ELMO 蛋白家族与恶性肿瘤侵袭转移关系的研究进展

1、ELMO 蛋白家族与恶性肿瘤侵袭转移关系的研究进展郭称明;彭会云;罗文;余琼芳;高典【摘要】Itoneofthecharactersoftumorsthat tumor an to factorsareprocess .Metastasis the major factor recurrence an Thereforetotheofan for recurrence rate an of tumorsan(ELMO)oneof conserveprocess.It3members,ELMO1,ELMO2anELMO3.ThemembersofELMOanan,antheyhavetumora

2、n.Inpaper,we the of the between ELMO an tumor an .【期刊名称】中国病理生理杂志【年(卷),期】2015(000)012【总页数】5 页(P2296-2300)【关键词】侵袭;转移;吞噬和细胞运动蛋白;恶性肿瘤【作者】郭称明;彭会云;罗文;余琼芳;高典330006南昌大学基础330006南昌大学第二附属医院消化内330006330006南昌大学基础医学院病原生物学与免疫学系，江西南昌 330006【正文语种】中 文【中图分类】R730.23重大而又非常棘手的疾病，有研究显示我国肿瘤发病率逐年升高，2012 年我国癌症发病率和死亡率诀别是174.0

3、/10万和122.2/10万，癌症已经成为中国人死亡的主要原因1。而肿瘤细胞远处转移并且侵袭周围组织是恶性肿瘤致人体死亡的重要病理因素2-4。目前发现仅针关于转移性恶性肿瘤的原发病灶治疗远远不够，约30%-40% 的病人治疗后仍然会发生肝、肺转移4。因此，积极探究恶性肿瘤转移新近研究的吞噬和细胞运动蛋白 an ， ELMO)被认为与多种恶性肿瘤细胞的侵袭转移关系密切。ELMO 是一类蛋白家族的总称，最早发现于秀丽隐杆线虫(CaenorhabitisC.的研究中，与C.的CE-12是同源蛋白。CE-12 在挥着重要作用。ELMO 蛋白家族在哺乳动物细胞中囊括ELMO1、ELMO2和ELMO33种

4、不同的转录剪接体，而在阿米巴原虫中则囊括ELMOA、ELMOB、ELMOC、ELMO、ELMOE和ELMOF6个成员，一切的这6个成员都包含有ELMO的中央区域结构域 ，且ELMOA的C末端大约有一段70个氨基酸残基的区域与人的3种ELMO蛋白(ELMO1、ELMO2和ELMO3)同源，表明ELMO蛋白家族在进化上高度保守6。ELMO蛋白家族与人Crk下游接合分子ock180蛋白家族相互接合成ELMO/ock180复合物，共通促进依赖Ras相关的C3肉毒杆菌毒素底物C3substrate，Rac)的动蛋白在细胞吞噬作用和细胞趋化作用中结构重组，从而促进细胞的运动和迁移7-9。有研究表明，ock

5、180并且不能单独激活Rac，而必需与ELMO1接合成ock180/ELMO1复合物才能激活下游的Rac10。目前发现ELMO家族与众多疾病的发生和发展密切相关，例如ELMO1 作为激活环氧合酶，COX-2) 的调节器，关于肾小球损伤的发生和发展起着重要的作用11；ELMO1表达缺失的小鼠，睾丸生精上皮中的生殖细胞凋亡率增加，生精能力显著降低12 ；如果克制ELMO1 的表达则导致多种细菌感染能力下降13- 15；ELMO1的表达量增加可促进恶性神经胶质瘤、卵巢癌和肺泡性横纹肌肉瘤的侵袭和转移；ELMO1和ELMO2的表达量增加可促进乳腺癌和肝细胞癌的侵袭和转移；ELMO1 和胞质分裂作用因子

6、蛋白 of 2， ock2)基因突变可增加食管腺癌细胞的侵袭和转移能力，伴有远处转移的非小细胞性肺癌的原发病灶中的ELMO3 表达量显著增高。ELMO3 是尾型同源盒转录因子(caualtypehomeoboxfactor2，CX2)的靶基因之一，可能是肠癌细胞转移的潜在调节靶点，ELMO1 与神经母细胞瘤扩增基因(neuroblastoma组成了一个新的嵌合转录体ELMO1 ，在骨髓增生异常综合症发展为急性髓性白血病进程中发挥了重要的作用。但也有研究表明ELMO1 在恶性甲状腺滤泡癌的表达量下调16 。以下部分将具体阐述ELMO 家族成员在各种肿瘤侵袭转移进程中的作用。和复发。近年来，人们发

