PCI围手术期他汀应用的获益与机制课件

1、PCI围手术期他汀应用的获益与机制 借鉴欧美，着眼亚洲目录PCI患者他汀应用的指南推荐国内外指南的回顾与更新PCI围手术期他汀获益的循证证据欧美人群循证学证据亚裔人群循证学证据PCI围手术期他汀获益的机制探索降脂及抗炎其他可能作用目录PCI患者他汀应用的指南推荐国内外指南的回顾与更新PCI围手术期他汀获益的循证证据欧美人群循证学证据亚裔人群循证学证据PCI围手术期他汀获益的机制探索降脂及抗炎其他可能作用2011年两大指南一致推荐PCI围术期强化他汀治疗2011 欧洲血脂异常管理指南2011 美国PCI指南1.European Heart Journal (2011) 32, 176918182

2、. J. Am. Coll. Cardiol. 2011;58(24):e44-1222011欧洲血脂指南首次推荐：他汀强化 接受长期他汀治疗的患者应该考虑在PCI术前给予常规高强度他汀负荷剂量治疗（b类推荐，B级证据）。European Heart Journal (2011) 32, 17691818中华医学会心血管病学分会，中华心血管病杂志编辑委员. 中华心血管病杂志, 2009, 37(1):4-16. 合理应用抗血小板、抗凝、他汀类、受体阻滞剂及血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）等药物能够明显降低PCI围手术期及术后长期不良心血管事件风险，对达到PCI预期效果和改善患者预后具有重要意

3、义。中国经皮冠状动脉介入治疗指南（2009）中国指南中国经皮冠状动脉介入治疗指南（2012）：他汀地位显著升高中华医学会心血管病学分会介入心脏病学组, 中华心血管病杂志编辑委员. 中国危重症医学杂志(电子版), 2012, 5(3):169-180.中国指南新共识中强化他汀治疗的推荐3. 具体方案：ACS患者入院后，均应尽早（24h内）启动强化他汀治疗；入院后应常规在24h内进行基线血脂水平检测，但强化他汀治疗并不依赖于基线血脂水平，对于基线LDL-C水平低于70mg/dl的患者，同样能够从强化他汀治疗中获益。通常使用大剂量他汀；长期强化他汀治疗的目标是LDL-C50%;强化剂量的他汀治疗应维

4、持3-6个月，其间复查血脂水平，并可适当调整他汀剂量，确保LDL-C水平低于70mg/dl或降幅50%。中国指南霍勇, 等. 中国介入心脏病学杂志. 2014(1).目录PCI患者他汀应用的指南推荐国内外指南的回顾与更新PCI围手术期他汀获益的循证证据欧美人群循证学证据亚裔人群循证学证据PCI围手术期他汀获益的机制探索降脂效应降脂外效应ARMYDA-ACS研究Patti G, et al. J Am Coll Cardiol 2007;49:12728.随机分组阿托伐他汀术前12h 80mg/d 术前2h 40mg/d(n=96)安慰剂术前12h 术前2h(n=95)冠脉造影主要终点：30天内

5、出现MACEs第1次血液样本(PCI前)PCI阿托伐他汀(n=86)PCI安慰剂(n=85)30天开放阿托伐他汀40mg/d第2和3次血液样本(PCI后8和24小时)20例患者因适应症被剔除CK-MB、肌酐蛋白1、肌红蛋白、CRP研究纳入了191例患者：非ST段抬高的ACS患者之前未接受过他汀治疗MACEs：死亡, 心梗, 或计划外的血管重建欧美数据PCI术前强化他汀治疗增加30天无MACE生存率阿托伐他汀安慰剂P=0.011237142130PCI术后时间（天）020406080100无MACE存活（）95%83%Patti G, et al. J Am Coll Cardiol 2007;

