自身免疫性疾病概述

1、自身免疫性疾病Autoimmunity Diseases一 概述（一）自身免疫性疾病的概念：自身免疫性疾 病 是免疫系统对宿主自身抗原发生正性应答、造成其组织或器官的病理性损伤、影响其生理功能、并最终导致各种临床症状的状态。（二）自身免疫性疾病的基本特征：1多数自身免疫病是自发或特发性的，感染、药物等外因可能有一定的影响；2 ?患者血清中有高水平的丫 -球蛋白； 3 患者血液中有高效价的自身抗体或出现与自 身抗原反应的致敏淋巴细胞； 4病损部位有变性的免疫球蛋白沉积， 呈现以大量淋巴 细胞和浆细胞浸润为主的慢 性炎症；5病程一般较长，发作与缓解交替出现，仅有少数为自限性；6女性多于男性，老年多

2、于青少年；7有遗传倾向；8应用肾上腺皮质激素等免疫抑制剂有效；9常有其它自身免疫病同时存在；10可复制出相似的动物疾病模型。（三）确认自身免疫性疾病的条件：证实自身抗体或自身反应性 T 细胞的存在；找到自身抗原；用该自身抗原免疫动物能够诱发同样的自身免疫病；通过被动转移实验证实抗体或者 T 细胞的致病能力。（四）自身免疫性疾病的分类：器官特异性自身免疫病：局限某特定器官，器官特异性抗原引起的免疫应答导 致自身免疫病。非器官特异性自身免疫病：病变见于多种器官及结缔组织；又称结缔组织病或胶原病。二、自身免疫 性疾病发病的相关因素（一）自身抗原的出现： 1. 隐蔽抗原的释放。 2. 自身抗原改变。

3、3. 分子模拟。4. 决定基扩展。（二）免疫系统异常淋巴细胞多克隆的非特异性活化：（1）内因：淋巴细胞生长控制机制紊乱，如 MRL-lpr 小鼠为 SLE 的动物模型，其FAS 基因突变， FAS 蛋白胞浆区无信号转导作用，不能诱导 T 细胞调亡。（2）外因：各种淋巴细胞的活化物质，如 IL-2 等细胞因子的应用及 LPS 和超抗原 的 作用。辅助刺激因子表达异常 ： APC 辅助刺激因子表达异常，刺激自身反应性 T 细胞， 引 发自身免疫病。 T-B 细胞之间的旁路活化。原因（ 1）病毒感染 B 细胞。（2） 来自细菌或病毒的超抗原。（3）B 细胞表面的 MHC-II 分子被修饰。（三）免疫

4、调节网络失调： Th1 和 Th2 细胞功能紊乱： Th1 细胞功能亢进促进器官特 异 性自身免疫病的发展，如 IDDM 等。 Th2 细胞功能亢进促进抗体介导的全身性自身 免疫病发展，如 SLE 等。（四）病源微生物感染。自身免疫性疾病免疫损伤机制发病机制主要为： U 型、川型、 W 型超敏反应。特点： 1. 靶分子的多样性； 2. 反应细胞的多样性 ;3. 自身免疫应答包括初次应 答和再 次应答。自身抗体引起的细胞破坏 ： 抗体与细胞结合激活补体、调理吞噬、介导 ADC 破坏 细 胞。如自身免疫性溶血性贫血、药物过敏性血细胞减少症。抗受体抗体与受体结合：刺激或阻断细胞的功能。如 Grave

5、s 病、重症肌无力。抗细胞外成分自身抗体与相应的物质结合 ： 激活补体、调理吞噬作用杀伤破坏自 身 细胞。如肺出血肾炎综合征。自身抗体与自身抗原形成 IC 沉积局部 ： 活化补体引起组织、细胞损伤。如系统性 红斑狼疮、类风湿性关节炎。6. 自身反应性 T 细胞特异性杀伤作用及释放细胞因子引起组织、细胞损伤。如胰岛 素依 赖性糖尿病、多发性硬化症。自身免疫耐受：(1) 中枢免疫耐受： 免疫耐受指免疫系统对抗原的生理性无反应状态， 具有抗原特异 性。自身免疫耐受是最常见的天然免疫受。天然免疫耐受的形成主要是未成熟 T 、 B 淋巴细胞经过克隆清除或阴性选择的结果。(2) 外周免疫耐受：发生在胸腺和

6、骨髓中的阴性选择不能完全清除自身反应性淋巴细胞 , 这些淋巴细胞进入外周后成为自身免疫潜能细胞。(potentiallyautoreactive lymphocytes, PAL)(3) 自身免疫潜能细胞耐受机制的调控：活性封闭：未活化的T细胞在没有共刺激因子的参与而结合MHC抗原肽一一进入 无活性状态。Th细胞控制的耐受；Th细胞辅助B细胞活化的条件是其TCRR别B细胞递呈的MHC/ 抗原肽，而 T 细胞多处在耐受状态。活动范围的限制：表达L-选择素和CD45RA勺未活化的自身免疫潜能细胞只能在淋巴和血液内循环。膜型抑制性分子的表达：T细胞活化后表达CTLA-4,与B7分子结合导致T细胞活化

