飞检中做好生产过程控制版共89张课件

1、如何在飞检中做好 生产过程控制北重楼2019.07.13如何在飞检中做好 生产过程控制北重楼传统GMP认证理念：关注GMP条款的符合性，当发 现与条款有差距时，才要求进行改进，而一些改 进并非针对风险。这种被动符合的理念导致很多 企业在执行GMP管理的过程中往往会走形式。目前国内GMP认证理念：已经逐渐从单纯的符合 性向有效的合规性转变；以风险管理为基础的质 量管理体系成为企业保证产品质量的关键；单一 的GMP认证、跟踪检查的监管模式向以风险为基 础的飞行检查、跟踪检查、平行检查等不断创新 的检查模式。传统GMP认证理念：关注GMP条款的符合性，当发 现与条款有一、药品质量实现基础二、GMP对

2、生产控制的要求三、生产过程控制关键点四、GMP和飞行检查常见缺陷分析一、药品质量实现基础二、GMP对生产控制的要求(一）药品质量实现的基础质量管理体系建立1、质量管理体系概念：该体系应当涵盖影响药品质量的所有因素，包括确 保药品质量符合预定用途的有组织、有计划的全部活动。 质量体系与质量保证、质量控制、GMP、之间的关系；2、企业质量方针、质量目标、部门及其个人的质量目标3、质量保证系统有效运行4、组织机构图及相关职责的文件、职责、分工明确，岗位 职责及相关培训5、质量风险管理规程-风险管理的启动、风险评估的方法、风险评估报告(一）药品质量实现的基础质量管理体系建立1、质量管理人是生产过程控制

3、中最活跃的能动因素，人既有积极 的一面，也有消极的一面，很多时候员工不会做你想 想要的事，只会做你要检查的事。通过风险评估制定的岗位职责标准确定出每一个岗 位，特别是关键岗位的人员标准，即在每个岗位上 工作的人员只有具备了何种知识、能力和经验才能 胜任该岗位的职责？进一步制定出每一个岗位的人员应经过何种培训，并通过了何种考核标准才能获得上岗资格的批准。不断细化上述岗位职责、人员标准和培训标准，最 后形成一系列岗位的知识、能力、经验和培训内容 的矩阵，称之为“人员能力矩阵”。人是生产过程控制中最活跃的能动因素，人既有积极 的一面，也有飞检中做好生产过程控制版共89张课件飞检中做好生产过程控制版共

4、89张课件人员培训体系的关键：岗前培训：应有预先制定的标准，根据岗位的风 险级别确定培训考核和上岗批准的标准和程序； 该培训包含更多的一般性内容，例如：公司介绍、 部门介绍、GMP的基础知识、必要的法规知识、 岗位要求的基本技能、相关标准操作规程等内容。继续培训：应对所有在岗人员的能力进行定期评 估，根据差距分析确定培训需求清单和培训计划。 适应最新法规要求的培训；满足实际培训需求的 培训；关键人员的特殊培训；重点标准操作规程 的重复培训；人员培训体系的关键：晋升或转岗培训：人员职位晋升或岗位调换时， 在进入新职位或岗位之前必须要进行与新岗位工 作相适应的岗位培训。SMP/SOP文件制定或文件

5、变更后的培训：应在文件的批准和正式执行的日期之间进行相关人员的培训，确保掌握相关内容人员偏差引发的培训：在人员操作引起的偏差中， 培训仅仅是纠正措施，应在质量体系上进一步调 查为什么会引起偏差：是岗位标准的问题，人员 招聘和任职批准过程的问题，还是培训课程设置 或培训内容的问题。晋升或转岗培训：人员职位晋升或岗位调换时， 在进入新职位或岗飞检中做好生产过程控制版共89张课件培训效果的定期评估10版GMP规定“定期培训的实际效果”。所以，制药企 业的需要对员工的培训进行评估，以保证员工的培训达 到了相应的效果。培训的评估可以针对每次具体的培训，也可以针对全员的GMP素质。评估可以划分相应的级别，

