500L不锈钢结晶罐验证方案

1、山东罗欣药业股份有限公司GMP文件 验证方案500L不锈钢结晶罐验证 Page: PAGE 16 of 15山东罗欣药业股份有限公司GMP文件 验证方案500L不锈钢结晶罐验证 PAGE 0 编号：500L不锈钢结晶罐验证方案方案起草部门责任人签 名日期3201车间 王 谦审核人职务责任人签 名审核日期3201车间经理刘文芳设备机电部经理张泽众质量保证部QA王传凯质量控制部副经理王金星质量保证部副经理李志滨生产副总陈 雨批准人职务责任人签 名批准日期验证委员会主任孙亚东山东罗欣药业股份有限公司目录1、概述2、验证目的3、验证范围4、验证小组成员及职责5、文件资料审查与人员培训考核6、验证用仪器

2、、仪表的校验7、风险评估8、验证内容 8.1设计确认8.2安装确认 8.3运行确认 8.4性能确认 8.5性能持续性评价9、验证过程注意事项及偏差处理10、验证结果评定与结论11、验证周期12、参考资料13、附表目录1、概述500L不锈钢结晶罐安装于头孢原料车间三层结晶间，安装区域为B级洁净区，（设备编号为：210404）。是由杭州双子机械设备有限公司制造，500L结晶罐安装后，对供应商提供的技术资料、相应的设施、设备以及设备的安装进行检查，证实其技术规格、参数符合要求、技术资料齐全、开箱验收合格、安装条件及整个安装过程符合设计要求。结晶罐的材质是316L不锈钢，表面光滑易清洁，不会对罐内物料

3、造成污染，结晶罐带有夹套。利用乙二醇达到降温的目的，结晶罐配有搅拌，可以达到所需要的搅拌效果，从而使罐内物料能够均匀结晶。通过确定500L结晶罐性能参数与设计及工艺要求是否相符，设备的安装质量是否符合该设备正常运行的基本条件，辅助设施的布置是否合理、可靠、安全等，确认本设备已按照相关要求完成安装、运行和性能的确认，既能满足设备正常运行的条件，又能满足生产需要和生产工艺的要求。1.1主要技术参数：主要技术参数序号项目数值单位1搅拌转速0-50HZ2电机功率1.5Kw（防爆）3工作压力-0.10.3Mpa4工作温度-251505全容积0.64m6外形尺寸9006400mm2、验证目的：2.1 对供

4、应商提供的技术资料、相应的设施、设备以及设备的安装进行检查，证实其技术规格、参数符合要求、技术资料齐全、安装条件及整个安装过程符合设计要求。2.2 检查设备的规格、型号是否符合设计要求，设备的安装质量是否符合该设备正常运行的基本条件，辅助设施的布置是否合理、可靠、安全等，确认本设备已按照相关要求完成安装、运行的确认，既能满足设备正常运行的条件，又能满足生产需要和生产工艺的要求。3、验证范围： 本验证方案适用于头孢原料3201车间500L结晶罐（设备编号为：210404）验证。4、验证小组成员及职责4.1验证小组成员及职责部门及职务姓名职责3201车间经理刘文芳负责验证过程的协调并组织验证报告编

5、制，负责对验证结果评价，对整个验证项目负责。3201车间副质量员王谦负责验证方案的起草，及验证报告的填写。负责验证过程中各项参数的执行。质量保证部QA王传凯参与相关监测及评价，负责对验证过程进行监督。设备机电部经理张泽众验证小组组长，负责验证最终结果评价，对整个验证项目负责。质量控制部副经理王金星组织对验证相关项目进行检测，并及时出具检验报告，负责验证方案、报告的审核质量保证部副经理李志滨负责验证方案和报告的审核工作4.2 验证时间：验证小组将于 年 月对头孢原料3201车间500L结晶罐进行验证5、文件资料审查与人员培训考核5.1文件资料审查5.1.1文件审查目的：为验证工作提供有据的保障，

6、为参与验证的所有人员提供操作依据和培训教材。5.1.2标准：所有文件必须完整，设备档案内容齐全，验证工作实施前必须有表1内的文件。 5.1.3检查方法：检查文件总目录，检查档案室，查看相关文件和资料的原件是否完整，存放版本和地点是否符合要求，检查验证小组成员和相关岗位操作人员的培训档案。5.1.4异常情况及偏差处理：检查过程中应按照检查评定标准认真检查，如遇到缺少相关资料，应责成质量部购买或外借；缺少相关文件，应责成相关部门按文件管理规程要求予以起草、审核、批准，并对操作人员或验证小组成员进行培训。5.1.5对验证所需的文件资料进行审查。结果填入附表1文件资料审查记录。 文件资料审查表序号资料

