化学物毒性作用的影响因素课件

1、第五章 毒作用影响因素 公共卫生学院预防医学系1第五章 毒作用影响因素 公共卫生学院预防医学系1 环境条件(气温、气湿等) 暴露外源化学物机体毒效应化学结构理化性质 水溶性 脂/水分配系数挥发度气/血分配系数分散度纯度/杂质途径时间/频率溶剂稀释度交叉暴露物种,品系个体因素性别年龄生理状态营养/习惯疾病外源化学物毒作用的影响因素 2 外源化学物机体毒效应化影响因素包括以下四个方面：1、化学物因素；2、机体因素；3、环境因素；4、化学物的联合作用。3影响因素包括以下四个方面：3一、化 学 物 因 素 4一、化 学 物 因 素 455化学结构 物理化学性质母体/代谢物化学活性 ADME 毒动学 靶

2、 毒效学化学结构对毒作用的影响 6化学结构 物理化学性质母体/代谢物化学活(一) 化学结构 研究化学物的化学结构与其毒性作用的关系并找出规律，具有重要的意义。通过比较，预测新化学同系物的毒性；推测新化学物的毒性作用机制；预先估计新化学物安全限量范围；按照人类要求生产高效低毒的化学物。 7(一) 化学结构 71、取代基不同毒性不同 烷烃类的氢被卤素取代后毒性增强，对肝脏毒作用增加。取代越多，毒性越大。 卤素元素有很强的吸电子效应，可使分子的极化程度加大，易于和酶结合而发挥毒性。 如CCl4CHCl3CH2C12CH3C1。 同是卤素取代，毒性不相同：IBrClF。 苯-甲苯、二甲苯-苯胺-硝基苯

3、、卤代苯 （麻醉作用 ） （高铁HB） （ 肝毒性）81、取代基不同毒性不同82、异构体和立体构型的影响 异构体的生物活性有差异 如六六六，有、等七种同分异构体，、型急毒强； 型慢性毒性大。、型对CNS有很强兴奋作用；、型对CNS抑制。 又如：内吸磷含有硫联型和硫离型二种同分异构体，二者比重不同，溶解度可相差30倍，大鼠经LD50也相差3倍。 某些酶和受体有立体构型的特异性92、异构体和立体构型的影响93、同系物的碳原子数和结构的影响： 直链饱和烃化合物多具有麻醉作用。从丙烷起，碳原子数增多，麻醉作用增强。但达9个碳原子后，麻醉作用反而减弱。 由于随着碳原子数增加而脂溶性增大，即脂/水分配系数

4、增大，易于经简单扩散透过生物膜进入组织器官发挥作用。而当碳原子数超过9个之后，脂溶性过大，不利于经水相转运，不易穿透生物膜达到靶器官。 103、同系物的碳原子数和结构的影响：104、分子饱和度： 碳原子数相同时，不饱和键增加其毒性增加。 乙烷乙烯乙炔114、分子饱和度：11(二) 理化性质1.脂/水分配系数(lipid/water partition coefficients) 指达到动态平衡时化学物在脂相（正辛醇）和水相中的溶解分配率的平衡系数。 亲脂性化学毒物较易透过生物膜，可在组织细胞中达到较高浓度而发挥其毒性。 脂溶性高者排泄困难，可延长其在体内的毒作用时间。另一方面，水溶性较好的化学

5、毒物在体液中溶解度较高，毒性也大。12(二) 理化性质1.脂/水分配系数(lipid/water 2、大小 烟、雾、粉尘等气溶胶物质的毒性与分散度有关。 分散度越大，即其颗粒越小，比表面积大，生物活性越强。 分散度影响颗粒物质在呼吸道的滞留部位。510um者可达到呼吸道深处，1um者可沉积于肺泡内。 分子量小于200的亲水性分子，乙醇/尿素能经膜孔滤过。13 133、挥发度和蒸气压 在常温下易于挥发的化学毒物，容易形成较大蒸气压而迅速经呼吸道吸收。 有些有机溶剂的LD50值相似，即其绝对毒性相当，但由于各自的挥发度不同，所以实际毒性可以相差较大。 143、挥发度和蒸气压 144、气态物质的血/

6、气分配系数（blood/gas partition coefficient） 指呼吸膜两侧的气体的分压达到动态平衡时，其在血液中的浓度和肺泡气中的浓度之比。5、比重6、电离度和荷电性154、气态物质的血/气分配系数15(三) 不纯物（纯度） 通常述及的化学毒物的毒性系指纯品的毒性。但实际上，在生产和生活环境中接触的化学物质常含有一定数量的杂质，而且某些杂质的毒性比该物质本身还大。 有些化学物（如汽油、电焊烟尘、燃煤烟尘、香烟烟雾等）本身就是成分复杂的混合物，各种成分的比例改变，其毒性也会有一定的差别。 16(三) 不纯物（纯度）16二、机 体 因 素 17二、机 体 因 素 17一）物种、品系

