z04第四章-中枢神经系统药物课件

1、第四章中枢神经系统药物Central Nervous System Drugs镇静催眠药1抗癫痫药物2抗精神病药3抗抑郁药4镇痛药5神经退行性疾病治疗药物6第四章中枢神经系统药物Central Nervous S第一节 镇静催眠药 Sedative-Hypnotics第一节 镇静催眠药 镇静药 可使病人的紧张、烦躁、焦虑、失眠等精神过度兴奋受到抑制，变为平静、安宁的药物。催眠药 能抑制中枢神经系统的功能，使之进入睡眠状态的药物。两者并无明确界限，而只有量的差别 一般小剂量时则可产生镇静作用，中等剂量时引起睡眠。 镇静催眠药简介 分 类第一代：巴比妥类 苯巴比妥、硫喷妥钠等第二代：苯二氮类(BD

2、Z) 地西泮、奥沙西泮等第三代：非苯二氮类 唑吡坦等镇静药 可使病人的紧张、烦躁、焦虑、失眠等精神过度兴奋受到抑一、苯二氮类代表药物：地西泮-偶然获得的创新药物苯并庚氧二嗪化合物 喹唑啉N-氧化物 氯氮 地西泮 (Roche的目标化合物) (反应的主要产物无活性) (反应的副产物有活性) (结构简化产物)一、苯二氮类代表药物：苯并庚氧二嗪化合物 喹唑啉地西泮1-甲基-5-苯基-7-氯-1,3-二氢-2H -1,4-苯并二氮杂-2-酮7-chloro-1-3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one地西泮1-甲基-5-苯基-7-氯-

3、1,3-二氢-2H -1,苯二氮类结构和作用机制结构特点：苯二氮体系-苯环和七元亚胺内酰胺环并合的母核 作用机制 -氨基丁酸 A型受体 (GABAA)激动剂BDZ+BDZ结合位点GABA更易与GABAA结合Cl-通道开放频率增加Cl-内流，突触后膜超极化中枢抑制苯二氮类结构和作用机制结构特点： 作用机制BDZ+BDZ结地西泮的水解特点1, 2位的酰胺键和4 , 5位的亚胺键，在酸性条件下两者都容易发生水解开环反应；4 , 5位开环是可逆性反应，在酸性情况下水解开环，中性和碱性情况下脱水闭环。在胃酸作用下，4, 5位水解开环，开环化合物进入弱碱性的肠道，又闭环形成原药。因此，4, 5位间开环，不

4、影响药物的生物利用度。地西泮的水解特点地西泮的体内代谢过程代谢途径发现新药C-3位羟基化生成替马西泮；N去甲基生成去甲地西泮，继而C-3位羟基化生成奥沙西泮；替马西泮和奥沙西泮均为活性代谢物，且副作用小，半衰期较短，适宜于老年人和肝肾功能不良者使用，已广泛用于临床。奥沙西泮oxazepam 替马西泮temazepam 地西泮diazepam去甲地西泮 地西泮的体内代谢过程代谢途径发现新药奥沙西泮oxazep地西泮的合成路线地西泮的合成路线地西泮的优化改造前药长效，有时造成宿醉地西泮的优化改造前药长效，有时造成宿醉苯二氮类药物的构效关系以长链烃基取代，可延长作用时间；1,2位并入三唑环，增强药物

5、与受体的亲和力和代谢稳定性，活性大大增强。七元亚胺内酰胺环是活性必需结构；3位的一个氢原子被羟基取代，虽然活性稍有下降，但毒性降低。4,5位双键饱和后体外活性降低，体内活性不变；骈入四氢唑环，增加镇静和抗抑郁作用。5位为苯基取代，专属性很强，若以其他基团替代，活性降低；在苯基2位引入吸电子基团，如F，可明显增强活性。7位引入吸电子基团，如NO2，可明显增强活性；当A环被其他芳杂环，如噻吩、吡啶等取代，仍有较好的生理活性。苯二氮类药物的构效关系以长链烃基取代，可延长作用时间；1,佐匹克隆 zopiclone第一个非苯二氮类GABAA受体激动剂无成瘾性和耐受性“第三代催眠药”二、非苯二氮类GABA