7、现ELMO1 的表达量与恶性神经胶质瘤的转移侵袭能力呈正相关。Jarzynka 等17首次探讨了ELMO1/ock180复合物与人恶性神经胶质瘤侵袭转移的关系。其结果表明正常脑组织未检测到ELMO1 和ock180表达， 于瘤体中央部位的肿瘤细胞，而是分布在外周侵袭区域的肿瘤细胞。沉默ELMO1 和ock180基因后，胶质瘤细胞的侵袭能力显著降低；相反地，关于于低水平表达ELMO1和ock180的胶质瘤细胞，过表达这2 个基因则能增加细胞的侵袭能力。以上研究表明ELMO1 和ock180作为依赖Rac1 的上游激活剂，在促进肿瘤细胞的侵袭中发挥重要的作用，可能是弥漫性恶性胶质瘤治疗的潜在靶点。

8、Zhang 等18 研究认为IL-8 可经过激活 ELMO1-NF- B-Snail 信号通路增强神经胶质瘤细胞向间充质干细胞转化，从而引起肿瘤的发生发展、侵袭和转移。目前未有文献报道ELMO2 和 ELMO3 与恶性神经胶质瘤的侵袭和转移有关系。制，积极控制癌细胞侵袭转移也是治疗卵巢癌的关键。Wang 等19-20发现，沉默ELMO1基因可下调其接合蛋白ock180的表达水平；与此同时，如果沉默ock180基因则降低ELMO1的表达水平，这些结果表明ELMO1和ock180经过协同构成ock180/ELMO1/Rac1三聚体复合物的形式增强激活Rac1，进而调控丝状肌动蛋白 的极化并且增加细

9、胞动力和片状伪足的形成，而增强卵巢癌细胞侵袭转移能力。张瑜等21 检测了ock180与ELMO1在人卵巢癌组织中的表达水平，结果显示ock180与ELMO1在卵巢癌组织中二者的表达水平显著高于卵巢良性肿瘤组织和卵巢正常组织，ock180与ELMO1相互协同共通激活效应靶酶Rac1，进而增强卵巢癌细胞侵袭转移能力。目前未有文献报道人ELMO ELMO2 、ELMO3 与卵巢癌的转移有明确联系。目前，肿瘤细胞侵袭和转移仍旧是制约横纹肌肉瘤治愈和患者幸存的关键因素22 。Rapa 等23研究认为胚胎性横纹肌肉瘤(embryonalrhabomyosarcoma， ERMS)与肺泡性横纹肌肉瘤rhab

10、omyosarcoma的细胞侵袭和转移能力有很大区别，基因微阵列分析发现二者的NA修复、细胞周期和细胞迁移相关基因的表达存在显著差异。进一步研究发现ELMO1和NEL样1型基因1在中的表达量是上调的，过表达ELMO1的细胞的侵袭和转移能力显著增强，而敲除ELMO1基因是降低横纹肌肉瘤细胞扩散转移的高效方法。目前未有文献报道ELMO2 和ELMO3 与横纹肌肉瘤的侵袭和转移有关系。乳腺癌是最常见的恶性肿瘤之一，在我国占女性恶性肿瘤的第一位，关于女性的生命健康构成了极大的威胁。近几年，虽然关于乳腺癌能够做出早期诊断，并且且也提高了其综合治疗的方法，使乳腺癌的死亡率呈逐年下降趋势。但那些伴有骨髓、肺

11、、淋巴结等远处转移的患者，其复发率仍然很高，预后较差。目前关于乳腺癌转移机制的研究有很多，其中有学者认为乳腺癌细胞的迁移和侵袭是C-X-C 模序配体12(C-X-C 12，CXCL12)介导乳腺癌趋化运动的结果24。Li等25 首次检测了ELMO蛋白家族在、BT549、ZR-75-30、MCF-7、T47、BCAP-37、MCF10A 和HBL100 等9 种人乳腺癌细胞中的表达情况结果表明ELMO1和ELMO2在9种人乳腺癌细胞中均有不同程度的表达，且在和BT549等高转移性乳腺癌细胞中高表达，沉默ELMO1和ELMO2 基因则可克制 CXCL12 诱导的趋化作用，并且降低了乳腺癌细胞的迁移

