Chap3-药物杂质检查解析课件

1、Chap3 杂质检查第一节 药物杂质来源与分类第二节 药物杂质限量检查及计算第三节 一般杂质的检查第四节 特殊杂质的检查Chap3 杂质检查第一节 药物杂质来源与分类第一节 药物杂质来源与分类杂质：存在于药物中而无治疗作用或影响药物稳定性或疗效，甚至对人体有害的物质。意义：反映药物的纯度（故又叫纯度检查）判断药物的优劣（注：与鉴别相区别）注：药物制剂加入的各种辅料不是杂质（如淀粉、防腐剂等）第一节 药物杂质来源与分类杂质：存在于药物中而无治疗作用杂质来源杂质 分类生产过程中引入贮藏过程中产生一般杂质特殊杂质自然界分布较广多种药物共有仅存在于个别药物中常见的一般杂质有：Cl-、SO42-、重金属

2、、砷盐、铁盐、pH杂质、水、无机杂质等信号杂质有害杂质杂质来源杂质生产过程中引入贮藏过程中产生一般杂质特殊杂质自小练习 阿司匹林由水杨酸与醋酐合成，在贮藏中易水解为水杨酸和醋酸（请写出相应的反应方程式）。在某制药厂生产的阿司匹林中检出下列物质：乙酰水杨酸水杨酸醋酸醋酐水二水杨酸酯问题1 属一般杂质的是： 属特殊杂质的是：问题2 既来源于生产又来源于贮藏的杂质是：只来源于生产过程的杂质是：只来源于贮藏过程的杂质是： 无小练习 阿司匹林由水杨酸与醋酐合第二节 药物杂质限量检查及计算小问题：药物杂质有必要全部除掉吗？生理角度经济角度生产角度不可能且没必要全部除去小问题：杂质检查有必要精确测出其含量吗

3、？没必要（测出精确含量没任何意义）只要其量不超出规定的“限度”即行答：（一）杂质的限量检查第二节 药物杂质限量检查及计算小问题：药物杂质有必要全部除掉杂质检查方法限量检查杂质限量：药物所含杂质的最 允许量。大限量表示法%（百分之几）ppm （百万分之几）注：两者都不是单位，仅是数值例：0.00001可表示为 %或 ppm. 1%= ppm; 1 ppm = %杂质检查方法限量检查杂质限量：药物所含杂质的最 （药物杂质- 对照品杂质）对照法灵敏度控制法指标控制法用人的灵敏度为限量标准杂质限量检查法三种杂质测定值不得超过某指标限量的标准（药物杂质- 对照品杂质）对照法用人的灵敏度为限量标准杂质限杂

4、质限量的计算公式推导方法（供试品）杂质（对照品）杂质比较供试品杂质对照品中“杂质”则：供试品量杂质限量=浓度体积即： S L = C V注意单位要统一抓住问题实质，不要被无关数据误导求L时，结果要化成%或ppm杂质限量的计算公式推导方法（供试品）杂质（对照品）杂质比较供例题例1 取扑热息痛2.0g，加水100ml,加热溶解后冷却过滤,取滤液25ml,依法检查硫酸盐,如发生浑浊,与标准硫酸钾溶液（每1ml相当于100gSO4）1ml制成的对照液比较,不得更浓，硫酸盐的限量是多少？解：SL=CV代入数据得：2（25/100）L=10010-61解之,得:L=0.0002答:略=0.02%(或200

5、ppm)例题例1 取扑热息痛2.0g，加水100ml,加热溶解后冷却例2：取枸橼酸钠0.6g,依法检查氯化物。中国药典要求与标准氯化钠溶液（每1ml相当于10g的Cl）6ml制成的对照液比较，不得更浓，试计算枸橼酸钠中氯化物的限量是多少？解：SL=CV代入数据得：0.6L=1010-66解之,得:L=0.0001答:略=0.01%(或100ppm)例2：取枸橼酸钠0.6g,依法检查氯化物。中国药典要求与标准例3： 中国药典规定检查砷盐时，应取标准砷溶液2.0ml （每1ml相当于1gAs）制备标准砷斑，现依法检查氯化钠中砷盐。中国药典规定含砷量不得超过0.00004%,问应取氯化钠多少克? 解