6、例如：通过或不合格等，也可以采用具体的分值。无论 采取何种评估方式，都需要明确员工是否达到了相应的 培训效果，是否需要再次培训。员工的培训情况需要每年进行总结。总结至少包括培训计划的完成情况和培训结果的评估情况。课堂问答或试卷测试都可以作为评估手段；可采用实际演练或实际操作评估培训的有效性；培训效果的定期评估10版GMP规定“定期培训的实际效果”。所实施GMP的重点：现场管理强化现场管理，是执行GMP的具体体现员工培训SOP的熟悉程度相关的记录填写（批记录运行记录等）现场管理的目标要求：现场整洁、有序标识完整、清晰记录填写完整、清晰、及时行为符合SOP实施GMP的重点：现场管理员工培训状态标识

7、明确、信息完整：明确标识管理要求，如 状态标识卡、货位卡，以醒目的标识将物料相关信 息反馈给使用者。数量、帐、卡和实物一致。放行控制明确，质量主导。状态标识明确、信息完整：明确标识管理要求，如 状态标识卡、货区域划分，按区存放车间暂存区域应合理规划，便于物料使用流转 过程，存放避免物料出现混淆。物料和产品储存是否与规定条件一致，并有记 录；储存过程关注温湿度敏感物料，比如空心 胶囊、冷藏物料、需要避光储存的物料等等。不合格品、回收、返工、重新加工物料管理应特别注意。建立具有可操作性、有效的SOP，明确物料出入交接流程并做好记录和标识。区域划分，按区存放车间暂存区域应合理规划，便于物料使用流转

8、明确物料发放管理使用人员应核对或复核什么？品名、规格、批 号、数量等。检查物料质量状态符合要求。如合格标识、有效期。零头先发，先进先出，双方确认物料信息无误后并做好台帐记录、签名。物料外观确认。如：颜色、粒度、是否结块、 包装是否破损等，出现异常及时上报班组长和 现场QA。明确物料发放管理使用人员应核对或复核什么？品名、规格、批 号明确物料使用管理领用：按批生产/包装指令或者生产信息核对确认，确保准确无误。称量：确保称量环境与使用级别一致。称量时 双人独立符合，复核内容包括物料品名、规格、 数量、批号及电子秤是否经过校验，记录是否 准确、完整、及时。存放：按品种一批集中存放，做好标识，标明品名

9、、规格、批号、数量等信息。投料前：再次核对物料信息、物料外观。明确物料使用管理领用：按批生产/包装指令或者生产信息核对确物料退库管理：完整包装物料称量或使用后后，剩余物料应在及时密封，做好标识记录。退库前应经现场QA确认，如物料信息、密封等符合要求方可办理。物料退库管理：完整包装物料称量或使用后后，剩余物料应在确定岗位操作相关SOP内容的适应性、可操作性及 文件版本的有效性。现场不能出现过时活旧版本的文件，必须是正确且为现行文件版本，如清场、操作SOP。批生产记录、生产工艺规程应与工艺验证方案、 报告和注册工艺一致：擅自更改工艺是飞行检查 中的大忌，一经发现都是严重缺陷和收回GMP证 书。确定

10、岗位操作相关SOP内容的适应性、可操作性及 文件版本的有记录要求：ALCOA+CCEAAttributable A 可追溯的 记录可追溯Legible L 清晰的，可见的 清晰可见Contemporaneous C 同步的 与操作同步生成/录入Original O 原始的 第一手收据，未经转手的Accurate A 准确的 与实际操作相一致的，无主观造假或客观输入 错误Complete C 完整的 无遗漏Consistent C 一致的 与实际生成逻辑顺序一致，显示的记录人同实际操作者一致Enduring E 长久的，耐受的 原始数据长久保存，不易删除，丢弃Available A 可获得的 数

11、据在审计时可见，不被隐藏记录要求：ALCOA+CCEAAttributable A 空白记录应受控记录的版本控制记录应有连续性：预装订的记录或页码受控记录的发放、或打印时间应有记录记录的更换应受控记录应按时间顺序、及时清晰、准确、所见即所记。记录的完整归档和保存空白记录应受控记录的版本控制记录填写常见问题：缺少真实性（批记录不能体现整个生产全过程）；记录不清晰；记录不原始（先将数据记录在小纸条上，废纸/废图谱上，手上，衣服上，后抄写）提前做记录，事后做补记录（提前和后补都是做 假）。签名不全、签名不清晰潦草；记录填写常见问题：缺少真实性（批记录不能体现整个生产全过程）记录填写常见问题：笔误修改

