从疾病分类标准变迁-探讨特发性炎性肌病的疾病异质性

1、从疾病分类标准变迁探讨特发性炎性肌病的疾病异质性特发性炎性肌病（IIM） 特发性炎性肌病（ Idiopathic inflammatory myopathy IIM）是一组异质性自身免疫性疾病，以慢性肌肉炎症为特征，具有不同的临床表现、治疗反应和预后肌无力、肌肉耐力低下和肌痛是IIM常见共同症状皮疹、关节炎、雷诺、间质性肺病（ILD）和心脏受累等肌外表现也很常见Lundberg IE,et al. Nat Rev Dis Primers. 2021 Dec 2;7(1):86.IIM疾病分类标准经历50余年变迁、17次更替Lundberg IE, de Visser M, Werth VP.

2、Nat Rev Rheumatol. 2018 May;14(5):269-278.IIM疾病分类标准变迁1863年Wagner首次报道多发性肌炎(PM)：认为皮疹是PM的急性期表现1887年Unverrecht首次描述皮肌炎(DM)：认为是一种与 PM 不同的疾病Medsger, J.T.A., J.W.N. Dawson and A.T. Masi, 1970. 48(6): p. 715.DeVere, R. and W.G. Bradley. Brain, 1975. 98(4): p. 637-66.IIM疾病分类标准通过典型皮损、肌炎症状、血清肌酶水平、肌电图和肌肉组织活检以条目累

3、计方式诊断为确诊、拟诊、可疑 3 个等级首次用“典型皮损”诊断 DM（多发性肌炎是在缺乏典型皮疹的排除性诊断）将肌炎分为 5 个类型: PM、DM、幼年型 PM/DM、肿瘤相关 PM/DM 、重叠综合征（缺乏包涵体肌炎IBM等亚组）较其他标准描述更为具体（肌肉病理的描述是非特异性）153名多发性肌炎和皮肌炎的患者（心肺表现未提到间质性肺病ILD）Bohan, A. and J.B. Peter, N Engl J Med, 1975. 292(7): p. 344-7.IIM疾病分类标准首个被普遍接受并应用的肌炎分类标准1991年Dalakas标准 1971年Yunis首次提出包涵体肌炎(IB

4、M)：病理表现肌纤维内空泡形成，胞内淀粉样沉积，电子显微镜下可见管状细丝包涵体Griggs, R.C., et al., Ann Neurol, 1995. 38(5): p. 705-13. Dalakas, M.C., Polymyositis, N Engl J Med, 1991. 325(21): p. 1487-98.首次纳入IBM，详细描述PM、DM、IBM具有诊断价值的不同病理特征量化肌酸激酶升高水平将典型皮损或钙沉着作为DM依据1995年Griggs标准：IBMIIM疾病分类标准1991年 Euwer标准：BP标准+ADM 1942 Keil等描述某些患者出现皮肌炎样皮损而无

5、肌肉受累症状 1979 年Carl Pearson将其命名为无肌病性皮肌炎 (ADM)Euwer RL, Sontheimer RD. J Am Acad Dermatol. 1991 Jun;24(6 Pt 1):959-66.Sontheimer RD. Dermatol Clin. 2002 Jul;20(3):387-408.Dalakas MC, Hohlfeld R. Lancet. 2003 Sep 20;362(9388):971-82.1991年 Euwer在BP标准基础上修订增加ADM分类2002年Sontheimer标准： 从成人/青少起病、是否合并CTD/肿瘤、ADM等

6、重组DM/PM/IBM分类，增加其他临床病理亚型肌炎2003年Dalakas/Hohlfeld对其1991年Dalakas标准进行修订，完善组织和免疫病理，分类单列ADM，【IBM不直接与其他类型肌炎鉴别，而主要在病理上与 PM 区分】 2002 年 Sontheimer标准：+其他临床病理亚型肌炎2003年Dalakas/Hohlfeld基于病理：PM、DM、ADM分类标准IIM疾病分类标准Lundberg IE,et al. Nat Rev Dis Primers. 2021 Dec 2;7(1):86.DM：束周萎缩和血管周围炎性浸润a，CD4+细胞炎性浸润b，B细胞炎性浸润c，MHC

7、I在在束周分布d和毛细血管膜攻击复合物沉积ePM：肌内膜浸润并侵入非坏死肌纤维n，CD8+细胞浸润并侵入非坏死肌纤维oIBM：肌内膜淋巴细胞和巨噬细胞聚集并侵入肌肉纤维j，CD8+炎性浸润k，边缘空泡l， p62染色mIMNM：肌纤维坏死g、肌纤维的肌膜上MHC I高表达h，肌纤维毛细血管和肌膜上膜攻击复合物沉积i抗合成酶综合征：束周肌纤维坏死、束周萎缩和肌束膜碎裂fIIM不同亚型的组织病理学特征肌肉病理肱二头肌高强度运动12天后组织病理学特征有助于其他肌病的鉴别酒精性肌病：急性非炎症性肌纤维坏死药物性肌病：秋水仙碱杜氏肌营养不良HE染色杜氏肌营养不良改良Gomoris染色线粒体肌病：肌纤维周