6、：SL=CV代入数据得：S0.00004%=110-62.0解之,得:S=5(g)答:略例3： 中国药典规定检查砷盐时，应取标准砷溶液2.0ml （解：SL=CV代入数据得：5210-6=1010-6V解之,得:V=1(ml)答:略例4 取氯化钠5g加水20ml溶解后,加醋酸缓冲液(pH3.5)2ml与水适量使成25ml,依法检查,含重金属不得超过百万分之二,问应取标准铅溶液 （每1ml相当于10gPb）多少毫升? 解：SL=CV代入数据得：5210-6=1010-6第三节 一般杂质的检查注：不是检查氯化物化合物的量，而是专检氯元素的量一、氯化物检查法如何检Cl-，用何试剂？用硝酸银（AgNO

7、3）Cl-限度用什么标准品控制？用氯化钠（NaCl）为什么要酸性环境？详见后当有杂质（如Br - ）干扰如何消除？详见后第三节 一般杂质的检查注：不是检查氯化物化合物的量，方法：比浊法一、氯化物检查法原理：AgNO3试液；HNO3酸性药品中Cl标准品NaCl中Cl比浊注1：HNO3酸性（问：能否用HCl或H2SO4）排除其它阴离子的干扰（如CO 2-3、PO4 3-等）促使产生较好的AgCl均一乳浊仪器:纳氏比色管方法：比浊法一、氯化物检查法原理：AgNO3试液；HNO注2：取样量：含氯5080g/mL注3：若有Br -、I -存在时应事先除去注4：若药物氯化物限量较小，可用灵敏度控制（从这可

8、领略到药典之科学性、严谨性、完美性）注2：取样量：含氯5080g/mL注3：若有Br -、I二、硫酸盐检查法方法：比浊法原理： 试液； 酸性药品中SO4标准品K2SO4 中SO4比浊注：为什么用HCl ，而不能用HNO3或H2SO4？BaCl2 HCl二、硫酸盐检查法方法：比浊法原理： 三、铁盐检查法方法：比色法原理： NH4SCN试液；稀HCl酸性注1：为什么稀HCl酸性？药品中Fe3+和Fe2+标准品硫酸铁铵中Fe比色防Fe3+水解注2：如何使Fe2+变成Fe3+ ？加过硫酸铵氧化注3：显色剂为什么要过量？增加显色物质的稳定性Fe3+6SCN-=Fe(SCN)63- (血红色)三、铁盐检查

9、法方法：比色法原理： NH4SCN试液；稀H小练习铁盐检查中用到三种名称相近的试剂硫酸铁铵、过硫酸铵、硫氰酸铵，试写出其分子式和各自的作用。试剂分子式作用硫酸铁铵过硫酸铵硫氰酸铵FeNH4(SO4) 212H2ONH4SCN(NH4) 2S2O8杂质标准品将Fe2+氧化成Fe3+ 显色剂小练习铁盐检查中用到三种名称相近的试剂硫酸铁铵、过硫酸铵四、重金属检查法药典重金属定义：CH3CSNH2或Na2S 显色 金属杂质重金属检查时以Pb2+为代表重金属检查由于供试品不同而分为三种方法四、重金属检查法药典重金属定义：CH3CSNH2或Na2S第一法简介方法：比色法原理： CH3CSNH2试液； pH

10、3.5(醋酸缓冲液)注1：为什么不用H2S而用CH3CSNH2代替药品中重金属标准品Pb(NO3)2中Pb比色因H2S毒性及挥发性仪器:纳氏比色管第一法简介方法：比色法原理： CH3CSNH2试液；注1注4：第一法适用范围澄清无色的酸性或中性溶液注2：pH3.5的作用使CH3CSNH2充分水解成H2S重金属硫化物沉淀完全注3：Fe3+的干扰及排除干扰:氧化H2S成S沉淀排除:加VitC(还原铁离子成亚铁离子)注4：第一法适用范围澄清无色的酸性或中性溶液注2：pH3第二、三法简介第二法简介适用范围：有机药物需有机破坏后再按第一法检查第三法简介适用范围：溶于碱性的药物在NaOH溶液中用Na2S为显

11、色剂（小问题：为什么不能用CH3CSNH2作显色剂？）第二、三法简介第二法简介适用范围：有机药物第三法简介适用范围四、砷盐检查方法：古蔡氏法（比色法）原理杂质砷(AsO43-等 )标准砷液(As3+)HCl+ZnAsH3HgBr2黄至棕色砷斑黄棕色砷斑比 色还原显色反应方程式As3+3Zn+3H+=3Zn2+AsH3 还原显色AsH3+2HgBr2 = 2HBr+AsH(HgBr)2砷斑四、砷盐检查方法：古蔡氏法（比色法）原理杂质砷(AsO43-注1:加入KI、酸性SnCl2的作用主要作用：使As5+As3+ (因五价砷反应太慢)仪器:检砷器组成及各部分的作用注2:Pb(Ac)2棉花的作用吸收