12、不规范；签名不签日期；填写不完整（有空格）；填写一致性（日期、时间、药品名称、计量单位、小数点保留数不一致）；用笔不统一（可用钢笔、圆珠笔或签字笔）；代签名（核对笔迹）和代写记录。用铅笔书写、涂黑、采用涂改液修、用刀片刮掉数据等。记录填写常见问题：笔误修改不规范；正确的操作合理的维护保养：预防性维护保养、预知性维护保养、纠正性维护保养、定期的校准正确的操作合理的维护保养：预防性维护保养、预知洁净环境的日常监测项目：压差、温湿度、尘埃粒子、沉降菌、浮游菌、表面微生物。应根据工艺特点和环境监测数据进行风险分析，指导检测。洁净环境的日常监测项目：压差、温湿度、尘埃粒应根据工飞检中做好生产过程控制版共

13、89张课件法规及相关文件要求GMP对药品生产过程控制的通用要求企业质量管理体系要求SMPSOP记录自检GMP跟踪检查法规及相关文件要求企业质量管理体系要求第一百九十九条第三节生产操作生产开始前应当进行检查，确保设备和工作场所没有上批遗留的产品、文件或与本批产品生产 无关的物料，设备处于已清洁及待用状态。检查结果应 当有记录。生产操作前，还应当核对物料或中间产品的名称、代码、 批号和标识，确保生产所用物料或中间产品正确且符合 要求。第一百九十九条第三节生产操作工作场所没有上批遗留的产品、文件第二百条应当进行中间控制和必要的环境监测，并予以记录。第二百零一条 每批药品的每一生产阶段完成后必 须由生

14、产操作人员清场，并填写清场记录。清场 记录内容包括：操作间编号、产品名称、批号、 生产工序、清场日期、检查项目及结果、清场负 责人及复核人签名。清场记录应当纳入批生产 记 录。第二百条应当进行中间控制和必要的环境监测，并予以记录。第二百零二条包装操作规程应当规定降低污染和交叉污染、混淆或差错风险的措施。第二百零三条包装开始前应当进行检查， 确保工作场所、包装生产线、印刷机及其他 设备已处于清洁或待用状态，无上批遗留的 产品、文件或与本批产品包装无关的物料。 检查结果应当有记录。第二百零二条包装操作规程应当规定降低第二百零四条 包装操作前，还应当检查所领用的 包装材料正确无误，核对待包装产品和所

15、用包装 材料的名称、规格、数量、质量状态，且与工艺 规程相符。第二百零五条 每一包装操作场所或包装生产线， 应当有标识标明包装中的产品名称、规格、批号 和批量的生产状态。第二百零六条 有数条包装线同时进行包装时，应 当采取隔离或其他有效防止污染、交叉污染或混 淆的措施。第二百零四条 包装操作前，还应当检查所领用的 包装材料正确无第二百零七条 待用分装容器在分装前应当保持 清洁，避免容器中有玻璃碎屑、金属颗粒等污 染物。第二百零八条产品分装、封口后应当及时贴签。未能及时贴签时，应当按照相关的操作规程操作，避免发生混淆或贴错标签等差错。第二百零九条 单独打印或包装过程中在线打印 的信息（如产品批号

16、或有效期）均应当进行检 查，确保其正确无误，并予以记录。如手工打 印，应当增加检查频次。（一）GMP法规对生产控制的要求第二百零七条 待用分装容器在分装前应当保持 清洁，避免容器中第二百一十条使用切割式标签或在包装线以外单独打印标签，应当采取专门措施，防止混淆。第二百一十一条 应当对电子读码机、标签计数器 或其他类似装置的功能进行检查，确保其准确运 行。检查应当有记录。第二百一十二条 包装材料上印刷或模压的内容应 当清晰，不易褪色和擦除。第二百一十条使用切割式标签或在包装线以外单第二百一十一条 第二百一十三条包装期间，产品的中间控制检查应当至少包括下述内容：（一）包装外观；（二）包装是否完整；