6、A受体激动剂唑吡坦 zolpidem目前已成为欧美国家的主要镇静催眠药 在正常治疗周期内，极少产生耐受性和身体依赖性 佐匹克隆 zopiclone二、非苯二氮类GABAA受体激结构特点环丙二酰脲(巴比妥酸)衍生物5位被双取代三、巴比妥类药物结构特点三、巴比妥类药物三、巴比妥类药物理化性质巴比妥酸在水溶液中存在三酮式(原形)、单内酰亚胺、双内酰亚胺和三内酰亚胺之间的平衡巴比妥酸 单内酰亚胺 双内酰亚胺 三内酰亚胺三、巴比妥类药物理化性质巴比妥酸 单内酰亚胺 理化性质酸性：互变异构烯醇式呈现弱酸性，可溶于氢氧化钠和碳酸钠溶液中生成钠盐。三、巴比妥类药物理化性质三、巴比妥类药物理化性质水解性：酰脲结

7、构，其钠盐水溶液放置易水解。为避免注射剂水解失效 不能预先配制，进行加热灭菌。 须制成粉针剂，临用时溶解。 三、巴比妥类药物理化性质三、巴比妥类药物巴比妥类药物的作用机制-氨基丁酸 A型受体 (GABAA)激动剂巴比妥类与BDZ的结合位置不同临床应用：治疗癫痫麻醉药催眠药巴比妥类+巴比妥结合位点GABA更易与GABAA结合Cl-通道开放时间增加Cl-内流，突触后膜超极化中枢抑制巴比妥类药物的作用机制-氨基丁酸 A型受体 (GABAA)巴比妥类药物的构效关系巴比妥酸无镇静催眠作用当5位的两个氢被取代后才呈现活性，活性与两个取代基碳原子总数密切相关：总数为4 ，出现镇静催眠作用；总数为7-8，作用

8、最强；超过10，产生惊厥的毒副作用巴比妥类药物的构效关系巴比妥酸无镇静催眠作用临床常用的巴比妥类药物巴比妥苯巴比妥异戊巴比妥环己巴比妥司可巴比妥戊巴比妥海索比妥硫喷妥钠长时效中时效超短时效短时效临床常用的巴比妥类药物巴比妥苯巴比妥异戊巴比妥环己巴比妥司可作用强弱和快慢-药物的理化性质解离常数只有分子态药物才能穿过血脑屏障，发挥药效。pKa越大，在体内解离越少，显效时间越快。药物pKa分子态药物起效时间巴比妥酸 4.120.05-苯巴比妥7.295030-60 min海索比妥8.49110-15 min巴比妥类药物的构效关系作用强弱和快慢-药物的理化性质药物pKa分子态药物起效巴比妥类药物的构效

9、关系作用强弱和快慢-药物的理化性质脂水分配系数5位取代碳原子数目增加，脂溶性增加，作用增强。脂溶性过大，会分布于脂肪、肌肉组织，作用时间缩短。例如：海索比妥、硫喷妥钠起效快、作用强，但作用时间短。巴比妥类药物的构效关系作用强弱和快慢-药物的理化性质作用时间长短-药物的体内代谢速度5位取代基的氧化反应脱硫、脱甲基反应巴比妥类药物的构效关系作用时间长短-药物的体内代谢速度巴比妥类药物的构效关系先引入大基团，再引入小基团巴比妥类药物的合成通法先引入大基团，再引入小基团巴比妥类药物的合成通法第二节抗癫痫药 Antiepileptics第二节抗癫痫药 Antiepile癫痫一种阵发性的暂时的大脑功能失调

10、综合症机制 由于大脑局部病灶神经元兴奋性过高，产生阵发性放电，并向周围扩散。特点 突发性、暂时性和反复发作发病率较高(5 ) 仅次于脑卒中的第二大常见中枢神经系统疾病癫痫一种阵发性的暂时的大脑功能失调综合症癫痫的分类大发作(全身性发作) 突然意识丧失，继之先强直后阵挛性痉挛。小发作 失神性发作(1 min)癫痫持续状态 持续超过30分钟(危及生命)癫痫的分类大发作(全身性发作) 突然意识丧失，继之先强直抗癫痫药物分类根据化学结构分为：酰脲类苯二氮类二苯并氮杂类GABA衍生物脂肪羧酸类其他类 抗癫痫药物分类根据化学结构分为：一、酰脲类巴比妥类乙内酰脲类丁二酰亚胺类噁唑烷酮类一、酰脲类巴比妥类乙内