12、H2S,防止硫化物的干扰注3: 最适砷斑量2g（标准砷溶液）注1:加入KI、酸性SnCl2的作用主要作用：使As5+A 第二法：二乙基二硫代氨基甲酸银法杂质砷(AsO43-等 )标准砷液(As3+)HCl+ZnAsH3Ag(DDC)红色溶液标准红色溶液还原显色比色or 测AAg(DDC)法1.原理 第二法：二乙基二硫代氨基甲酸银法杂质砷(AsO43-等 ) 锌粒、盐酸、碘化钾、酸性氯化亚锡、 AsH3红色胶态银，可目视比色或在510nm比较A醋酸铅棉花2.示意图 锌粒、盐酸、碘化钾、酸性氯化亚锡、 AsH3红色胶态银，可六、酸碱度检查法目的：检查酸碱性杂质水的要求:新煮沸并放冷至室温的纯化水检

13、查方法指示剂法（双指示剂）酸碱度滴定法pH值测定法（适于要求严格的药物）六、酸碱度检查法目的：检查酸碱性杂质水的要求:新煮沸并放冷至七、溶液颜色检查法 药物溶液的颜色及其与规定颜色的差异在一定程度上反映药物的纯度。 本法系将药物溶液的颜色与规定的标准比色液比较，或在规定的波长处测定其吸光度，以检查其颜色。 检查方法目视比色法：与标准比色液比较吸光度法：规定吸收度的最大限度值色差计法：目视比色法难以区分时用本法七、溶液颜色检查法 药物溶液的颜色及其与规定颜色的差异在一八、炽灼残渣检查法目的：检查（不含金属的）有机物中无机杂质检查步骤炽至炭化H2SO4700800灼至灰化称重注1：为什么H2SO4

14、酸性？（问：能否用HCl或HNO3）使无机杂质成稳定的硫酸盐而不会挥发注2：若残渣要作重金属检查，灼温为500600八、炽灼残渣检查法目的：检查（不含金属的）有机物中无机杂质检炽灼至完全炭化 加硫酸，700800炽灼使完全灰化 炽灼残渣检查法示意图炽灼至完全炭化 加硫酸，700800炽灼使完全灰化 炽灼九、干燥失重测定法目的：检查水分干燥方法常压干燥法干燥剂干燥法减压干燥法九、干燥失重测定法目的：检查水分干燥方法常压干燥法干燥剂干燥十、残留溶剂测定法药物中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产中，以及在制剂制备过程中使用的，但在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂 中国药典（2015年版）明确了残留溶

15、剂的种类、分类和限度要求（P33表3-2）。除另有规定外，第一、第二、第三类溶剂的残留限度应符合规定。十、残留溶剂测定法药物中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产中（一）残留溶剂测定的方法 残留溶剂的测定均采用GC。 进样法：顶空进样法；溶液直接进样 （二）残留溶剂检查要注意的问题1.顶空平衡温度的选择2.顶空平衡时间通常不宜过长，顶空平衡时间一般为3045分钟 3.供试液与对照液平行操作 （一）残留溶剂测定的方法（二）残留溶剂检查要注意的问题十一、费休水分测定法（一）测定原理 根据碘和二氧化硫在吡啶和甲醇溶液中能与水起定量氧化还原反应来测定水分。反应式如下：费休试液：碘+无水吡啶+无水甲醇+干

16、燥SO2费休试液显 色红棕十一、费休水分测定法（一）测定原理费休试液：碘+无水吡啶+无（二）供试品测定精称供试品适量或空白无水甲醇25ml溶解样品费休液滴定终点 供试品中水分含量（） A 为供试品所消耗费休试液的容积，ml B 为空白所消耗费休试液的容积,ml F 为每1ml费休试液相当于水的重量,mg 为供试品的重量，mg（二）供试品测定精称供试品适量或空白无水甲醇25ml溶解样（三）注意事项费休氏试液应遮光，密封，置阴凉干燥处保存24小时以上再标定。临用前应重新标定浓度；碘和二氧化硫在所用仪器应干燥，并能避免空气中水分的侵入；阴雨天或湿度较大的环境尽量避免测定；本法不适用于氧化剂、还原剂的水分测定。（三）注意事项费休氏试液应遮光，密封，置阴凉干燥处保存24小第四节 特