17、（三）产品和包装材料是否正确；（四）打印信息是否正确；（五）在线监控装置的功能是否正常。样品从包装生产线取走后不应当再返还，以防止产品混淆或污染。（一）GMP法规对生产控制的要求第二百一十三条包装期间，产品的中间控制检查应当至（一）GM第二百一十四条 因包装过程产生异常情况而需要 重新包装产品的，必须经专门检查、调查并由指 定人员批准。重新包装应当有详细记录。第二百一十五条在物料平衡检查中，发现待包装 产品、印刷包装材料以及成品数量有显著差异时， 应当进行调查，未得出结论前，成品不得放行。第二百一十六条 包装结束时，已打印批号的剩余 包装材料应当由专人负责全部计数销毁，并有记 录。如将未打印批

18、号的印刷包装材料退库，应当 按照操作规程执行。第二百一十四条 因包装过程产生异常情况而需要 重新包装产品的药品生产与过程控制基本要素人机料法环药品生产与过程控制基本要素人机料法环人 员物 料标 识标 识现 场 定 置 管 理 与 受 控贮 存收 率 与 物 料 平 衡防 止 污 染 与 交 叉 污 染物 料 转 运 与 控 制工 艺 规 程 与 规 范 操 作偏 差 与 管 理洁 净 区 控 制 与 管 理设 备 管 理 与 维 护中 间 控 制 与 检 测人 员根据注册批准的工艺生产来制定工艺规程；根据工艺规程来制定批生产记录；工艺验证输入结果必须跟注册批准的工艺一致批生产记录中关键操作参数

19、与关键质量控制点必须 与批准的工艺一致；批生产记录在可操作性方面应该比工艺规程更细。根据注册批准的工艺生产来制定工艺规程；根据工艺规程来制定批生严格执行批生产记录操作要求，不得随意变更。关键的测量/称重或分装操作要第二人现场复核或有类似控制手段。应将生产过程中指定步骤的实际收率与规定收率比较。严格执行中间控制的检查、取样和检测；应对各种偏差进行调查，以确定偏差对相关批次产品质量的影响或潜在影响。需进一步加工的中间体应在适宜的条件下存放。有毒、有害、高活性、易燃、易爆等危险岗位要严格执行安全操作规程，并采取有效的防范措施。严格执行批生产记录操作要求，不得随意变更。关键的测量/称重或（一）过程控制

20、的目的：为了确保产品质量满足质量标准要求，对生产过程中影响产品质量的各个因素进行控制。（二）过程控制的基础：生产工艺规程及岗位SOP工艺规程及要求；各工序所需要的设备；生产工艺参数；生产环境要求；检验步骤及标准。所有工艺规范必须经过工艺验证，合格后方可用于正式生产。（一）过程控制的目的：中影响产品质量的各个因素进行控制。（三）过程控制的职责质量部门：QAQC现场监控、现场抽验生产部门：制定工艺规范，负责实施生产、过程检验及监控。从技术角度对工艺规范进行审核。工程部：负责按要求为生产提供适宜的环境，负责测量设备校验及设备预防维修管理工作。三、生产过程控制关键点（三）过程控制的职责三、生产过程控制

21、关键点Q A：从质量保证角度对工艺规范进行审核并检查其实施 情况，参与偏差过程的处理，审核批生产记录及相 关记录，负责各类生产文件的控制及批记录存档工 作。Q C：负责中间体、半成品及成品的检验工作。Q A：安全防止污染和交叉污染符合质量标准质量可控生产合规对生产过程及共线生产进行风险评估；对生产品种共用设备的清洁验证方案及报告。安全（一）公用系统的检查要点空气净化系统制水系统空气压缩机其他共用设备（一）公用系统的检查要点空气净化系统HVAC系统的维护和监控1、日常运行情况是否有如下记录：设备运行记录设备清洁记录设备维护记录过滤器更换记录（初效、中效、高效、新风口、回风口等）过滤器清洁记录（初

