Cul7基因的研究进展及其与乳腺癌的相关性

1、Cul7 基因的研究进展及其与乳腺癌的相关性张宁鑫;刘倩;董凤萍;张杰;聂建云【摘要】、p185家族的成员之一目前有关3M 综合征及肝癌、肺癌、前列腺癌、绒毛膜癌等肿瘤发生发展的研究较多但与乳腺癌的相关研究尚少.本文就以国内外关于的研究为基础关于其与乳腺癌发生发展中的关系进行综述.【期刊名称】中国医药指南【年(卷),期】2016(014)003【总页数】2 页(P34-35)【关键词】Cul7; 蛋白质泛素化;乳腺癌【作者】张宁鑫;刘倩;董凤萍;张杰;聂建云【作者单位】昆明医科大学第三附属医院,云南省乳腺癌临床研究中心,云南昆明650118; 昆明医科大学第三附属医院,云南省乳腺癌临床研究中心

2、云南昆明650118; 昆明医科大学第三附属医院,云南省乳腺癌临床研究中心云南昆明650118; 昆明医科大学第三附属医院,云南省乳腺癌临床研究中心云南昆明650118; 昆明医科大学第三附属医院,云南省乳腺癌临床研究中心云南昆明650118【正文语种】中 文【中图分类】R737.9近年来，乳腺癌已成为女性最常见的恶性肿瘤之一。目前乳腺癌的发病因素虽然并且不明确，但相关研究发现，该病的发生发展也有一定的规律可循，乳腺癌的发生是基因与环境共通作用的结果1。文献报道绒毛膜癌等发生发展有关，但是它与乳腺癌的相关文献较少，本文就 与乳腺癌发生发展中可能存在的潜在作用进行综述。 被称为、p185 ，是蛋

3、白质泛素化中家族的成员之一，1994 年 基因被Nomura等首次发现2。它参与形成了泛素连接酶（E3） 的骨架，是一种泛素连接酶亚基。蛋白质泛素化在哺乳动物的生命进程中有着重要 的作用，而蛋白质家族在蛋白质泛素化中扮演着重要的角色，即蛋白质分子支架在细胞蛋白质的翻译后修饰有至关重要的作用。哺乳动物蛋8个成员（CUL1CUL7和PARC）， 同源域，均属于泛素连接酶E3。CUL7 作为E3 泛素连接酶的结构部件，囊括SKP1，ROC1 ，FBXW8，9 ，是酶降解途径的一部分，其作用靶点囊括生长因子 信号分子，以及其他 蛋白质家族，CUL7p53 有交互作SKPl、（FBXW8）、ROCl S

4、CF-ROCl E3 SKPI-Fbx29 复合体相互作用，而不能和SKPl 是被 调控的3。一些生物模型的基因研究，揭开了许多与蛋白质相关的生理功能囊括细胞生长、发展、信号转导、转录控制、肿瘤克制等。此外，CUL7基因的突变还与人在细胞凋亡，肿瘤的发生和转移中具有重要作用4，5 。CUL7ROC1OC与F-BOX蛋白也有相互作用，作用于 的泛素依赖蛋白质水解途径3。在Tsunematsu 等6基因缺陷小鼠和突变可导致胎儿宫内发育迟缓、胎盘发育异常、血管结构等异常，又一次说明基因的异常是导致生长发育障碍的重要因素。3M 综合征是一种常染色体隐性遗传病，其特点是由于CUL7，OBSL1或CCC8

5、的突变造成严重胎儿和产后生长受限。临床主要特征囊括特殊的侏儒、面3M 综合征是由于 R1445X 和H1464P 片段发生了突变，使 ROCl不能相互作用的。然而CUL7，OBSL1，CCC8 3M 综合征主要因素7。 E3泛素连接酶中形成的结构蛋白，现1受体基质退化。CUL71 和生长因子信号分子IRS-1GH-IGF基因的功能障碍。OBSL1 是一个细胞骨架调节和稳定CUL7的作用。CCC8是该途径中的最新成员，与OBSL1，CUL7，p53 CUL7 和OBSL1 序列变异已确定在特发性身材矮小（ISS）在有重要作用8。雅库特身材矮小综合征shoflstatuersynrome）是一种临

6、床症状与3M 综合征相似的常染色体隐性遗传疾病。雅库特身材矮小症患者具有独特的生长不足的患者临床特征与3M 综合征相似，表现为侏儒和面部畸形。2007 年等9在医学遗传学杂志发表的研究表明，雅库特人的身材矮小症是 的突变造成的，研究共有37 个雅库特人家庭的43 例身材矮小症患者 突变导致出现胎儿胎盘血管的异常形成和支气管软骨的异常生长。该研究不仅为身材矮小症发病机制提供新的证据，也进一步证实了 是导致雅库特身材矮小综合征的重要因素。恶性肿瘤多伴随癌基因和抑癌基因产物的表达异常。如一些泛素-蛋白酶体系统的N-myc、c-myc、c-fos、c-jun、和抑癌基因产物，例如p53和p27 蛋白等

