拉艾克在肝病的应用共54张课件

1、 -中国原研的化疗药去 甲 斑 蝥 素拉艾克 -中国原研的化疗药去 甲 斑 蝥 素拉去甲斑蝥素的发展史去甲斑蝥素的抗癌机理去甲斑蝥素升高白细胞的机理去甲斑蝥素的临床应用去甲斑蝥素的发展史发展 史 去甲斑蝥素 发展 史 去甲斑蝥素 斑蝥虫体斑蝥虫体去甲斑蝥素发展史成分来源使用年代临床剂量（日）治疗费用（日）升白效果急性LD50副作用第一代斑蝥虫大自然二千年前泌尿道、消化道症状明显第二代斑蝥素原虫提取上世纪70年代0.51.5mg223实验室可升白，临床不升白1.25mg/kg泌尿道、消化道症状明显，使患者难以坚持治疗。第三代斑蝥酸钠半合成上世纪70年代0.52.0mg198升白不明显3.4mg/

2、kg剂量达1.5mg时，泌尿系刺激明显。第四代去甲斑蝥酸钠全合成上世纪80年代1530mg13572%的升白率43.3mg/kg部分病人可出现恶心、呕吐、头晕等症状，停药减量或对症处理可自行消失。 去甲斑蝥素发展史成分来源使用临床剂量（日）治疗费用（日）升白去甲斑蝥素斑蝥酸钠斑蝥素去甲斑蝥素斑蝥酸钠斑蝥素拉艾克药品名称：去甲斑蝥素片规格：5mg适应症：1、适用于肝癌、食管癌、胃和贲门癌等消化系统癌症 2、白细胞低下症3、肝炎、肝硬化、乙型肝炎病毒携带者拉艾克药品名称：去甲斑蝥素片用法用量：口服。一次515mg，一日3次。由小剂量开始逐渐增量，晚期患者可用较高剂量，儿童酌减。疗程为一个月，一般可

3、维持3个疗程。 本品可作为术前用药或用于联合化疗中。本品亦可与去甲斑蝥素钠注射液交替使用。但不宜同时联合用药不良反应：部分病人可出现恶心、呕吐、头晕等症状，停药减量或对症处理后可自行消失。医保类别：省医保甲类零售价：49.266元/盒有效期：24个月拉艾克产品处方用法用量：口服。一次515mg，一日3次。由小剂量开始逐渐A 前言 20 ppt B 研究过程 32 斑蝥医药史 44 C 抗癌作用 20 D 比较与增效 22E 区别杀伤 18 F 抗癌机理 Fa 抑制 PPs 18 Fb 破坏超微结构,电影 15 Fc 诱导凋亡 52 Fd 抑制DNA/蛋白质 酶系列 21 Fe 防癌变 34 F

4、f 防转移 24 去甲斑蝥素研究内容 G 免疫作用 16 H 升白作用 24I 保肝作用 17J 药理学 19K 毒理学（安全综评） 38( N 病种专集，药效学 N a 白血病 24 N b 乳腺癌 18 N c 肠 癌 20)O 临床 肿瘤,口服剂 28P 临床 肿瘤,注射剂 25Q 临床 防癌变、转移 30 R 临床 肝病 21拉艾克A 前言 20 ppt 去甲抗癌机理PPs抑制剂 去甲斑蝥素 拉艾克抗癌机理PPs抑制剂 去甲斑蝥素 拉艾克去甲斑蝥素为蛋白磷酸酶系统(PP)抑制剂*1992年诺贝尔生理学或医学奖得主埃德温克雷布斯(Edwin G. Krebs蛋白磷酸化以及调节蛋白的可逆性

5、磷酸化是生命活动最基本和最重要的调节机1992年诺贝尔医学生理奖。拉艾克去甲斑蝥素为蛋白磷酸酶系统(PP)抑制剂*1992年诺贝尔生加拿大学者Roberge（1994)： PP2A 是抗癌药物的新靶点Honkanen， Chen Aiyang （2019)支持上述观点拉艾克拉艾克Cohen（AUG 2000,EMBO）： PP2A 和爱滋病毒VPr蛋白，cdc25c形成 复合物 抑制 PP2A可以减少艾滋病毒复制拉艾克拉艾克19882005年的基础研究表明： PP2A的重要性不仅限于癌症 而且涉及 病毒 寄生虫拉艾克拉艾克拉艾克拉艾克去甲斑蝥素为蛋白磷酸酯酶系统(PP2A)抑制剂MG1G2SP

6、P2AGo PP1PP1和 PP2A被抑制，分别使G1/S和G2/M检测点作用受抑制，使DNA受损细胞、复制未完成细胞越过检测点，造成有丝分裂异常。拉艾克去甲斑蝥素为蛋白磷酸酯酶系统(PP2A)抑制剂MG1G2SP理论和实际结合的典范广谱抗癌药打破了传统的周期理论自然杀伤，破坏性更小拉艾克理论和实际结合的典范拉艾克升高白细胞 去甲斑蝥素 拉艾克升高白细胞 去甲斑蝥素 拉艾克 WBC count per m ld -1d 4d 8hhhNC induces circadian time dependent peripheral leukocytosis in micen = 30 6 testC