8、的暗红色物质(ragged red fibers,破红布状纤维）为线粒体聚集所致(Trichrome染色)肌肉病理Pestronk A. Curr Opin Rheumatol. 2011 Nov;23(6):595-604.2011年Pestronk IIMs分类：基于组织病理分类IIM诊断的肌病理学特征：组织免疫变化（细胞和体液）+不同组织受累（结缔组织/血管/肌肉纤维）鉴别肌病理可提高诊断和预后的准确性，聚焦治疗和致病因素研究IIM疾病分类标准1991年Love基于临床和血清MSAs的IIMs疾病分类标准 1976 年 Reichlin 等首次在 PM/DM 发现特异性抗体（抗Mi-2抗

9、体），随后 Jo-1、PL-7、PL-12、SRP 抗体等MSAs相继被发现Tanimoto, K. et al. J Rheumatol. 22, 668674 (1995). Dalakas, M.C., Polymyositis, N Engl J Med, 1991. 325(21).Targoff IN, Curr Opin Rheumatol. 1997 Nov;9(6):527-35. Troyanov Y, Medicine (Baltimore). 2005 Jul;84(4):231-249.Tanimo（PM/DM）：抗Jo-1抗体，重视系统损害关节炎、全身炎症状态Tar

10、goff（PM/DM）：抗Mi-2抗体、抗SRP抗体，MRI确定的骨骼肌炎症可替代临床肌肉无力或血清肌酶升高2005年Troyanov：在原BP标准PM/DM/重叠肌炎/肿瘤肌炎基础上，新增MAS血清学指标（抗Jo-1/PL-7/PL-12/OJ/EJ/KS、抗SRP 、SSc相关抗体）1995年Tanimo标准1997年Targoff标准2005年Troyanov标准基于重叠+抗体Love首先提出根据MSAs分类诊断，患者症状体征和预后更具同质性IIM疾病分类标准Hoogendijk JE. 119th ENMC international workshop. 2004 May;14(5):

11、337-45 Allenbach Y. 224th ENMC International Workshop The Netherlands, 14-16 October 2016Rose MR. 188th ENMC International Workshop. 2013 Dec;23(12):1044-55. Mammen AL ENMC 239th Amsterdam, the Netherlands, 14-16 December 20182004年ENMC分类标准2013年ENMC标准：IBM2013年ENMC分类：临床+病理定义IBM 、临床定义IBM 、可能IBM （临床+病理特

12、征）2016年ENMC分类：抗HMGCR肌病、抗SRP肌病、抗体阴性IMNM （临床+病理特征+MSA） 2018年ENMC分类:具DM特异性抗体患者将根据抗体进行再分类（TIF1/NXP2/Mi2/MDA5/SAE）；无皮肤特征不能对DM分类，有ARS抗体归类为ASS，有HMGCR或SRP抗体归类为IMNM分临床和实验室指标，注重纳入和排除指标重视肌炎特异性抗体、MRI炎症增加IMNM、非特异性肌炎确诊皮肌炎、拟诊皮肌炎、无肌病性皮肌炎、无皮损的可疑皮肌炎2016年ENMC标准：IMNM2018年ENMC标准：DM欧洲神经肌肉病中心（ European Neuromuscular Centr

13、e ）IIM疾病分类标准2017EULAR / ACR IIM分类标准分成人与青少年IIM，根据是否肌肉活检进行分别打分MSAs使用有限，仅应用Jo-1样本量较小的组：青少年PM，IMNM和无肌病DMLundberg, I. E. et al. 2017 European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology Arthritis Rheumatol. 69, 22712282IIM疾病分类标准肌炎特异性自身抗体（MSA)肌炎特异性自身抗体（MSA)，存在于60%IIM患者合并不同MSA的IIM肌肉活检有独特基因表达

14、谱Pinal-Fernandez I,et al. Ann Rheum Dis. 2020 Sep;79(9Lundberg IE,et al. Nat Rev Dis Primers. 2021 Dec 2;7(1):86.MSA是理想的生物标志物，用于识别IIM的同质亚群抗Mi-2或抗NXP2型DM肌炎明显抗MDA5、抗TIF1或抗SAE型DM肌炎较轻，通常无症状抗MDA5型DM与ILD密切相关，亚洲快速进展型ILD，皮疹深部溃疡抗TIF1型DM广泛皮疹、相对轻微肌炎、恶性肿瘤风险抗NXP2型DM钙沉着症、皮下水肿、恶性肿瘤风险（存争议）抗SAE型DM皮肤表现通常先于肌肉表现，皮疹可能变广