6、49:12728.欧美数据瑞舒伐他汀术前强化治疗研究ROMA研究罗马单中心、前瞻性、随机对照研究主要终点：围手术期心肌梗死发生率（CK-MB3倍正常上限）次要终点：30天、6个月、12个月的MACCESardella G，et al. Catheter Cardiovasc Interv.2013 Jan 1;81(1):E36-43研究纳入了160例患者：冠脉原位病变的择期PCI手术生物标记物阴性随机分组术前24h单次瑞舒伐他汀40mg+标准治疗N=80对照组标准治疗N=80PCICK-MB和其他心肌标记物 术前24h内 6-12h 24h术前CK-MB和其他心肌标记物 CK-MB和其他心肌

7、标记物 随访MACCE：1个月、6个月、12个月瑞舒伐他汀20mg/d瑞舒伐他汀40mg未在中国上市欧美数据ROMA II研究：高负荷剂量瑞舒伐他汀和阿托伐他汀预治疗择期PCI患者以降低围手术期心肌坏死的比较主要终点：择期非紧急PCI术后心肌坏死发生率(CK-MB3ULN)；术后30天、 6和12个月临床MACCE发生率2009.2-2011.3长期他汀类药物治疗且行PCI的患者 (N=550)瑞舒伐他汀组 (RG) (n=193)阿托伐他汀组 (AG) (n=200)排除18例患者：13例仅接受冠脉造影4例转诊行择期CABG1例因ISR行PCI排除25例患者：17例仅接受冠脉造影6例转诊行择

8、期CABG2例因ISR行PCI排除患者 (n=57) 未满足入组条件 (n=54) 撤销知情同意书 (n=3)对照组 (CG) (n=100)注册研究回顾性入组入组175例患者入组175例患者 前瞻性、随机、非盲、单中心临床研究瑞舒伐他汀组 (RG)阿托伐他汀组 (AG)标准治疗+PCI术前24 h瑞舒伐他汀40mg标准治疗+PCI术前24 h阿托伐他汀80mg择期PCIPCI术后6-12h和24h收集血样，检测CK-MB (ng/ml)和其他标准心肌标志物1个月、6-12个月随访Sardella G, et al. Int J Cardiol. 2013 Oct 9;168(4):3715-

9、20.患者筛选流程图方案设计流程图MACCE: 主要不良心脑血管事件. ISR: 再狭窄瑞舒伐他汀40mg未在中国上市欧美数据头对头瑞舒伐他汀在中国未获得本研究相关适应证ROMA II：高负荷剂量他汀类药物治疗可改善经长期他汀治疗疾病稳定患者PCI术后的临床转归0510152025300.00.20.40.60.81.00246810120.00.20.40.60.81.0无事件生存率天无事件生存率月对照组阿托伐他汀组瑞舒伐他汀组瑞舒伐他汀40mg未在中国上市欧美数据对照组阿托伐他汀组瑞舒伐他汀组瑞舒伐他汀在中国未获得本研究相关适应证Sardella G, et al. Int J Cardi

10、ol. 2013 Oct 9;168(4):3715-20.目录PCI患者他汀应用的指南推荐国内外指南的回顾与更新PCI围手术期他汀获益的循证证据欧美人群循证学证据亚裔人群循证学证据PCI围手术期他汀获益的机制探索降脂及抗炎其他可能作用ALPACS研究在中国和韩国进行的ALPACS研究，与欧美人群AMYDA-ACS研究设计完全相同/ct2/show/NCT00728988?term=NCT00728988&rank=1Jang Y, et al. J Cardiol. 2013 Nov 8. pii: S0914-5087(13)00291-8.亚洲数据主要目的：比较PCI术前阿托伐他汀强化治

11、疗对非ST段抬高ACS亚洲人群患者的影响研究设计PCI术前12小时：阿托伐他汀80 mg PCI术前2小时:阿托伐他汀 40 mg+常规治疗（n=247） 常规治疗（ n =252）阿托伐他汀40mg/d30 天冠脉造影PCI亚洲 NSTE-ACS 患者未使用过他汀(n=499)主要终点:PCI术后30天MACE主要终点：PCI术后30天内MACE（死亡、心梗、靶血管重建）发生率次要终点：PCI术后8h、24h的MACE发生率； PCI术后8h、24h及30天时心肌损伤标记物升高的患者比例； PCI术后8h、24h及30天时的CRP变化；安全性及耐受性Jang Y, et al. J Card

