VEGF在胃癌的地位和apatinib作用机制教学课件

1、VEGF在胃癌的地位和阿帕替尼作用机制.VEGF在胃癌的地位和阿帕替尼作用机制.180019711983 & 19891787最初描述血管生成by Dr John Hunter里程碑的发表: Judah Folkman 提出肿瘤生长是血管生成依赖的2一些德国病理学家观察到部分人类肿瘤高度血管化, 从而提出新生血管可能在肿瘤进展中重要致病作用1Dvorak.H.F及其同事发现了VPF/VEGF31990s血管生成理论的研究进展Ferrara.N与他的同事确立了VEGF的重要地位4VEGF1.Ferrara. Nat Rev Cancer 2002; 2.Folkman. NEJM 1971; 3

2、.Senger, et al. Science 1983;4.Ferrara and Henzel. Biochem Biophys Res Commun 1989; .180019711983 & 19891787最初描述血管生Folkman J. N Engl J Med.1971Nov 18;285(21):1182-6.肿瘤生长与新生血管生成息息相关1971 年， Folkman提出肿瘤生长有赖于新生血管形成，相关因子刺激血管生成的信号传导，导致内皮细胞快速生长。肿瘤细胞和内皮细胞之间具有双向促进的关系。.Folkman J. N Engl J Med.1971VEGFR通路是最重要的

3、血管生成通路血管生成淋巴管生成Grothey A,et al. Nat Rev Clin Oncol.2009 Sep;6(9):507-18.VEGFR通路是最重要的血管生成通路血管生成淋巴管生成Gro血管生成同样在胃癌的发生发展过程中起重要作用VEGF-A、VEGFR-1在胃癌表达明显增高P=0.02P0.0001血浓度(pg/mL)Al-Moundhri MS,et al. World J Gastroenterol.2008 Jun 28;14(24):3879-83.血管生成同样在胃癌的发生发展过程中起重要作用VEGF-A、血管生成与胃癌患者的预后密切相关一项meta分析，纳入44项

4、已发表的研究，包括4794例术后患者。研究VEGF亚型对总生存率（OS）的预测，包括组织VEGF、血VEGF，组织VEGF-C、组织VEGF-D。Liu L,et al. Asian Pac JCancerPrev.2012;13(7):3089-97.血管生成与胃癌患者的预后密切相关一项meta分析，纳入44项胃癌组织VEGF高表达死亡风险显著升高Liu L,et al. Asian Pac JCancerPrev.2012;13(7):3089-97.胃癌组织VEGF高表达死亡风险显著升高Liu L,et alVEGF高表达患者死亡风险升高亚裔胃癌患者中更为明显分析人群HR（95%CI）Z

5、值（P值）总体人群2.13（1.71-2.65）6.82（P0.00001）非亚裔人群1.78（0.90-3.51）1.67（P=0.09）亚裔人群2.18（1.74-2.75）6.67（P0.00001)Liu L,et al. Asian Pac JCancerPrev.2012;13(7):3089-97.VEGF高表达的胃癌患者，死亡风险较低表达者升高1倍多.VEGF高表达患者死亡风险升高亚裔胃癌患者中更为明显分胃癌组织VEGF高表达疾病进展风险亦显著升高VEGF高表达的胃癌患者，疾病进展风险较低表达者升高1倍多Liu L,et al. Asian Pac JCancerPrev.20

6、12;13(7):3089-97.胃癌组织VEGF高表达疾病进展VEGF高表达的胃癌患者，疾病抗血管生成是肿瘤治疗重要靶点Hanahan D,et al. Cell.2011 Mar 4;144(5):646-74.抗血管生成是肿瘤治疗重要靶点Hanahan D,et al.抗血管生成治疗胃癌的作用机制阻断新生血管的生成，饿死肿瘤诱导异常血管的退化介导免疫系统，攻击肿瘤克服胃癌对铂类的耐药.抗血管生成治疗胃癌的作用机制阻断新生血管的生成，饿死肿瘤.VEGFR-TKI抑制VEGF依赖的血管内皮细胞活性对照组SU11248SU11248作用后，血管内皮细胞迁移能力明显下降（n=12, P0.000