7、 抑 制。调节性 T 细胞：调节性 (或抑制性 )T 细胞及抗独特型网络对 PAL 发挥调节作用。女口 CD4 CD25 + T 细胞。自身免疫病举列(一) 系统性红斑狼疮 ( systemic lupus erythematopsus, SLE) SLE是典型的抗体介导的自身免疫病；其主要特点 : 多克隆淋巴细胞的非特异性活化；表现：关节 疼 痛、发热、面部红斑、血尿、 蛋白尿、白细胞下降等。( 二) 类风湿关节炎 (Rheumatoid arthritis, RA ) RA 是以慢性进行性关节滑膜 及关节软骨损坏为特征的炎症性疾病，血液中有高水平 RF 因子。早期关节肿胀、 疼痛伴功能障碍

8、，关节滑膜因炎症变的肥厚、皱褶及淋巴细胞浸润。晚期关节畸 形。病 毒或支原体感染，机体 IgG 分子变性转化为自身抗原，刺激产生抗变性 IgG 的自身抗体，形成免疫复合物。抗变性 IgG 的自身抗体是 IgG 或 IgM 称为类风 湿性因子。（ rheumatoid factor RF ）（三） I 型糖尿病： （ Insulin-dependent diabetes mellitus ,IDDM ）自身 反应性 T 细胞识别的靶抗原包括胰岛素、胰岛细胞膜蛋白等。患者胰岛有淋巴细胞浸 润，胰岛细胞表面表达 MHC- U 类分子。可检测出抗胰岛素、胰岛细胞的抗体。（四） 重症肌无力（ myast

9、henia gravis, MA 神经肌肉系统疾病，自身抗体与乙酰 胆 碱受体结合，圭寸闭和破坏受体。 87% 以上能检测出此抗体。（六）桥本氏甲状腺炎 Hashimoto s thyroditis 甲状腺功能底下，血清中可检 测抗甲状腺球蛋白抗体和抗过氧化物酶抗体，有诊断意义。免疫病理；自身致敏 的 T 细胞介导的免疫应答。五，自身免疫性疾病相关自身抗体及其临床意义ANA （ A ntin uclear an tibodies ）ANA 是一类能与多种细胞核抗原反应的自身抗体，许多自身免疫性疾病都 可以出现 阳性。如系统性红斑性狼疮（ SLE ）、混合结缔组织病 （MTCD ）、干燥症（SS

10、）、全身性硬皮病（PSS ） 。ANA测定在许多胶原病病人均可呈阳性，需进一步作抗 DNA 抗体和抗 ENA 抗体测定鉴别。抗 dsD NA （ double-stranded DNA ）抗-dsDNA抗体在SLE病人的血清中常常可以检测到。美国风湿病学研究院把它作为 SLE 分类标准的指标之一。抗-SS-A （ Ro）在SLE、风湿性关节炎（RA）、干燥综合症病人血清中常常可以检测到SS-A抗体，此外在硬皮病、新生儿红斑性狼疮（NL 日病人也可检测到。抗-SS-B （ La）在SLE、风湿性关节炎（RA）、干燥综合症病人血清中常常可以检测到SS-B抗体，在硬皮病、新生儿红斑性狼疮（NL 日病

11、人也可检测到。SS-B 抗体一般与SS-A抗体同时出现。若病人血清中可检测到SS-A抗体而不伴有SS-B抗体的出现，此病人继发肾炎的风险较大。抗一Sm30%的SLE病人可检测到抗-Sm抗体，在肾炎病人和某些中枢神经严重损伤 的病人也可检测到。抗-RNP高达50%的SLE病人和95%的MCT附人血清中可检测到此抗体，典型的MCTD病人血清中可检测到高滴度的针对Sm/RNP免疫复合物的抗-RNP抗体，而往往检测不到抗-Sm抗体。抗-Scl-7040%的硬皮病和20-30%的全身性硬皮病患者中可检测到此抗体，很少在其它自身风湿性疾病中出现。抗-Jo-120-30% 的多发性肌炎 / 皮肌炎(Polymyositis/Dermatomyositis)，30-40%的多发性肌炎患者和高达60%的多发性肌炎伴有间质性肺疾病患者血清中可检测到抗-Jo-1抗体。其它胶原性疾病中很少检出此抗体。抗-着丝点抗体49-96%的CREST综合症病人可检出抗 -着丝点抗体(Anti-Centromere)，并伴有雷诺现象(Raynauds phenomenon)。临床报告病例中硬皮病伴有胆汁性肝 硬化病人 此抗体也可呈阳性。抗-线粒体抗体抗