12、iol. 2013 Nov 8. pii: S0914-5087(13)00291-8.亚洲数据ALPACS研究主要终点：PCI术后30天内MACE发生率主要终点：与对照组相比，阿托伐他汀组患者PCI术后30天内的MACE（死亡、心梗、靶血管重建）发生率无显著统计学差异。亚洲数据ALPACS表明：在亚裔人群中阿托伐他汀强化治疗较对照组未能带来30天内心血管获益不同于欧美AMYDA-ACS结果Jang Y, et al. J Cardiol. 2013 Nov 8. pii: S0914-5087(13)00291-8.14.7%15.7%P=0.895%CI: 0.51-1.681.000.9

13、50.900.850.8000.51510203040阿托伐他汀常规治疗PCI术后时间 (天)生存百分比韩国研究设计 (ACS患者PCI术前瑞舒伐他汀强化治疗)1.Yun KH, et al. Int J Cardiol 2009;137:246-512. Yun KH, et al. Int J Cardiol 2010.04.052终点：12个月随访:天数:RPCI术前瑞舒伐他汀40mg+PCI术后瑞舒伐他汀10mg/d N=225PCI术前安慰剂+PCI术后瑞舒伐他汀10mg/dN=220PCI30 天主要心血管事件血脂CRP耐受性血脂CRP主要心血管事件血脂CRP耐受性30天研究的主要

14、终点：围手术期心梗发生率12个月研究的主要终点：在12个月期间出现的MACEs(心源性死亡、非致死性心梗、非致死性卒中和任何缺血导致的血管重建)研究纳入了445例患者：非ST段抬高的ACS患者之前未接受过他汀治疗亚洲数据瑞舒伐他汀40mg未在中国上市围手术期心梗，定义为：CKMB升高大于正常上限2倍或PCI术后升高大于原有升高值的2倍。 韩国研究结果：PCI术前瑞舒伐他汀强化治疗显著减少围手术期心肌受损瑞舒伐他汀40mg未在中国上市亚洲数据Yun KH, et al. Int J Cardiol 2009;137:246-51.4030201000.50.40.30.200.115129603

15、瑞舒伐他汀安慰剂瑞舒伐他汀安慰剂瑞舒伐他汀安慰剂CK-MB(IU/L)TnT(ng/mL)主要终点：围手术期心梗围手术期心梗发生率(%)自基线的变化值(ng/mL)自基线的变化值(IU/L)P=0.051P=0.005P=0.05P0.0015.811.4P=0.035围手术期心梗，定义为：CKMB升高大于正常上限2倍或PCI术后升高大于原有升高值的2倍。 PRIMITIVE 研究日本7家中心、前瞻性、开放标签、随机对照研究主要目的：观察与低剂量瑞舒伐他汀（2.5mg）相比，PCI术前5-7天给予高剂量瑞舒伐他汀（20mg）对患者围手术期心梗发生率的影响是否存在差异PCI既往未服用过他汀5-7

16、天内拟行择期PCI术患者（n=210）主要终点:PCI术后院内死亡率、围手术期心梗发生率H Takano, et al. Am J Cardiol 2013; 111:1688-1693.PCI术前5-7天：瑞舒伐他汀20mg （n=104） PCI术前5-7天：瑞舒伐他汀2.5mg （n=106） A组（未服用过他汀）（n=38） B组（曾服用过他汀）（n=66） C组（未服用过他汀）（n=40） D组（曾服用过他汀）（n=66） 亚洲数据瑞舒伐他汀在中国未获得本研究相关适应证主要终点结果H Takano, et al. Am J Cardiol 2013; 111:1688-1693.主要

17、终点：与低剂量瑞舒伐他汀（2.5mg）相比，PCI术前5-7天给予高剂量瑞舒伐他汀（20mg）可显著减少未服用过他汀的ACS患者的围手术期心梗发生率（p=0.037）。亚洲数据605040302010A组B组C组D组P=0.037P=0.029P=0.462P=0.511高剂量低剂量围手术期心梗发生率（%）中国人群PCI围手术期他汀应用的循证证据？ 审批号：85.303,022有效期至2015年2月26日急性冠脉综合征患者应用负荷剂量的瑞舒伐他汀与阿托伐他汀的效果对比中国数据中国单中心、前瞻性、随机对照研究主要目的：评估不同负荷剂量的瑞舒伐他汀与阿托伐他汀治疗对非ST段抬高ACS患者PCI围手