22、效、中效、新风口、回风口等）HVAC系统的维护和监控设备运行记录2、日常静态检测情况是否有如下方面的记录：悬浮粒子风速（换气次数）温湿度 静压差 沉降菌浮游菌（A级区级以上、必要时）2、日常静态检测情况是否有如下方面的记录：风速（换气次数）机房现场是否干净、整洁，并有送回排风布局图？管道标示是否齐全？机箱初、中效过滤器是否有指示压差的装置？各种风管、空调箱、送回风机组、制冷系统、加热系统净化空调设备的安装是否正确、牢固、严密？初中效过滤器是否按初始压差进行更换、是否按规定进行清洗？更换压差是否为初始压差的2倍？如何记录？过滤袋是否规定在室内清洗、晾晒？是否密封储存？是否记录清洗次数？机房现场是

23、否干净、整洁，并有送回排风布局图？管道机箱初、中效使用变频机组停机，生产前提前开机，自净时 间净化机组停机时，是否有防止倒流的装置？人员对净洁区的温湿度是否有有效的控制？洁净区域空气是否定期消毒？消毒方式：臭氧化学消毒，消毒剂名称使用变频机组停机，生产前提前开机，自净时 间净化机组停机时，不同洁净级别的相邻区域/房间之间是否有指示压 差的装置？静压差是否符合规定？洁净区与室外大气的静压差10Pa 不同等级洁净区之间差应大于10Pa相同洁净度等级不同功能的操作间之间应保持适 当的压差梯度，以防止污染和交叉污染。温湿度是否符合规定？是否与药品生产工艺要求相符合温度：18-26相对湿度：45-65%

24、高效过滤器安装是否严密？回风口是否清洁？不同洁净级别的相邻区域/房间之间是否有指示压 差的装置？静压注射用水储罐及回水管道末端（热交换器前部）是否有温度监控设施？温度是否符合要求？注射用水70度以上保温循环水系统的日常监测与年度趋势分析纯化水的日常监测，取样图水系统质量回顾纠偏线与警戒线的设立注射用水储罐及回水管道末端（热交换器前部）是否有温注射用制水系统的灭菌设施？紫外灯是否有使用记录，紫外灯是否按规定及时更换？储水罐：应当安装疏水性除菌过滤器？制定更换周期？ 检查相关的维护保养记录（测试除菌过滤器的完整性）。系统的清洁消毒方式是哪种？臭氧消毒巴氏消毒纯蒸汽取样：总回水、总送水、储罐、各使用

25、点是否有取样 口？企业是否按规定进行日常水质监测，查看监测周 期和项目是否与文件相符？监测是否有记录？制水系统的灭菌设施？紫外灯是否有使用记录，紫外灯是否按规定及（二）生产过程控制的时机与控制重点生产前：生产现场检查：生产现场已按标准清洁程序进行 了清洁，任何部位都不允许有与即将生产的产品 无关的物料。三、生产过程控制关键点（二）生产过程控制的时机与控制重点三、生产过程控制关键点生产环境检查：生产环境（如：温度、湿度、洁净度等）应符合生产 工艺要求。生产设备检查：生产设备的各项功能符合生产要求，生产物料检查：生产所使用的原辅料、半成品、包装 材料等，其种类及数量应符合生产工艺要求。生产参数检查

26、：直接影响产品质量的工艺参数设置应 符合工艺文件规定。生产文件的检查:生产环境检查：生产环境（如：温度、湿度、洁净度等）应符合生产生产期间： 应定期对生产现场、环境、物料、生产设备及工艺参 数设置进行再确认，已确保以上生产条件始终符合生 产工艺要求。产品质量检查：生产过程中应定期对所生产的产品质 量特性进行检查和监控。检查结果应符合过程控制标 准及产品质量标准，对于一些特殊的质量特性（如： 片重、灌装量等）应采用控制图的形式对其波动情况 进行监控，以确保工序始终处于稳定状态。三、生产过程控制关键点生产期间：三、生产过程控制关键点生产过程结束后：应按标准清洁程序对生产现场及设备及时进行 清洁，剩