7、的不稳定性也和肿瘤的发生发展密切相关10。 Parais 等11 6p21.1 扩增肝癌相关的唯一临床病理现象。而CUL7 6p21.1 位点的基因，其表达的增加表现在肝癌与6p21.1 1 1 表达CUL7 下调（经过促进其降解），减少细胞增殖和凋亡增加。这也说明 在肝癌的发生与发展中有很重要的作用。CUL7基因在肺癌中的高表达和患者预后较差有关12。等13在2007 年的研究中表明了 C-Myc 和N-Myc 相互作用，并且且表明了CUL7 可能在正常细胞向肿瘤细胞转化进程起重要作用，CUL7 基因的过度表达可能是肺癌人群中预后较差的一项重要因素。FBXW8（也称为Fbw6或）E3泛素连接

8、酶系统中形成的一个复杂的F-box蛋白，能与、CUL7以及Skpl、ROCl接合形成E3连接酶复合体，在泛素化和去泛素化中发挥作用。FBXW8在复合物的形成和胎盘发育中是必不可少的，关于哺乳动物发育至关重要。 形成异二聚体复合物依赖于FBXW8的作用。该实验还发现小鼠的 的胚胎成纤维细胞中有IRS-1的集聚，并且表现出IRS-1的下游信号通路活性增加，导致小鼠子宫与卵巢内细胞生长不良，这些现象让人联想到 是否与女性子宫癌与卵巢癌的发病有关联6 经过可以导致绒癌细胞JEG-3的增殖，而影响胎盘的发育14。而Fu等15的试验也证实了小鼠CUL7缺陷可致胚胎和其在宫内生长迟缓，说明CUL7关于胎盘形

9、成和生长发育起着重要调节作用，并且表明CUL7 可诱发人类绒毛膜癌的发生。Polyak 等161994 年的试验中也证实，在结肠癌细胞系HCT116 中，有效控制的表达并且人为使之下降，能克制癌细胞的增殖，使细胞阻滞在G1/S 期从而达到克制肿瘤细胞生长的目的。鉴于以上文献所证实的Cul7 基因与人类生理功能和部分疾病的关系，它是否也与乳腺癌有相关性呢？Guo 等17 的过度表达有可能下调P53 基因从而增加乳腺癌的增殖和侵袭性。肿瘤克制基因p53 由于其在癌症的重要性被广泛研究，其作用囊括序列特异性的NA接合，亚细胞定位等。CUL7在体内与P53的相互作用在帕洛阿尔托研究中心已经得到确认，P

10、eter 等18经过孕育依托泊苷诱导NACUL7P53 的参与核磁共振NMR 揭示P53 CUL7P53 主要的接合位点在进化保守的CUL7CPH结构域，并且已确认在MCF-7CUL7相关联。现在认为p53 肿瘤克制基因突变和积淀的蛋白质在乳腺癌形成中发挥作用，p53 蛋白的积淀和基因改变会增加乳腺癌的风险。 与p53 的相关性表 也是乳腺癌发生发展中的一个重要因子之一。鉴于目前的基础及临床研究成果，Cul7 基因显现出与人类生长发育密切相关，是3M 综合征及雅库特身材矮小综合征等遗传性疾病的关键致病因素；Cul7 基因与肝癌、肺癌、结肠癌、绒毛膜癌等肿瘤的发生发展也有很显著的相关性。鉴于Cu

11、l7 基因产生作用和生物学效应的机制，我们有理由相信，Cul7 基因与乳腺癌之间也极有可能会存在很强的关联。因此，关于Cul7 基因与乳腺癌相关性的研究， 有可能会为乳腺癌的诊断、治疗，甚至预防带来新的靶点和方向，值得我们在此领域深入探索。【相关文献】IRK PA ，et cancer J.NatRev2NagaseTR cNARes 3ias C ，olios G ，Wang R ，et al.CUL7:A OC omain-containing cullintoanJ.ProcNatAca ，99 （26 ）:16601-16606.XAC，et 1 ，30 （4）:403-414.5BernsenCEC.New RMS，etIs （16 ）:6157-6169.7Yan J ，Yan F，Li Z，et C，Lausch E ，Pagani S ，et yearaJ.Ital J N，HaraKA，et featuresJ.JJ.J（Pt V MM ，et toJ. 12 You J ，Wang L ，Huang J ，et al.Low glucose transporter SLC2A5-inhibite human 13 Kim SS ，Shago M ，Kaustov L ，et al.CUL7 Is a Novel Antiap