18、术期应用的效果终点：6个月随访:天数:RPCI术前12h瑞舒伐他汀20mg+PCI术前2h瑞舒伐他汀10mg +PCI术后瑞舒伐他汀10mg/d (N=94) PCI术前12h阿托伐他汀80mg+PCI术前2h阿托伐他汀40mg +PCI术后阿托伐他汀40mg/d (N=94) PCI24hCKMB、cTNI、hs-CRP、IL-1、IL-6、TNF-aCKMB、cTNI、hs-CRP、IL-1、IL-6、TNF-a心脏不良事件研究纳入了188例患者：非ST段抬高的ACS患者之前未接受过他汀治疗高远,等. 中国医科大学学报. 2013,42(3):235-2393个月心脏不良事件心脏不良事件定

19、义为：心脏性死亡、再发心肌梗死、靶血管血运重建（PCI或外科CABG治疗）头对头中国数据主要结果主要终点结果：瑞舒伐他汀组与阿托伐他汀组相比，围PCI术期心肌损伤的发生率更低。瑞舒伐他汀在中国未获得本研究相关适应证P=0.023P=0.009高远,等. 中国医科大学学报. 2013,42(3):235-239中国数据主要结果主要终点结果：瑞舒伐他汀组与阿托伐他汀组相比，术后3个月、6个月患者的心脏不良事件发生率更低。其中，主要表现为减少再发心肌梗死的发生率。瑞舒伐他汀在中国未获得本研究相关适应证瑞舒伐他汀组(n=94)阿托伐他汀组(n=94)P值3个月 死亡001.00 MI1.06%(1)7

20、.45%(7)0.030 靶血管血运重建1.06%(1)3.19%(3)0.613 MACE2.13%(2)10.64%(10)0.0176个月 死亡001.00 MI2.13%(2)10.64%(10)0.017 靶血管血运重建3.19%(3)5.32%(5)0.470 MACE5.32%(5)15.96%(15)0.018高远,等. 中国医科大学学报. 2013,42(3):235-239中国数据Z Wang, et al.Journal of Cardiovascular Pharmacology and Therapeutics 2013 18(4): 327-33瑞舒伐他汀在中国未获

21、得本研究相关适应证215例NSTE-ACS接受早期冠脉血管造影(48小时)随机化(N=167)排除48例患者：34例他汀治疗11例行紧急血管造影术3例肾衰、严重肝病瑞舒伐他汀组(血管造影前2-4h 服用20mg瑞舒伐他汀)对照组(血管造影前2-4h 服用安慰剂)CAG排除42例患者：16例药物治疗22例CABG4例正常冠状动脉PCI+瑞舒伐他汀10mg/dN=62 PCI+瑞舒伐他汀10mg/dN=63PCI术后治疗、实验室检查中国多中心、前瞻性、双盲、随机、安慰剂对照研究主要目的：研究PCI术前24h给予20mg瑞舒伐他汀强化治疗对非ST段抬高ACS中国人群患者30天MACEs（死亡、心梗、

22、靶血管重建）发生率的影响单负荷剂量瑞舒伐他汀对行PCI的ACS患者的影响中国数据主要结果：对行PCI的NSTEMI-ACS患者，单负荷剂量瑞舒伐他汀可显著减少30天MACEs发生率MACEs：死亡、心梗、靶血管重建Z Wang, et al.Journal of Cardiovascular Pharmacology and Therapeutics 2013 18(4): 327-33瑞舒伐他汀(n=62)对照(n=63)心脏死亡(%)0 (0)0 (0)心肌梗死(%)5 (8.1)14 (22.2)*靶血管血运重建(%)0 (0)0 (0)总体MACEs(%)5 (8.1)14 (22.2