7、名称1500L结晶罐图纸2500L结晶罐验收文件3500L结晶罐验证方案4500L结晶罐标准操作规程5500L结晶罐清洁操作规程5.2人员培训考核参加验证的操作人员和验证小组人员必须经培训，培训中有记录和考核。5.2.1人员考核目的：确保验证过程中不会因人员差错问题给500L结晶罐验证数据和验证各环节带来风险或偏差，保障验证工作各环节的顺利进行。 5.2.2标准：参加500L结晶罐验证的操作人员和小组人员必须进行口试、实操等(建议改为经过验证相关内容培训并经过)考核，各项相关知识合格。5.2.3检查方法：检查操作人员和验证小组成员的培训记录和考核记录。5.2.4异常情况及偏差处理：检查过程中应

8、按照检查评定标准认真检查，如遇到缺少相关培训项目，应立即组织相关人员进行培训。5.2.5对参加验证相关人员进行验证相关知识培训的情况进行检查，需培训的内容如下表所示，结果填入附表2验证人员培训情况汇总记录。 验证人员培训考核确认记录培训内容培训人培训课时500L结晶罐标准操作规程王谦1500L结晶罐清洁操作规程王谦1500L结晶罐验证方案王谦1验证用仪器、仪表的校验 关键性仪器仪表是对设备进行验证的重要部件通过对其进行校验来保证设备安全运行，同时确定它们的校验周期。 6.1确认目的：系统的测试、调整及监控过程中，需要对系统的状态参数进行比较、判断，确保仪器仪表的合格能够为验证工作提供准确的参数

9、。6.2确认标准：所有仪器仪表均经过校验，所有仪器仪表均应有校验合格证。6.3确认方法：检查设备上的所有的仪器仪表与计量台帐、计量档案核对；查看有效期和计量合格证，现场查看计量标签。6.4异常情况及偏差处理：仪器仪表如有校验不符合规定的，由能源计量部负责与供应商联系维修或更换该仪表，并重新进行校验。 6.5为保证测量数据的准确可靠，必须对仪器、仪表进行校验。安装在设施、设备上的仪器、仪表以及本厂负责进行监测项目所用的仪器、仪表必须进行校验，验证用仪器仪表如表3所示。确认结果填入附表3验证用仪器、仪表校验情况检查表。 仪器、仪表校验确认记录序号仪器仪表名称规格型号仪器编号校验期至1温度计2压力表

10、3真空表7、风险评估7.1评估标准风险系数分数水平定义严重性（S）10严重影响直接影响产品质量，此风险导致产品不能使用，直接违反GMP原则，危害人体健康。7高直接影响产品质量要素或工艺与质量数据的可靠性、完整性或可跟踪性。5中等影响产品质量要素或工艺与质量数据的可靠性、完整性或可跟踪性。此风险可导致产品召回或退回，未能符合一些GMP原则，可能引起检查或审计中产生偏差。3低尽管不存在对产品或数据的相关影响，但仍间接影响产品质量要素或工艺与质量数据的可靠性、完整性或可跟踪性。此风险可能造成资源的极度浪费或对企业形象产生较坏影响。1没影响尽管此类风险不对产品或数据产生最终影响，但对产品质量要素或工艺

11、与质量数据的可靠性、完整性或可跟踪性仍产生较小影响可能性（P）10基本确定基本确定，每次均会发生。7极高必然的问题，几乎每次都发生。5高反复出现的问题，通常会发生。3中偶尔出现的问题，有时会发生。1低不太可能出现的问题，或很少发生。检测度（D）5不可能不可能检测到4极低问题总是检测不到，没有可行的检测手段，可认为是无法检测到的3低问题有时能被检测到，但是更倾向于检测不到。2中出了问题有方向能检测到，发生的时候很有可能检测到。1高只要出了问题就能被检测到。总风险评估系数（RPN）RPN风险水平评估30低可接受30，90中考虑改进措施90高不可接受，或需要整改备注：当严重性S8时，风险不可接受RP

