受体仅能与一种配体结合之外，还可以表现为在同一细胞或不同类型的细胞中，同一配体可能有两种或两种以上的不同受体；同一配体与不同类型受体结合会产生不同的细胞反应，例如肾上腺素作用于皮肤

4、粘膜血管上的受体使血管平滑肌收缩，作用于支气管平滑肌等使其舒张。 高度的亲和力 配体与受体结合的饱和性 任务3：掌握理化性质、电子分布密度、键合特性、立体结构等对药效的影响一、药物的理化性质和药效的关系 （一）药物溶解度和分配系数对药效的影响1.脂水分配系数P ：药物的脂溶性和水溶性的相对大小一般以脂水分配系数P表示。 药物在生物相中的平衡浓度与在水相中的平衡浓度之比。 P=Co/Cw 药物的化学结构决定其水溶性和脂溶性的特点。药物分子的水溶性大小与以下因素有关：（1）分子的极性和所含极性基团相关（2）其形成氢键的能力（3）晶格能药物分子结构中如果含有较大的烃基、卤素原子、碳链和脂环等非极性部

5、分，会导致药物的脂溶性增大。改变分子的结构将对脂水分配系数发生显著的影响。作用于中枢神经系统的药物需通过血脑屏障，应具有较大的脂溶性。血脑屏障定义：血脑屏障是指脑毛细血管阻止某些物质（多半是有害的）由血液进入脑组织的结构。发现：20世纪初，科学家给动物静脉注射苯丙胺后，此药可以分布到全身的组织器官，唯独脑组织没有它的踪迹。注射台盼蓝涂料以后，全身组织都着色，而脑和脊髓则不着色。以后陆续发现很多药物和染料注入动物体后，都有类似的分布情况。这些事实都启示人们想到有保护脑组织的“屏障”存在。脂溶性越高的溶质通过屏障进入脑组织的速度也越快。水溶性越强，通过血脑屏障的能力也越差。 （二）药物的解离度对药

6、效的影响药物常以分子型通过生物膜，在膜内的水介质中解离成离子型，再起作用，因此药物须有适宜的解离度。（离子型难以通过脂质组成的细胞膜） 弱酸类、弱碱类药物的解离常数pKa: 弱酸类：pKa=pH+LgRNH3+/RCOO- 弱碱类：pKa=pH+LgRNH2/RCOOH改变药物的化学结构，有时会对弱酸或弱碱性药物的解离度产生较大的影响。二、电子云密度对药效的影响 由于原子的电负性不同，由不同原子组成的分子就存在着电子云密度分布不均匀的状态，药物的电性性质与生物活性有密切关系，受体大多是蛋白质，而蛋白质是由肽组成的，其电子云密度分布也是不均匀的。如果电荷密度分布正好和其特定受体相适应，那么药物的

7、正、负电荷和受体的负、正电荷产生静电引力，同时药物与受体接近到一定程度时，相互间的范德华力增加，药物与受体容易形成复合物而增加活性。三、键合特性对药效的影响1、共价键合类型共价键合为不可逆结合，主要发生在化学治疗药物作用机制上，如抗肿瘤药物2、非共价键合类型（1）氢键：结合形式有：C-H,N-H,F-H,O-H -OH,-NH,-SH, FH, HCl氢键的作用： a.通过形成氢键增加药物的稳定性，如：嘌呤核嘧啶碱之间的氢键，蛋白质-螺旋三级结构通过氢键 b.药物分子与溶剂分子形成氢键增加其溶解度：形成分子内或分子间氢键，在极性溶剂中的s减小，非极性溶剂中的s增加，如水杨酸甲酯（2）离子-偶极

8、和偶极-偶极相互作用 离子-偶极和偶极-偶极的形成： 常见于羰基类化合物，这种相互作用对稳定药物受体复合物起到重要作用。（3）电荷转移复合物：如苯甲酸钠与咖啡因形成电荷转移复合物安钠咖，可增加咖啡因的稳定性和溶解度。（4）范德华力：非极性分子中的不同原子产生的暂时的不对称电荷分布即这种暂时的偶极，使药物分子和生物分子相互作用时得到弱引力即范德华力（5）疏水性相互作用：药物分子和生物分子的非极性链部分相互作用时，由于其间的亲脂能力接近，结合较紧密，使得两者周围围绕的能量较高的分子层破坏，形成无序水分子状态，即疏水结构，导致体系能量较低。1.几何异构对药效的影响顺式（Z）、反式(E)异构体理化性质不同，吸收、分布、排泄不同，药效也不同。四、药物的立体结构对药效的影响2.光学异构对药效的影响（1）不同的光学异构体具有相同的活性 如：左旋和右旋氯喹具有相同的抗疟作用（2）不同的光学异构体活性强弱不同一种异构体的活性高于另一种异构体一种异构体有活性，而另一种没有：如布洛芬只有右旋体有活性（3）不同的光学异构体