23、)*表示p0.05PCI术前使用他汀降低围手术期心梗研究汇总欧美人群亚裔人群NAPLES I1NAPLES II2ARMYDA3TURKEY4Primitive study5他汀 vs.安慰剂阿托伐他汀80mg vs.安慰剂阿托伐他汀40mg vs.安慰剂瑞舒伐他汀40mg vs.安慰剂瑞舒伐他汀20mg vs. 瑞舒伐他汀2.5mgP=0.012P=0.014P=0.001P0.001P=0.037减少围手术期心梗达7.6% Briguori C, et al. Eur Heart J. 2004 Oct; 25(20):1822-8.Briguori C, et al. J Am Coll

24、 Cardiol. 2009 Dec 1;54(23):2157-63.Pasceri V , et al. Circulation. 2004 Aug 10;110(6):674-8.Cay S, et al. Cardiovasc Drugs Ther (2010) 24:4147.Takano H, et al. Am J Cardiol. 2013 Jun 15;111(12):1688-93. 减少围手术期心梗达6.3% 减少围手术期心梗达23% 减少围手术期心梗达19.5%减少围手术期心梗达6.89% 瑞舒伐他汀40mg未在中国上市PCI围手术期他汀强化治疗研究汇总（欧美人群）AR

25、MYDA-ACS1ARMYDA-REACPTURE2ROMA3ROMA 24阿托伐他汀80mg+40mg vs.安慰剂阿托伐他汀80mg+40mg vs.安慰剂瑞舒伐他汀40mg vs.安慰剂瑞舒伐他汀40mg阿托伐他汀80mgp=0.01p=0.037p=0.003p=0.003p=0.001减少术后1个月MACE达12% 减少术后1个月MACE达5.7% 减少围手术期心梗达17.7% 减少围手术期心梗分别达4.6%4.4% 瑞舒伐他汀40mg未在中国上市瑞舒伐他汀在中国未获得上述研究相关适应证欧美数据Patti G, et al. J Am Coll Cardiol. 2007 Mar 2

26、7;49(12):1272-8.Di Sciascio G, et al. J Am Coll Cardiol. 2009 Aug 4;54(6):558-65.Sardella G, et al. Catheter Cardiovasc Interv. 2013 Jan 1;81(1):E3-43.Sardella G, et al. Int J Cardiol. 2013 Oct 9;168(4):3715-20. 审批号：85.303,022有效期至2015年2月26日PCI围手术期他汀强化治疗研究汇总（亚洲人群）瑞舒伐他汀40mg未在中国上市亚洲数据ALPACS1Kim JS, et

27、al2Korean-30d3Korean-12m4Zhengzhong Wang, et al 5Yuan Gao, et al6阿托伐他汀80mg+40mg vs.安慰剂阿托伐他汀80mg vs. 阿托伐他汀10mg 瑞舒伐他汀40mg vs.安慰剂瑞舒伐他汀40mg vs.安慰剂瑞舒伐他汀20mg vs.安慰剂瑞舒伐他汀20mg+10mgVs.阿托伐他汀80mg+40mgp=0.8p=0.26p=0.035p=0.002P0.01p=0.017p=0.018减少术后1个月MACE达1% 减少术后1个月MACE达4.8% 减少围手术期心梗达5.6% 减少围手术期心梗达10.7% 减少术后1个

28、月MACE达14.1% 减少3个月、6个月MACE分别达8.51%10.64% Y, Jang, et al. J Cardiol. (2013)Kim JS, et al. JACC Cardiovasc Interv. 2010 Mar;3(3):332-93. Yun KH, et al. Int J Cardiol. 2009 Nov 12;137(3):246-51. 4. Yun KH, et al. Int J Cardiol. 2011 Jan 7;146(1):68-72. 5. Z Wang, et al.Journal of Cardiovascular Pharmaco