12、能力。同时，在小鼠体内建立的ELMO1 肺转移模型的结果也表明ELMO1 表达水平下调后乳腺癌肺转移能力受到克制。不过，沉默ELMO1 基因并且没有显著克制细胞的增殖作用。等26研究发现克制ock1 的表达或基因敲除ELMO2均可克制乳腺癌细胞的侵袭转移。这些结果表明ELMO1 和ELMO2 可以增强体外乳腺癌细胞迁移、趋化和侵袭的能力，在人体内ELMO1 关于于乳腺癌的转移同样起着重要的作用。ELMO3 未证实与乳腺癌的侵袭和转移有关系。肝细胞癌的发病率高、预后差，术后复发转移是肝癌患者最常见的死亡原因之一27。因此，理清肝细胞癌侵袭和转移的分子机制是治疗肝癌患者的关键。等28研究发现ELM

13、O1 在肝癌组织和细胞中均高表达，沉默ELMO1 的表达则可胞侵袭转移能力。杨磊等29 等研究发现肝癌细胞的趋化运动能力、迁移能力和侵袭能力都鲜明受到ELMO2 表达水平的影响，过表达ELMO2 的肝癌细胞侵袭能力增强，而降表达ELMO2 的肝癌细胞侵袭能力减弱，ELMO2 与ock180组成复合物经过参与G 蛋白偶联受体(G receptor， GPCR)信号通路参与调节肝癌的趋化转移，ELMO2 蛋白在这进程中起到支架蛋白作用。目前未有文献报道ELMO3 与肝细胞癌的侵袭和转移有关系。6 位30。食管癌的危险31 ，而进一步揭示食管癌发病和转移的分子机制，早期诊断、早期治疗是降低患者死亡率

14、的主要手段。等32149 例未经化疗和放疗的食管腺癌患者的组织基因测序分析发现：食管腺癌细胞的很多基因在二核苷酸。经过关于这些突变基因的系统分析发现了很多与食管腺癌有关的突变基因，其中就包含了作为Rac1ELMO1 ock2 ELMO1 与癌细胞转移的等32把ELMO1 ELMO1 基因诀别导入到胚胎成纤维细胞(NIH/3T3 细胞)ELMO1 基因的细胞比转入野生型ELMO1 ELMO1 和ock2 基因突变可增加食管腺癌细胞的侵袭和转移能力。目前未有文献报道ELMO2 和ELMO3 与食管癌的侵袭和转移相关。转移而死亡，而不是死于肿瘤原发病灶本身33-34。Sres 等34研究了非小细胞性

15、肺癌中ELMO3 的表达水平发现：与正常肺组织相比，伴有远处转移的非小细胞性肺癌原发病灶中的ELMO3 表达量显著增高；与无远处转移的非小细胞性肺癌相比，伴有脑或肾上腺转移的非小细胞性肺癌的ELMO3 表达量显著增高；另外， ELMO3 在非小细胞性肺癌的转移瘤中的表达量显著高于正常肺组织的表达量。进一步研究发现ELMO3 在非小细胞性肺癌中的表达量受其启动子CpG 岛区甲基化水平的影响，ELMO3 CpG 岛区甲基化水平呈负相关，表明ELMO3 NA ELMO3 的表达。但该研究并且未进一步验证ELMO3 是否和非小细胞性肺癌细胞侵袭转移等肿瘤生物学行为相关。此外，目前尚未有文献报道ELMO

16、1、ELMO2 与肺癌的侵袭转移相关。研究表明CX2是抑癌基因，过表达CX2可以克制结肠癌细胞的侵袭转移，而克制CX235-36。Coskun 等36研究发现ELMO3CX2和SP1转录因子可以与ELMO3的启动子接合并且激活ELMO3，CX2 的表达缺失可降低ELMO3 启动子的活性，而过表达CX2和SP1 可上调ELMO3Caco-2 细胞中ELMO3 和CX2 相近的mRNA 转录水平，HT29 细胞中CX2 的mRNA 转录水平远低于ELMO3，表明 ELMO3 可能存在其它上游调控分子。这些研究总体上表明ELMO3ELMO1和ELMO2 与肠癌的侵袭和转移相关。骨髓增生异常综合征是一

17、组异质性造血干细胞克隆性疾病，其特点是无效造血、造血功能衰竭、血细胞发育不良等，且极易发展为急性髓性白血病37-38 。由骨髓增生异常综合征发展为急性髓性白血病的患者体内，Fujita 等38 在白血病细胞中发现了一个新的染色体异位t(2;7)(p24.3;p14.2)而在疾病复发时又重新出现，且 与ELMO1 组成了一个新的嵌合转录体，因此 和ELMO1 可能与该染色体异位t(2;7)(p24.3;p14.2)有关在骨髓增生异常综合征发展为急性髓性白血病进程中发挥了重要的作用。目前未有文献报道ELMO2和ELMO3与白血病的侵袭和转移相关。ELMO蛋白家族作为细胞信号传递网络中的关键因子，在诸多生物进程中发