7、1)TKI抑制VEGF依赖的血管内皮细胞活性诱导现存肿瘤血管退化抑制肿瘤新生血管生成肿瘤血管渗出减少抑制肿瘤细胞增殖，导致肿瘤坏死，侵袭能力下降Katherine L, et al. Angiogenesis, 2004.VEGFR-TKI抑制VEGF依赖的血管内皮细胞活性对照组VEGFR-TKIs可抑制毛细血管管腔成型Katherine L, et al. Angiogenesis, 2004对照组SU11248平均毛细血管管腔计数HUVEC细胞种植至24孔板，7h后即有毛细血管样结构形成SU11248作用后，减弱HUVEC细胞功能，破坏毛细血管样结构内皮细胞形态发生凋亡样改变，出现核浓缩血

8、管内皮细胞具有形成毛细血管样结构的功能，是肿瘤血管新生必需的前提结构SU11248组毛细血管样结构比例明显减少（P0.0001).VEGFR-TKIs可抑制毛细血管管腔成型Katherine抗血管生成药物抑制新生血管形成LLC细胞种植前SU11248作用24h后LLC细胞种植前LLC细胞种植后216hLLC细胞种植后144hLLC细胞种植后24hSU11248作用144h后SU11248作用216h后种植肿瘤细胞后，分泌VEGF，血管新生启动24h后，现存微血管渗出增多144h后，出现新生血管芽生，血管系统开始重构216h后，肿瘤新生血管生成，新的血管系统形成种植肿瘤细胞后，分泌VEGF，此时

9、加入SU11248SU11248处理24h后，未见肿瘤血管结构形成144h后，现存的血管开始扩张，血管塌陷216h后，现存血管完全破坏，并被周围组织吸收，最终抑制肿瘤生长Katherine L, et al. Angiogenesis, 2004.抗血管生成药物抑制新生血管形成LLC细胞种植前SU11248对照组SU11248SU11248SU11248*P0.05; *P0.01与对照组相比，20mg/kg SU11248：降低VEGFR依赖的微血管密度促进肿瘤现存微血管退化Dan Huang, et al. CCR, 2010VEGFR-TKI促进肿瘤微血管退化.对照组SU11248SU1

10、1248SU11248*P0.0介导免疫系统，攻击肿瘤胃癌患者中，VEGF表达与树突状细胞的分泌密切相关 （VEGF高表达者，树突状细胞分泌较少）树突状细胞可介导免疫系统攻击肿瘤，分泌少的胃癌患者预后较差（p10000580-FLT-3-58-与同类小分子酪氨酸激酶抑制剂相比， 阿帕替尼对VEGFR-2具有更强的选择性。.阿帕替尼对受体酪氨酸激酶活性的影响作用靶点IC50（nM）阿阿帕替尼研发历程一览表Phase IPhase IIPhase IIIPre-clinical完成临床前药理毒理IND资料2006.2获得I期临床批件2007.4I期临床研究完成2009.5获得II/III期临床批件2007.5I期临床研究启动2011.12013.5III期（胃癌）研究启动CDE预审2010.10II期（胃癌）研究完成2008.82009.6II期（胃癌）研究启动III期（胃癌）研究结束2013.9.阿帕替尼研发历程一览表Phase IPhase IIPhas已上市VEGFR TKIs列表及对比适应症靶点VEGFR2 IC50(nM)中国上市阿帕替尼晚期胃癌VEGFR122索拉非尼晚期肾癌、晚期肝癌VEGFR 123、KRAS、RET、FLT390舒尼替尼晚期肾癌、GIST、PNETVEGFR123、RET、CSF1R、c-KIT9pazopanib