27、余物料及废弃物料按规定移出生产现 场。保证生产所使用的物料流向正确，生产结束后 应对所使用的原辅料、中间体、半成品、成品 及有印刷文字的包装材料数量进行平衡，平衡 结果应符合规定要求。三、生产过程控制关键点生产过程结束后：三、生产过程控制关键点特殊过程的过程控制 这些过程必须由具备相应资格的操作者来完成； 控制整个制备工艺的设备及计算机系统必须经过验证； 生产过程中操作者必须对工艺参数进行监视和控制，以确保满足规定要求。过程打印数据应 附在批记录上。三、生产过程控制关键点特殊过程的过程控制三、生产过程控制关键点控制1：环境与人员监控尘粒监测：静态规定频次所有洁净区动态每班生产关键操作区域微生物

28、监测沉降菌/浮游菌监测监测静态：分洁净级别、规定的频次动态：关键操作区域以及与其相邻的区域控制1：环境与人员监控尘粒监测： 每班生产 被动采样对环境中微生物的含量敏感性较差表面微生物监测 定期监测，分级分区进行 人员更衣确认 定期监测，特别关注新进人员 监测部位，口罩、前肘、胸或腹部、手套手指 关键区域及与其相邻的洁净区域（百级、无菌万级区）厂房设施、设备表面每班生产 人员无菌工作服无菌性保持情况、手套手指、直接 接触药品内包材的工具（镊子）每班生产药品生产过程控制示例 每班生产药品生产过程控制示例温湿度监测关键操作区域温湿度压差关键区域的压差指示抽查工程部压差记录的及时性、准确性、真实性复核

29、关键操作区域厅百级层流高效前后压差情况风速测定关键操作区域是重点定期进行药品生产过程控制示例温湿度监测药品生产过程控制示例控制2：工艺控制QA/工艺员： 抽查复核质量控制点，检查操作人员是否按照文件规定执行 质量控制点：主要的工艺参数、质量标准、设备参数 统计技术的运用：控制图和涉及装量的生产工序 特殊生产工序的工艺参数执行结果的确认药品生产过程控制示例控制2：工艺控制药品生产过程控制示例 返工产品的管理1.返工产品管理规程2.返工产品审批是否完整3.返工产品生产记录4.风险评估、稳定性考察5.返工的定义是否理解正确 返工产品的管理2.返工产品审批是否完整标签、小盒、中盒、大箱批号、生产日期、

30、有 效期首印前车间执行双人复核的情况及QA首印 复核清场确认包装打码物料平衡清场管理待包品交接情况药品生产过程控制示例标签、小盒、中盒、大箱批号、生产日期、有 效期首印前车间执行控制3：人员控制 新上岗人员是重点 操作再确认：a.关注每一位在岗人员其行为与SOP的符合性b.记录填写 生产人员清单 必要时向车间管理人员提出建议药品生产过程控制示例控制3：人员控制药品生产过程控制示例控制4：清场确认四清：清洁、清物料、清文件（清记录）、清状态重点工序：配灌、轧盖、灯检、包材准备、包装、打码周期结束之大清洁及换品种清洁控制4：清场确认四清：清洁、清物料、清文件（清记录）、清状控制5：现场物料控制现场

31、物料：原辅料、内包材、印刷性包材、稀配液、待灯检品、待包装品、成品控制内容：品名、批号、数量、状态标识关注各工序对特殊物料的处理：a.不合格品、b.尾数c.取样药品生产过程控制示例控制5：现场物料控制药品生产过程控制示例控制6：状态标识文件、记录标识：有效版本控制设备状态标识：完好运行待修停用各种容器标识：已清洁待清洁有效期限生产区域状态标识：已清洁待清洁相关生产区域使用情况生产状态标识：生产品名批号生产开始时间公用系统各生产区域的系统图、管道内介质名称及流向计量标识：校验合格有效期停用校验不合格等药品生产过程控制示例控制6：状态标识药品生产过程控制示例控制7：卫生管理洁具管理：分类、整洁工衣

32、清洗：时限、编号、区分更衣要求：标准更衣程序生产清洁、消毒：规定、执行和记录控制7：卫生管理洁具管理：分类、整洁控制8：偏差处理 发现隐患，评估其对产品质量的风险，对产品放行有 重要意义 亡羊补牢，持续改进 QA的工作重点之一药品生产过程控制示例控制8：偏差处理药品生产过程控制示例控制9.变更管理QA检查的重点之一：实际操作与SOP规定的符合性未经批准不充许任何变更，如已变更先按偏差处理现场QA变更前的人员培训确认a.确认变更内容和支持的依据b.对变更执行结果进行确认c.变更处理文件的归档药品生产过程控制示例控制9.变更管理药品生产过程控制示例控制10.记录管理记录版本要受控，发放归档要及时。