12、N：总风险=SPD7.2找出评估风险点通过人、机、料、法、环几个方面进行排查: 评估内容风险的规避措施风险等级结论结晶岗位操作人员该岗位的操作人员，都经过岗位职责、设备操作、设备维护、设备卫生清洗、并经考试合格后方可上岗低可接受风险设备配套仪器、仪表公司设有计量部门负责设备上所用仪器、仪表的校验工作，在验证前先检查设备上的仪器、仪表是否在校验期范围，否则不得生产，完全可以保证结晶罐上的仪器及仪表均在校验期内使用。低可接受风险设备维护严格按照维护保养操作规程规定的时间进行维护，保证设备正常运行低可接受风险结晶罐、过滤器、管路、阀门的密封管路材质为316L不锈钢，照图配管、阀门采用隔膜阀，采用四氟

13、垫，过滤器采用进口滤壳中需评估夹套、动力管路检查、夹套上配套的压力表、罐内配套的压力真空表，乙二醇冷冻液低可接受风险减速机照图安装，观察减速机的运行、发热及电流情况，使用万能表测量电机运转状态下的电压、电流低可接受风险淋洗球照图安装，经常检查其灵活性，用检可见异物的方法（澄明度检测仪）检测（每批生产前检测）是否有脱落物出现，一旦发现随时更换中需评估搅拌检查机械密封是否完好，确保设备各部件运行正常，并在验证过程中确认搅拌的搅拌效果高不可接受风险物料冷热媒介质保证升温、降温介质的有效性，确认500L结晶罐的耐压性能符合设计要求低可接受风险四氟垫使用前检查其完好性，安装后检测气密性低需评估法相应管理

14、及操作文件针对已制定的相关设备使用操作文件、清洁操作文件、维护保养操作等文件，文件下发前对从事本岗位的操作人员都进行了培训，并考核合格。低可接受风险环境岗位的生产环境本岗位为B级区，生产环境符合工艺要求。低可接受风险7.3 对提出的风险点进行评估1、搅拌、减速机风险评估风险单元风险点、危害存在的风险评估起始RPN验证侧重点、风险消减措施消减后评估RPNSPDSPD搅拌、减速机风险点：搅拌晃动、有异物脱落，不密封。危害：影响产品质量。74384使用前仔细检查，并在每次生产前做可见异物的检测（无水产品要求的要确保结晶罐无水），搅拌晃动、不密封的发现问题及时检修、更换垫子。71321风险点：减速机运

15、转不正常、发热。危害：影响产品质量。73363定期用万能表测量电机运转状态下的电压、电流再aiuyinggu，随时观察运转是否平稳。713212、结晶罐、管路、阀门、过滤器的密封风险评估风险单元风险点、危害存在的风险评估起始RPN验证侧重点、风险消减措施消减后评估RPNSPDSPD结晶罐、管路、阀门、过滤器的密封风险点：有漏点。危害：影响过滤速度及产品质量。73484对结晶罐、管路、过滤器进行气密性试验，检查、确认密封性符合要求并记录结果71321四氟垫风险点：泄漏。危害：影响过滤速度及成品质量。74384使用前检查其完好性，安装后检测气密性713213、淋洗球风险评估风险单元风险点、危害存在

16、的风险评估起始RPN验证侧重点、风险消减措施消减后评估RPNSPDSPD淋洗球风险点：不旋转、有死角。危害：影响产品质量。73484验证过程中对淋洗球淋洗效果通过核黄素进行确认，保证淋洗球的喷淋无死角，并在日常生产中经常过水检测，目测观察是否旋转自如，无死角713217.4结论通过人、机、料、法、环几方面的质量风险点排查，确定了搅拌减速机，结晶罐，管路，阀门，过滤器的密封，四氟垫，淋洗球为质量风险品评估点，对以上的风险评估点进行多方面的评估，风险值均在可接受范围内。验证结束后针对风险消减措施实施情况对各中、高风险进行再评估，风险点再评估结果填入附表11风险点再评估表。8、验证内容8.1设计确认

17、 500L结晶罐的设计确认主要是指对照设计图纸及供应商提供的技术资料，检查结晶罐是否符合设计规范，检查的项目包括：主要部件的名称、型号、产品材质 、罐体设计温度、夹套设计温度、设计压力等。确认目的：确认 500L结晶罐的各项技术参数与设计相一致。确认标准：按设计技术要求核对每个部件安装位置，每个部件连接方式和顺序是否与设计图纸一致。 确认方法：借阅资料，到现场按照设计图纸对每个部件连接方式、顺序和技术要求进行核对。异常情况及偏差处理：设备如有与设计图纸不符或有所偏离的，通知设备机电部进行调整或重新安装，并重新进行检查确认内容及标准见下表，确认结果填入附表4结晶罐设计确认表中。 设计确认内容及标