7、tl0.52 5 mg / kg* Light : Dark n = 6 ip at acrophase x 7 sd * P 0.05 * P 0.01 vs ctlEuropean Journal of Cancer Vol.31A,No.6,pp.953-963,2019 WBC count per m ld -1Effect on WBC with DNC in rabbitsWBC 10 -9 / L * P 0 . 0 5 * P 0 .0 1 * P 0 . 0 1 vs NS * P 0 . 0 1 vs last injection of CPA*DNCDNC 3 mg /

8、kg / 2 d x 6 n = 5 NS ip / 2 d x 8 n = 5CPA 50 mg / kg / 2 d x 6 n = 4 CPA / 2 d x 6 + DNC / 2 d x 3 n = 4 n = 5*25.8stop*Effect on WBC with DNCEffect on leucocytes with NC in dogsCtl : Saline 0.4 ml / kg NC : 1. 25 2. 5 5. 0 mg / kg / 0.4 ml iv 0 hP 0.05 ( a b, * Before treatment ) n = 3hWBC 10 - 3

9、 / laaa*a*b*b*Effect on leucocytes with NCAntagonism of DNC inj on the leukopenia by CPA in mice*01234567891 001357dSaline ( e.v. )CPA + DNC 2 mg / kg x 4 s d CPA 80 mg / kg 1 WBC / mm 3 10 -3* Test : double blind ip * p 0.05Antagonism of DNC inj on thDNC 注射液 对 放 射 损 伤 小 鼠 外 周 白 细 胞 的 影 响n = 30 / gr

10、oup* P 0.01 :B ( 1.0 mg/kg ip + C ) vs C ( 3.0Gyray 0.56 Gy/min )C : 24 vs 0 hh*ABCDNC 注射液 对 放 射 损 伤 小 鼠 外 周 白 细 The dose given once a day for 8 successive days. Leucocytes were counted 1, 72, 192， 312 h after injection. Mice of control group were injected with 0.2 ml normal saline * P 0.05 * P 0.01

11、 vs Ctl ( 30 mice / group ) 7891011121314172192Leucocyte number 10- 3 / mm3 DNC 1.0 mg / kg ip X 8 sdControl group0.2 ml NS*312 Effect of DNC inj on the number of leucocytes in mice Time h The dose given once a day 升 白 机 理在早期，NCTD能缩短白细胞在骨髓成熟、释放时间；后期能促进骨髓造血干细胞（CFU-S）向粒-单系祖细胞（CFU-GM）的分化。 易受南，等，去甲斑蝥酸钠增

12、加白细胞机理初探拉艾克升 白 机 理在早期，NCTD能缩短白细胞在骨髓成熟、提升免疫力 拉 艾 克拉艾克提升免疫力 拉 艾 克拉艾克免疫机制体液免疫细胞免疫CDC补体依赖细胞毒作用ADCC- M、K细胞抗体的调理作用NCTD能激活NK和M MT 淋巴细胞 释放穿孔酶和粒酶NK 分泌细胞因子TNF、GM-CSF、IFN、IL 通过ADCC杀伤病原细胞K 细胞 作为重要的APC处理和呈递肿瘤抗原 通过ADCC杀伤肿瘤细胞 产生TNF杀伤肿瘤细胞 激活溶酶体进入靶细胞导致肿瘤细胞溶解APC DC B细胞Xu-Hui Liu, I.Blazsek等，Effects of Norcantharidin,

13、a Protein Phosphatase TYPE-2A Inhibitor,on the Growth of Normal and Normal and Malignant Haemopoietic Cells. Eur J Cancer,Vol31A,No.6.pp953-963.2019 增强免疫力免疫机制体液免疫细胞免疫CDC补体依赖细胞毒作用NCTD能激修复肝损伤 拉 艾 克拉艾克修复肝损伤 拉 艾 克拉艾克正常鼠肝与荷 H22 癌 鼠肝糖代谢的比较 ( mg / 100 mg 肝 ) ( n M 磷 / h / mg 蛋白质 ）葡萄糖-6-磷酸酶（G6Pase） 果糖-1，6二磷

14、酸酶（FDPase） 正 常 鼠 肝 荷 癌 鼠 肝 * P 0.0010肝 糖 原G 6 PaseF D Pase磷 酸 化 酶 n = 6 6 7 7 7 7 7 741042610031.33217263*4.2689250100%31536289正常鼠肝与荷 H22 癌 鼠肝糖代谢的比较 ( Effect on glycogen synthesis of primary-cultured rat hepatocytes Drug mg / L glycogen content % P g / g liver cells ( X SE ) n = 8 Control 466.7 35.3

15、 100 Insulin 0.9 709.1 96.8 152 0.01 Control 607.0 49.0 100 N C 10 948.7 37.5 156 0.01 100 726.9119.4 120Effect on glycogen synthesi SGPT （OD100 light density）Protective effect of DNCinj on CCl4-induced hepatotoxicity in mice 201430 mice16.443.211.2n =P 0.01 P 0.05CCl4 0.06 ml / kg PO 1DNC 2.5 mg /