29、logy and Therapeutics 2013 18(4): 327-336. 高远,等. 中国医科大学学报. 2013,42(3):235-239.目录PCI患者他汀应用的指南推荐国内外指南的回顾与更新PCI围手术期他汀获益的循证证据欧美人群循证学证据亚裔人群循证学证据PCI围手术期他汀获益的机制探索降脂及抗炎其他可能作用瑞舒伐他汀快速起效降脂韩国研究PCI后24hLDL-C即显著降低基线PCI后24h1个月6个月患者数445429354311对照组(mg/dL)123.840.0117.332.969.921.672.322.5瑞舒伐他汀组(mg/dL)121.638.1104.82

30、9.172.824.373.224.9P值0.4970.0010.1890.705对照组瑞舒伐他汀组LDL-C(mg/dL)基线Yun KH, et al. Int J Cardiol 2010.04.052注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册瑞舒伐他汀在中国未获得该研究相关适应证瑞舒伐他汀快速起效抗炎韩国研究PCI后24h hs-CRP即显著降低基线PCI后24h1个月6个月患者数445434355308对照组(mg/dL)4.98.715.927.71.72.81.42.1瑞舒伐他汀组(mg/dL)4.68.79.212.51.93.91.72.1P值0.6560.0010.3660.13

31、3对照组瑞舒伐他汀组hs-CRP(mg/dL)基线Yun KH, et al. Int J Cardiol 2010.04.052注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册亚洲数据瑞舒伐他汀在中国未获得该研究相关适应证他汀抗炎作用存在种族/他汀异质性？在中国和韩国进行的ALPACS研究，与欧美人群AMYDA-ACS研究设计完全相同ALPACS研究设计入选条件：非ST段抬高的ACS患者，给予早期介入治疗（48小时） (n=499)；干预：术前12小时阿托伐他汀80+40mg(n=247)与安慰剂(n=252)比较；主要终点：30天内发生主要心脏不良事件（死亡、心肌梗死或血运重建）/ct2/show/N

32、CT00728988?term=NCT00728988&rank=1Jang Y, et al. J Cardiol. 2013 Nov 8. pii: S0914-5087(13)00291-8.Jang Y, et al. J Cardiol. 2013 Nov 8. pii: S0914-5087(13)00291-8.ALPACS表明：在亚裔人群中阿托伐他汀强化治疗较对照组未能带来高敏C反应蛋白(hs-CRP)的降低ALPACS次要终点hs-CRP阿托伐他汀较常规治疗组无获益不同于欧美AMYDA-ACS结果审批号：85.303,022有效期至2015年2月26日 MASON JC. C

33、lin. Sci. 2003; 105:251-266 他汀可能具有的其他作用他汀内皮功能eNOS表达内皮素1表达冠脉EC功能心肌灌注冠状血管滋养抗栓塞EC纤维蛋白溶解活性组织因子表达细胞外5-核苷酸酶血小板活化脑缺血和卒中抗炎NO以及NF-KB活化EC活化白细胞-EC黏附促炎性细胞因子CRP免疫调节IFN-诱导MHC II类LFA-I抑制T细胞活化单核细胞活化移植生存抗氧化NAD(P)H氧化酶抑制超氧化物形成LDL氧化氧自由基清除心肌肥厚血管细胞保护eNOS表达PI-3激酶/Akt活化CRPEC DAF表达增加补体介导损伤血管新生PI-3激酶/Akt活化循环EPC体内&体外血管生成血管生成双

34、向作用高剂量他汀抑制斑块稳定炎性细胞浸润巨噬细胞MMP合成胶原合成VSMC成分增加体内斑块稳定PCI围术期他汀获益机制探索之一： 改善内皮功能?瑞舒伐他汀改善内皮功能独立于降脂效应Panagiota Gounari, et al. International Journal of Cardiology.2010; 142 (1):8791.注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册治疗前治疗后N=22121086420FMD（%）P=0.05P0.05P=NS瑞舒伐他汀组10mg/d依折麦布组20mg/d一项双盲、安慰剂对照、交叉试验，纳入了22例伴有心衰的患者，随机给予瑞舒伐他汀10mg/d或安慰剂治疗4周，经4周洗脱期后交叉治疗。评估瑞舒伐他汀治疗对内皮功能（FMD）的影响。瑞舒伐他汀