18、准序号设备部位确认标准确认方法1设备体积500L2工作容积100L500L3材质和物料接触部位为SUS316L，其它部位为SUS304不锈钢。支脚为不锈钢4罐体设计压力-0.95MPa0.5MPa， 内壁电解抛光要求0.28um，外表面亚光处理。5罐体材质316L不锈钢6罐体设计温度-201457罐体工作温度-151358夹套设计温度-251459夹套工作温度-208010夹套设计压力-0.95-0.5MPa11夹套工作压力0.3MPa12夹套工作介质乙二醇13传动减速机采用进口卧式，防爆电机14机械密封采用双端面干磨机封，选约翰克兰（天津）、博格曼机封15温度传感器PT100, -25度15

19、0度16呼吸器疏水性聚四氟0.22um滤芯，滤芯接口形式为C形接口8.2安装确认8.2.1安装确认涉及文件资料进行安装确认是对已安装设备的规格、安装条件、安装过程及安装后进行确认，目的是500L结晶罐的安装符合要求，设备技术资料齐全、验收合格，安装条件及安装过程符合设计规范要求。设备验收后建立设备档案，整理使用手册等技术资料，归档保存。确认设备开箱验收资料，按设备购货合同和装箱单，检查箱内设备出厂合格证、使用说明书、装配图、安装图等，下列文件资料应齐全。确认结果填入附表5安装确认文件资料确认记录。安装确认文件资料序号文件资料名称1产品购销合同2产品使用与保养说明书3产品合格证4产品装箱单5产品

20、试验报告6保修证书7材质证明书8设备平面图9压力容器检验证书10备品备件清单8.2.2 500L结晶罐的安装确认500L结晶罐的安装确认主要是指结晶罐安装后，对照设计图纸及供应商提供的技术资料，检查安装是否符合设计及安装规范，检查的项目包括：主要部件的名称、型号、产品材质 ，确认结晶罐夹套上配套的压力表、真空表、减速机、搅拌、罐底阀、安装形式、电机功率、搅拌形式、动力管路连接、电器线路等确认目的：根据500L结晶罐工艺流程、安装图纸检查设备和管道系统各功能段与设计相一致。确认标准：按设计工艺流程图核对每个部件安装位置，每个部件连接方式和顺序是否与设计图纸一致。 确认方法：借阅资料，到安装现场按

21、照设计图纸对每个部件连接方式、顺序和技术要求进行核对。异常情况及偏差处理：设备安装如有与设计图纸不符或有所偏离的，安装位置或顺序颠倒的，通知设备机电部进行调整或重新安装，并重新进行检查确认结果填入附表6结晶罐安装确认表中。 结晶罐安装确认内容确认项目要求标准确认方法安装位置安装于B级洁净区无菌洁净室，安装后空间便于操作和维护现场查看安装形式采用支耳固定的方式，未发生移动。支撑支耳的固定框架已被焊接固定牢固。设备固定牢固不会发生移位。正常操作不会使其移动。罐 体罐体型号为500L不锈钢结晶罐。罐体各结合部钩头螺栓连接牢固，无松动泄漏，正常操作不会使其松开。罐体外观光洁，无明显凹凸点检查罐体内部无

22、破损，表面完好无损，无死角搅拌桨类型锚式搅拌电气系统开关按钮安装正确，标示正确，且按钮位置在设备附近任何时候都可断开设备全部电源控制电压220V万用表测量动力电压380V万用表测量接线方式三相五线目测对地绝缘2兆欧1000伏兆欧表接地电阻2欧万用表测量接线正确，无错位，绝缘层完好无破损。现场查看设备管道系统标识齐全、流向准确结合部连接牢固，无松动泄漏阀门可正常开停，无内漏管路材质为不锈钢，确认其不会受物料腐蚀8.3运行确认确认目的：为证明设备各项技术参数能达到设计要求及生产工艺要求，同时对标准操作程序进行全面检验，如有不适用之处，应进行相应的补充和修改，并报验证委员会批准。确认方法：按设备标准