7、及个体的遗传学差异 1、解剖、生理的差异： 2、代谢的差异： 3、修复能力的个体差异：18一）物种、品系及个体的遗传学差异18 不同种属的动物由于其解剖、生理、遗传、代谢等方面的差别，从而对特定化学毒物的毒性表现出不同的敏感性。 据154种化学毒物的毒性实验结果，对小鼠敏感者有38种，家兔敏感者有28种，狗敏感者有44种。人对化学毒物的作用一般比动物敏感。19 不同种属的动物由于其解剖、生理、遗传、代谢等方面的差别， 据260种化学毒物的人与动物致死剂量的比较，大多数毒物对动物的致死剂量比人高110倍，约3高25450倍，仅有8左右对人的致死剂量高于动物。 20 据260种化学毒物的人与动物致

8、死剂量的比较，大多数毒物对 不同种属（species)、不同品系（strain）甚至同种属同品系的不同个体对毒物的敏感性往往存在质与量的差异。如： -萘胺：人狗患膀胱癌，鼠、兔则无； 反应停：人、兔致畸，鼠则无； 2-乙酰氨基芴（2-AAF）：很多动物有致癌性，但豚鼠则无。21 不同种属（species)、不同品系（strain）甚至同种属不同品系对毒物的敏感性也有质与量的差异。如：小鼠吸入同一浓度氯仿 品系 死亡率（%） DBA2 系 5 DBA系 51 C3H系 32 BALB/c系 1022同种属不同品系对毒物的敏感性也有质与量的差异。如：小鼠吸入二）其他因素对毒作用敏感性的影响 1、健

9、康状况： 妊娠常可导致动物对化学毒物的敏感性发生改变。孕激素能抑制肝微粒体细胞色素P-450催化的氧化反应，还能使葡萄糖醛酸结合能力降低，故可明显增加动物对某些毒物(如农药）的敏感性。哺乳期动物对重金属的毒性反应增强。 23二）其他因素对毒作用敏感性的影响23 机体处于病理状态或有先天性遗传缺陷者往往可加剧化学毒物的毒作用。 皮肤损伤有利于化学毒物的经皮吸收。 肝、肾病变对化学毒物的代谢、排泄能力降低。 病理状态下的组织器官功能低下，抵御毒物所致损伤作用的能力下降。 24 机体处于病理状态或有先天性遗传缺陷者往往可加剧化学毒物的2、年龄 年龄不同的动物对化学毒物的敏感性常不同。 新生动物体内某

10、些酶发育不完善； 新生动物生物膜同透性（包括血-脑屏障较强，对脂溶性神经毒物毒性大； 252、年龄25幼年动物对毒物的吸收和排泄能力与成年动物比较有差异。 一般情况，年幼动物对毒性作用的反应要比成年动物敏感。 老年动物由于发生多个组织器官的功能衰退，对许多化学毒物的毒性反应与幼年动物类似 。 26幼年动物对毒物的吸收和排泄能力与成年动物比较有差异。263、性别 同一种属同一品系的动物接触相同化学毒物可表现雌雄两性的毒性敏感性差异。 这种差异表现在成年动物（性发育成熟开始直至老年期），主要与体内激素与代谢的功能有关。一般讲，雌性动物对毒物的敏感性较高。273、性别27 据研究，雄性激素能促进细胞

11、色素P-450的活力。故一般情况下，经该酶系代谢解毒的化学毒物对雌性动物表现的毒性大，而经该酶系代谢活化的化学毒物对雄性动物的毒性大。 28 据研究，雄性激素能促进细胞色素P-450的活力。故一般情况4、营养状态 机体的营养状态可影响化学毒物的代谢、贮存，进而影响其毒性作用。 饮食中蛋白质缺乏使酶蛋白合成减少而影响代谢酶的活力，化学毒物的生物转化速度减慢，机体解毒能力降低。 294、营养状态295、动物笼养形式动物笼养的形式；每笼装的动物数；垫料等。305、动物笼养形式30三）环境因素 1、气象条件温度 高气温使机体毛细血管扩张、血液循环加快、呼吸加速。凡可经皮肤或经呼吸道吸收的化学毒物，吸收

12、速度将加快。 31三）环境因素 313232 高温时多汗，随汗液排出氯化钠等物质增多。 高温可引起胃液分泌减少、胃酸降低，影响化学毒物经胃肠吸收。同时排汗增多，尿量减少，易于造成经肾脏随尿排出的化学毒物或其代谢产物在体内存留时间延长。33 高温时多汗，随汗液排出氯化钠等物质增多。 33气湿 高气湿可使经皮肤接触吸收的化学毒物吸收速度加快。因为高气湿环境汗液蒸发困难，皮肤角质层的水合作用加强，脂水分配系数较低的化学毒物也相对易于吸收。此外化学毒物也易于粘着在皮肤表面，延长接触时间。34气湿34 有研究表明：高气湿环境下，某些毒物刺激作用增大。如：HF、HCL、NOx、SO2等毒物可改变毒物形态。