33、准确及时字清晰，内容真实不抄写。记录完整不空格，不适用格填NA更改不能涂刮抹，画横签名加日期。名写全称不简写,操作复核字要签,重复内容不点点。 代人签名有风险。控制10.记录管理记录版本要受控，发放归档要及时。重复内容不GMP检查发现缺陷汇总飞行检查常见缺陷汇总GMP检查发现缺陷汇总（1）现场检查片剂品种的动态生产时，沸腾制粒器发生故障，操作人员站在底部料车内表面，裸手调整腔体内的密封 圈。故障排除后，未对设备进行清洁就继续生产。（2）生产人员动态生产炒白扁豆时分三锅炒制，只核对了 总炒制量，未核对每一锅的投料炒制量。（3）动态生产时，操作人员未对气瓶余压进行检查。现场 检查发现充空瓶区个别气

34、瓶无余压，企业未进行任何处理。（4）企业文件制定与实际生产不相符，如：工艺规程规定 有过120目筛工序，但实际生产无该工序；产品批生产记录 未记录实际分为2锅进行制粒、干燥；总混机SOP规定混合 时间为15-20min,实际操作时间为30min。（1）现场检查片剂品种的动态生产时，沸腾制粒器发生故障，（5）生产期间，所使用操作间和设备均未贴签标示。（6）合剂生产用远红外隧道式灭菌烘箱进风口未安装过滤装置。（7）配料制粒前无前清场合格证；设备有积尘。（8）设备和容器的清洁标识上未标明清洁日期和有效期。部分设备未标明运行标识。（9）片剂车间的包衣间清场状态未标识。（10）内包与外包之间联动线停止状

35、态时，防污染的措施 不严密。中药原粉车间是单线生产，但容器具和积尘袋未分开，易造成混淆。洁净区使用的手套为有粉手套。（11）制粒干燥岗位没有按工艺要求进行快速水分检测。（5）生产期间，所使用操作间和设备均未贴签标示。装置。(13) 氨酚维C分散片20191214批生产记录压片操 作记录中未按规程对29个冲头测试片重数据逐一记 录，只对最后结果进行了判断性描述。(14) 两个生产区的批生产记录不能区分，未记录设备的编号等内容，批生产记录填写不规范，不完整(15) 对生产期间所用到的物料、设备、容器等状态 标识不清，如：中药提取车间正在进行中药提取， 但提取罐上无生产物料标识；回收乙醇、甲苯等储

36、罐无标识；玻瓶装瓶盖脱去内包放置于不锈钢桶内，存放于暂存区，无标识。(13) 氨酚维C分散片20191214批生产记录压片操 (19) 小儿氨酚黄那敏颗粒制粒干燥时，沸腾干燥机 工艺规程规定出风温度为50-60，实际显示出 风温度为70.1；动态生产大黄饮片时，规程规定干燥温度为55-65，实际操作时干燥温度为70。(20) 包装间多品种同时生产，未建立防止交叉污染或混淆的措施。 (19) 小儿氨酚黄那敏颗粒制粒干燥时，沸腾干燥机 工艺未严格按照人工牛黄工艺规程、人工牛黄药品注 册申报资料规定的生产工艺生产人工牛黄。人工牛 黄工艺规程、人工牛黄药品注册申报资料要求胆红 素、胆酸、牛胆粉、胆固醇

37、、葡萄糖酸钙称量前进行 粉碎过100目筛操作，球磨时间为5小时，球磨结束过120目筛后混合。实际生产操作中，胆红素、胆酸、牛胆粉、胆固醇、葡萄糖酸钙称量前未进行粉碎过100目筛操作。球磨时间为6小时，球磨后过100目筛，然后再混合。未严格按照人工牛黄工艺规程、人工牛黄药品注 册申报资料规企业控制生产过程中污染和交叉污染的措施不足例如：用于原辅料粉碎的收集布袋无明显标识， 易造成不同品种之间的交叉污染；称量、粉碎、制粒、 干燥、总混、压片等易产尘的房间未设置前室，且功 能间内无有效捕尘措施；V型混合机的清洁规程（SC-SOP-0304-007）规定不具体，缺少可操作 性；粉碎机、V型混合机、用于