16、kg ip bid x 2d pathological change 2 nd day CCl4 po +Ctrl SGPT （OD100 light density）PProtective effects of NC and DNCinj on Acetaminophen ( AA )-induced hepatotoxicity in mice 5 0 01 x 22 x 21 3 0481 0 0AANCNCSCipSCAAipDNCPOipDNCNKKpo* * P 0.05 * P 0.01 vs ctl ( AA)ALT ( U / L )Liver -Lipoid / Liver

17、 ( mg / g ) 7 9 .83 1 .55 1 .64 1 .5mg / kgn = 9n = 4After NC & DNC given 1 h , ip AA7 6 54 5 01 1 3Protective effects of NC Protective effects of NC on Cadmium chloride induced hepatotoxicity in mice Cd Cl2N C + Cd Cl2Cd Cl2N C + Cd Cl2ALT ( U / L )n = 9 P 0.001 P 治前25%80.7%146/181TTT下降%TTT下降至正常及治前

18、25%74.1%117/158治愈率GPT 130U,TTT7U46.5%20.2治前25%33%5.361/18525/94总有效率79.5%46.80.01147/18544/94结果：对肝功能的改善作用治疗组对照组PGPT下降%80.7结果对血清胆红素的作用：治疗组30例血清胆红素异常的患者(北京地坛医院及262医院)，治后17例降至正常(76.5%)；一般在用药1-2个月即恢复正常；其中2例患者，曾用多种利胆退黄药治疗无效，用本药3个月后黄疸完全消退，随访6个月持续正常。结果对血清胆红素的作用：结果对r-球蛋白的作用:北京地坛医院：治疗组34例r-球蛋白异常的患者，治后27例(80%)

19、恢复正常或好转；262医院：治疗组31例患者的r-球蛋白值比较：治前17.506.11治后11.706.00.01结果对r-球蛋白的作用:结果（1）NCTD有回缩肝、脾，缓解肝痛的作用：44例患者于治疗前后进行B超检查，治后20例肿大的肝脏回缩，占45%。（2）部分患者经第二次肝活检，病理提示肝组织明显修复或基本好转，并有抑制肝细胞纤维化生成的作用。结果（1）NCTD有回缩肝、脾，缓解肝痛的作用：44例患者结果远期疗效：肝功能进行半年至6年的随访;治疗组66例(慢活肝41例，慢迁肝12例，肝硬变5例，另8例为302医院治愈的慢性肝炎患者未述明病型)，56例肝功能稳定，占84.8%;对照组随访3

20、6例(慢活肝22例，慢迁肝6例，重症后慢活肝及肝硬变8例)，11例病情稳定，占30.6%；两组治后稳定率比较：T=5.8，P0.01结果远期疗效：肝功能结果远期疗效(0.5-4年)：HBV感染指标治疗组48例：23例HBsAg转阴者，1例转阳，稳定率95.6%，且有2例出现抗-HBs；16例治后滴度下降者，5例上升，稳定率68.8%；6例HBeAg转阴者，2例转阳，稳定率66.7%;随访中有2例患者出院时HBsAg阳性，随访时均转阴，其中1例HBeAg转阴。结果远期疗效(0.5-4年)：HBV感染指标讨论此次临床观察为首次NCTD用药观察，治疗组患者多为几经治疗无效的慢活肝及肝硬化患者；NCT

21、D用药剂量较低及疗程较短，提高剂量或延长疗程可能使疗效进一步提高。本次观察的结果显示，治疗组疗效明显优于对照组。以GPT及TTT的改变作为肝功能改善的主要指标，同时观察了药物对血清胆红素、r-球蛋白及肝、脾回缩的作用，结果认为NCTD对肝功能的多项指标都有恢复、好转的作用，与实验室的研究结果相符，NCTD也可用于各种类型的黄疸治疗。讨论此次临床观察为首次NCTD用药观察，治疗组患者多为几经讨论治疗组75例患者经肝活检确诊，并有12例进行了第二次肝穿刺，病理显示肝组织明显好转或基本修复，并显示抑制肝细胞纤维化的生成。经NCTD治疗后，患者在HBsAg转阴、滴度下降以及HBeAg、DNAP转阴方面

22、(约30%)均优于同期对照组。远期随访显示，NCTD在改善肝功能及HBsAg、HBeAg（乙肝病毒E抗原）转阴的远期疗效基本稳定，复发率不高，提高剂量或延长疗程可使疗效提高和巩固。讨论治疗组75例患者经肝活检确诊，并有12例进行了第二次肝讨论NCTD对免疫系统的调节作用及抑制病毒复制的作用，可能是药物治疗病毒性肝炎的重要机理。动物实验证实NCTD在肝脏中的分布浓度较高，这为肝病的治疗提供了有利的基础。NCTD对于肿瘤细胞、非正常二倍体细胞及正常细胞的区别杀伤作用，保证了药物用于肿瘤以外的疾病治疗也是安全的。在本次观察中，发现药物对肝硬变的治疗也有一定的作用，是否可以延缓或阻断乙型肝炎肝硬变肝癌的发展过程，有待进一步的临床实践。讨论NCTD对