15、泛肌炎特异性自身抗体（MSA)Lundberg IE,et al. Nat Rev Dis Primers. 2021 Dec 2;7(1):86.抗合成酶综合征：抗合成酶自身抗体，慢性、进展性ILD常见，有抗PL-7或抗PL-12自身抗体的抗合成酶综合征ILD发病率和死亡率更高肌炎特异性自身抗体（MSA)MSA是理想的生物标志物，用于识别IIM的同质亚群免疫介导的坏死性肌病：对称性近端肌肉无力，少全身表现，肌酶水平极高，肌肉坏死，需排除恶性肿瘤或药物/毒素诱导的肌病抗SRP肌病有更严重的肌肉疾病和肌外表现，包括心脏受累和吞咽困难抗HMGCR肌病骨骼肌受累为主，严重肌无力，无其他器官表现，他汀

16、类药物的药理学靶点包涵体肌炎：近端和远端出现慢性、进行性、不对称性肌无力，严重者会出现严重肌肉萎缩，免疫抑制疗法反应差MSA加入IIM分类标准的价值验证队列 IIM 309 例，抗 Jo1 +： 27/309 (8.7%) 抗 Jo1 -/非抗 Jo1 MSA +： 78/309 (25.2%)非抗 Jo1 MSA ：抗 PL7、抗 PL12、抗 EJ、抗 OJ、抗 Mi2、抗 MDA5、抗 SAE1、抗TIF1、抗-NXP2 和抗SRP MSA提高2017年 EULAR/ACR IIM分类标准准确度To F, Parker MJS, Ventn-Rodrguez C, Lilleker JB

17、, Chinoy H. Rheumatology (Oxford). 2019 Dec 1;58(12):2331-2333. Mariampillai K, JAMA Neurol. 2018 Dec 1;75(12):1528-1537. MSA协助预测IIM亚群eFigure 4. Model of prediction with histologycriteria: 80.8 % of correct prediction rate by CVeFigure 5. Unpruned model of prediction without histology criteria: 84.3

18、 % of correct prediction rate by CV基于临床表现和肌炎特异性自身抗体的IIM新分类IIM患者队列260例，无监督的多变量分析 确定4 个集群：皮肌炎、包涵体肌炎、免疫介导的坏死性肌病和抗合成酶综合征基于聚类分析的IIM亚群与疾病风险Zhu J,. Clin Exp Rheumatol. 2022 Feb;40(2):224-236. IIM患者379例病史、临床症状、自身抗体MAAs/MSAs、常规血清及炎症指标逻辑回归分析:ILD/重叠/肿瘤风险H型聚类和决策树探索疾病临床亚型基于聚类分析的IIM亚群与疾病风险Zhu J,. Clin Exp Rheumat

19、ol. 2022 Feb;40(2):224-236. Risk factors of ILDIIM：Anti-PM/Scl，Anti-Ro52，Anti-ARS，Anti-MDA5；Overlapping malignancyPM：Lung infection，0verlapping rheumatic diseases ，Anti-ARS antibodies DM：Anti-PM/Scl，Anti-Ro52，Anti-ARS，Anti-MDA5；Overlapping malignancy基于聚类分析的IIM亚群与疾病风险Zhu J,. Clin Exp Rheumatol. 2022

20、Feb;40(2):224-236. Risk factors of Overlapping other rheumatic diseasesIIM：Raynauds phenomenonPM：Arthralgia，Semi-quantitative ANADM： Raynauds phenomenon ；CH50基于聚类分析的IIM亚群与疾病风险Zhu J,. Clin Exp Rheumatol. 2022 Feb;40(2):224-236. Risk factors of Overlapping malignancyIIM： Male，Anti-TIF1 antibodies；Dise

21、ase duration；Combining ILDPM：Anti-NXP2 antibodiesDM： Anti-TIF1 antibodies ；Combination of ILD基于聚类分析的IIM亚群与疾病风险Zhu J,. Clin Exp Rheumatol. 2022 Feb;40(2):224-236. overlapping malignancyquantification of ANAcreatine kinasecomplement C3Anti-MDA5 antibodyoverlapping rheumatic diseases分类回归树模型精度：训练集0.768，测试集0.633聚类模型性能：在训练集和测试集平衡精度约80%（除聚类5和6测试集）Tan W F. Arthritis Rheumatol. 2022 Jul 18. 不同临床亚型MDA5+DM RP-ILD风险低风险组3.7%：明显皮疹、肌无力、较低血清炎症状态中风险组9.7%：关节炎，典型皮疹和肌无力，中等水平血清炎症状态高风险组60%：高水平血清炎症状态，皮疹和肌无力轻抗MDA5+肌炎265例Xu L, Tan