38、转移物料的上下料接 口等清洁不彻底，均有白色粉末残留。企业控制生产过程中污染和交叉污染的措施不足文件的批准、复制、分发、销毁未按规程进行管理， 无复制、分发、替换或销毁记录，原辅料供货商 代号表无文件编号、未经质量部门批准，生产部 门提供了两个版本的地巴唑片工艺规程，其中 旧版（STP-GY-016-R00）已失效，现行版（STP-GY-016-R01）未受控；文件的批准、复制、分发、销毁未按规程进行管理， 无复制（一）擅自减少投料处方量，未按注册批准的处方生产穿王消炎胶囊。2019年1月至2019年4月期间，该企业擅自减少处方投料量生产穿王消炎胶囊， 仅按照注册批准和生产工艺规程中规定穿心莲

39、和了 哥王药材处方量的70%进行投料。（一）擅自减少投料处方量，未按注册批准的处方间，该企业擅（二）穿王消炎胶囊生产相关穿心莲、了哥王中药前处理、提取等记录造假。2019年1月至2019年4月期间，该企业擅自减少穿王消炎胶囊处方投料量后，对相关原始记录全部进行销 毁处理，原企业生产负责人指挥生产、仓库保管等相关人员编 制了一套按照工艺规程中处方量投料的领料记录、中药前处理 记录、中药提取记录等记录，用于应对药品GMP检查。 伪造的穿心莲、了哥王中药前处理、中药提取批生产记录、领料记 录等将穿心莲、了哥王的投料量比实际投料量增加了30%左右， 且未记录真实的提取生产操作。如批号150401的穿王

40、消炎胶 囊干膏生产实际使用穿心莲药材2690kg、了哥王药材1790kg，批记录上记录使用穿心莲药材3590kg、了哥王药 材2592kg；批号151201的穿王消炎胶囊干膏生产实际使用 穿心莲药材2690kg、了哥王药材1790kg，批记录上记录使 用穿心莲药材3980kg、了哥王药材2154kg。（二）穿王消炎胶囊生产相关穿心莲、了哥王中药前处理、提减少穿擅自改变中间产品的灭菌工艺。1.在未研究和评估辐照灭菌对产品质量影响的情况下，2019年至2019年期间，企业将直接入药的中药药粉湿热灭 菌变更为60GO-射线辐照灭菌，且无变更控制记 录； 2.该企业与保定核力源辐照有限公司签订了辐照协

41、议，质量条款无明确的辐照装载模式、时间、 剂量等参数要求，也未建立完善的灭菌过程控制文 件和灭菌记录；3.该企业对龙胆粉末进行辐照灭菌， 违反中药辐照灭菌技术指导原则（2015年第86号）的有关规定。擅自改变中间产品的灭菌工艺。1.在未研究和评估更改部分产品批号。企业挑选未漏液的退货产品进行重新包装，将香榆胃舒合剂150901、150902、150903等三个批次退货产品更改为151104、151105等两个生产批号进行销售。生产记录、检验记录和物料记录等涉嫌造假。在穿 心莲饮片“预处理工序记录”和“提取、浓缩工序 生产记录”中，操作人员覃某的签名字样出现3种 完全不同的笔迹，造假痕迹明显。更改部分产品批号。企业挑选未漏液的退货产品进150903 确认与验证方面：2019年1月8日进行了普鲁卡因青霉素工 艺验证，未对混合均匀性进行确认；2019年1月8日企业进 行了普鲁卡因青霉素工艺验证，混合工序混合时间为80分钟，2019年10月9日批准的工艺规程中混合时间为30分钟，批生产记录中显示实际混合时间也是30分钟（如30115027703批普鲁卡因青霉素）文件管理方面：部分管理文件未受控：如12月16日现场检查时，807车间溶配岗位普鲁卡因青霉素（批号3011512741）生产指令显示为2019年12月16日签发，