13、 SO2 在高湿时可变为H2SO4, ，毒性增大。35 有研究表明：高气湿环境下，某些毒物刺激作用增大。如：2、季节和昼夜节律 季节的变化可影响机体的生理功能，这可能是生物体依光周期循环为信号，适应环境变化的一种能力。季节变化也可改变化学毒物的毒性。 机体对化学毒物的敏感性还随着昼夜节律发生变化。 362、季节和昼夜节律 36例如： 相同剂量的尼可刹米，下午2点给药可使67小鼠死亡，而凌晨2点给药小鼠死亡率仅33。 心得安的半致死量在下午7点为98.5ng/kg，上午11点则为129.4ng/kg。 相同剂量洋地黄，夜间给药可比白天给药敏感性高约40倍；糖尿病人凌晨4时左右对胰岛素最敏感。因此

14、，每天给药时间应当固定。3737 药物不良反应与疗效的大小，有昼夜节律和季节性节律例如：苯丙胺的LD50，1月份明显小于7月份；环磷酰胺与氮芥的致畸作用在春夏季较高，冬季最低；消炎痛的抗炎作用在2月份表现为上午8点作用较强，下午8点作用较弱，但在6月份用药，昼夜节律就变得不明显了。 因此：对比性实验应当强调平行进行，绝不能实验组与对照组分别在不同时间与季节进行。38383.外源化学物的接触特征和赋形剂接触途径接触持续时间接触频率溶剂或助溶剂393.外源化学物的接触特征和赋形剂接触途径39四）化学毒物联合作用 1、联合毒作用的概念 人类在生活和生产环境中实际接触的往往是多种化学物质的混合物，它们

15、可在机体内发生复杂的交互作用，或彼此影响代谢动力学过程，最终影响各自的毒性或综合毒性。 毒理学把两种或两种以上的化学毒物同时或前后相继进入机体所产生的生物学作用称为联合毒作用。 40四）化学毒物联合作用402类型非交互作用 相加作用(addition joint action)：指每一化学物以同样的方式，相同的机制，作用于相同的靶，仅仅它们的效力不同。例如，大部分刺激性气体引起的呼吸道刺激作用； 独立作用：也称为简单的独立作用、简单的不同作用或反应（或效应）相加作用。 412类型41 交互作用（interaction）：两种或两种以上化学物造成比预期的相加作用更强的(协同，增强)或更弱的(拮抗

16、作用)联合效应，在毒理学中称之为化学物对机体的交互作用。 42 交互作用（interaction）：两种或两 协同作用（synergistic effect）： 化学物对机体所产生的总毒性效应大于各个化学物单独对机体的毒性效应总和，即毒性增强，称为协同作用。例如，马拉硫磷与苯硫磷联合染毒，毒性明显增加， 加强作用（potentiation joint action）：一种化学物对某器官或系统并无毒性，但与另一种化学物同时或先后暴露时使其毒性效应增强 拮抗作用（antagonistic joint action）：化学物对机体所产生的联合毒性效应低于各个化学物单独毒性效应的总和43 协同作用（s

17、ynergistic effect）： 化联合毒作用的评价 1系数法 该方法可对多种化学毒物的联合毒作用类型进行评价。主要步骤如下：测定化学毒物各自的半数致死剂量(LD50)。将各化学毒物按等毒性混合：如毒物A的LD50为100mgkg，毒物B的LD50 为 400mgkg，则混合物中A的重量占15，B占45。 44联合毒作用的评价 44剂量分组 以A和B各1/2LD50 之和的剂量为中间剂量组，再选择合适组距，按等比级数向上、向下分设几个剂量组。实测混合物的LD50。计算混合物的预期LD50： 1混合物的预期LD50=a毒物A的LD50+b毒物B的LD50+.+n毒物N的LD5045剂量分组45计算系数： 系数=混合物的预期LD50混合物的实测LD50进行评价：因测定的LD50通常有一定波动范围，故由不同的人提出两种评价标准。 拮抗作用 相加作用 协同作用Smyth法 2.70Keplinger法 1.7546计算系数：462、等效应线图法 该方法只能对两种化学毒物的联合毒作用类型进行评价。主要步骤如下：测定化学毒物各自的半数致死剂量(LD50)。将各化学毒物按等毒性混合； 剂量分组实测混合物的LD50。472、等效应线图法 47在座标纸上画图。 于纵座标上标出毒物A的LD50及其95可信限，于横座标上标出毒物B的LD50及其95可信限