23、操作规程进行设备运行试验，通过目测或应用相应设备器具检查设备各部件的运行情况、监测各项技术参数，来判定设备是否符合设计方案的要求。检查设备每个部件的运行情况，搅拌、管路、阀门、过滤器等是否有泄漏等缺陷。确认标准：设备运行正常，无泄漏，各技术参数符合设计标准测试中所有设备均应启动，目的是为了确认设备运行参数符合设计及说明书要求，确认结果填入附表7结晶罐运行确认记录。 结晶罐运行确认表确认项目确认标准方法点动试车点击开启，转动部分灵活，无碰触，无异常声音，搅拌转动方向从搅拌上方看为顺时针；点击停止，搅拌在1分钟内停止运转点击开停两次，现场查看断电测试切断电力供应后按动减速机启动按钮减速机应无任何反

24、应。现场查看电工测量确认电力切断后减速机电机无电力供应。万用表测量当电力重新恢复供应后，设备没有自动重新启动。现场查看传动装置减速机无异常杂音，发热不超过60，以水代料运行4小时，负载试运转时，观察减速机的运行、发热情况,无异常情况发生。夹套耐压0.3MPa打开动力管路阀门，查看管路上压力表，目视检查无泄漏结晶罐气密性无泄漏密封及管路检查，给结晶罐加压到0.2Mpa，保持此压力，在30分钟内结晶罐压力无变化。物料管路及阀门管路通畅、无泄漏。阀门启闭灵活、通畅用水测试500L结晶罐各物料出入管路均可正常进出物料，在此过程中阀门启闭灵活、通畅。电气及照明电气控制灵活可靠安全有效、照明符合要求开启各

25、电气控制开关及阀门，进行查看管道密封及管道检测无泄漏设备内升压至原料的1.15倍，管路上涂抹肥皂水擦拭压力表能准确显示管道内压力查看压力表校验合格证应在校验有效期内电机运转电压、电流实测值与额定值的差别在5%内使用万能表测量电机运转情况减速机温升减速机无异常声响，运转时用手触摸减速机外壳不烫手。启动结晶罐的搅拌器，连续运转2h。在运行开始和结束时，用手触摸减速机电机的温升（远离联轴器的一端）。8.4性能确认500L结晶罐安装检查确认与运行检查确认完成后，设备运行正常，应对结晶罐系统进行性能检查确认。确认目的：确定500L结晶罐能够在规定的维护保养周期内连续生产，符合工艺要求8.4.1搅拌效果测

26、试8.4.1.1确认方法：在计量罐中提前准备好纯化水，检查所有仪表已校验之后，岗位人员检查结晶罐罐各个阀门及连接处是否已连接紧密，检查无误后打开搅拌，将搅拌开至HZ，通过精制岗位计量罐经过滤系统向结晶罐中加纯化水，加至搅拌能够将罐内纯化水完全搅拌起来为止，加入的纯化水的体积，即为结晶罐的最小装量，纯化水刚好不会从罐中溢出为止所用纯化水的总体积即为结晶罐的最大装量，分别在最小装量和最大装量状态下，投入一定量的氯化钠。可接受标准：观察电极从投入起至电阻无明显变化时，即为混合时间，混合时间越短，搅拌效果越好。8.4.2升温降温效果测试8.4.2.1确认方法：通知动力岗位人员打开结晶罐热媒、冷媒，再向

27、结晶罐中加100Kg纯化水(常温)，启动结晶罐的搅拌器，搅拌控制为50，对罐中物料进行升温至50，把结晶罐夹层压空后，再打开冷媒出口，开冷媒进口，再对物料进行降温至0，连续运转2h。在运行过程中对物料进行取样检测温度，并记录(见附表8)。 可接受标准：升降温速度约0.51/分钟；5分钟记录一次，罐内物料最低温度可达到0，最高温度可达到508.4.3结晶罐压力衰减确认确认方法：检查所有仪表已校验、检查结晶罐各个阀门及连接处是否已连接紧密，检查无误后，打开氮气阀门往过结晶罐内加压至-0.085-0.1Mpa后关闭氮气阀门，开始计时，并在器械密封连接处涂抹肥皂液。可接受标准：罐内压力在2小时内应无无变化压力保持在-0.085-0.1Mpa，每十分钟检查一次，并观察机械密封处涂抹的肥皂液，应无连续的气泡冒出。结果填入附表9结晶罐压力衰减确认记录。8.5性能持续性评价500L结晶罐安装确认、运行确认及性能初步评定完成后，经验证小组审核试验结果，认为设备整体运转正常后，设备可以用于生产，但应在以后运行过程中对500L结晶罐运行的数据，按照检测计划进行检测，并对数据进行汇总，从而对设备的性能进行定期的回顾分析，以确认该设备是否能继续满足生产工艺的需求。回顾验证周期：正常运