11、酰脲类丁二酰亚胺类噁唑烷酮类一、酰脲类巴比妥类苯巴比妥 治疗癫痫大发作和局限性发作的重要药物甲苯比妥 亲脂性增加、作用时间延长扑米酮 对大发作和精神运动性发作疗效较好，对局限性发作也有一定疗效。前药 在体内代谢成为苯巴比妥和苯基乙基丙二酰胺一、酰脲类巴比妥类苯巴比妥 苯妥英钠治疗癫痫大发作和局限性发作的首选药，对小发作无效机理：阻断Na+通道治疗指数低，毒性大，致畸代谢特点“饱和动力学”肝酶的强诱导剂乙苯妥英作用弱，毒性很小磷苯妥英水溶性前药一、酰脲类乙内酰脲类苯妥英钠一、酰脲类乙内酰脲类苯妥英钠5,5-二苯基-2,4-咪唑烷二酮钠盐5,5-diphenyl-2,4- imidazolidin

12、edione sodium苯妥英钠5,5-二苯基-2,4-咪唑烷二酮钠盐一、酰脲类噁唑烷酮类三甲双酮治疗癫痫失神性发作有显著疗效。对大发作无效且能诱发或增大发作次数。代谢物二甲双酮仍具有活性对造血系统毒性大，现已少用一、酰脲类噁唑烷酮类三甲双酮一、酰脲类丁二酰亚胺类乙琥胺失神性发作的首选药，也用于小发作，对大发作效果不佳。机理：阻断Ca2+通道甲琥胺毒性大，较少使用苯琥胺与乙琥胺类似，但作用较弱。一、酰脲类丁二酰亚胺类乙琥胺二、苯二氮类镇静催眠药，也用于治疗癫痫常用药物：地西泮、氯硝西泮、氯巴占等多用于长期治疗癫痫静脉注射地西泮是治疗癫痫持续状态的首选药二、苯二氮类镇静催眠药，也用于治疗癫痫三

13、、二苯并氮杂类卡马西平治疗其它药物难以控制的各类癫痫，精神运动性发作的首选药。但对失神性发作无效。奥卡西平作用与卡马西平相似，毒副作用小。三、二苯并氮杂类卡马西平设计原理 癫痫发作原因之一是GABA系统失调，尤其是含量过低。GABA被GABA转氨酶代谢失活，因此设计GABA类似物可以与GABA转氨酶结合，抑制其活性；也可直接模拟GABA，与受体结合而发挥作用。四、GABA衍生物设计原理 四、GABA衍生物四、GABA衍生物普洛加胺-氨基丁酰胺的前体药物设计二苯甲叉基侧链可以增加亲脂性加巴喷丁对大发作、部分性发作有效，通常与其它药物联用且无相加副作用。氨己烯酸GABA转氨酶不可逆抑制剂安全性高，

14、用于严重癫痫患儿四、GABA衍生物普洛加胺五、脂肪羧酸类丙戊酸钠广谱，适用于各类发作，尤其对小发作疗效好机制：尚不完全清楚，可能通过增加脑内的GABA浓度发挥作用。丙戊酰胺与适应症丙戊酸钠类似，但作用强度更大。五、脂肪羧酸类丙戊酸钠总结合理用药癫痫大发作、局限性发作时，首选苯妥英钠；精神运动性发作时，首选卡马西平；小发作时，首选乙琥胺；癫痫持续状态时，采用地西泮。抗癫痫治疗需持续用药，不应轻易停药。目前认为，至少持续3年以上无癫痫发作时，才可考虑是否可以逐渐停药。停药过程中，每次只能减停一种药物，并且需要1年左右时间逐渐停用。总结合理用药到现在为止，各种各类抗癫痫药物对认知、行为均有一定影响。

15、例如长时间使用苯妥英钠可致智力减退，长期服用扑米酮、乙琥胺、丙戊酸等可对儿童行为及学习均产生不利影响，并可出现烦躁，注意力不集中，定向力障碍等，但绝不能因此而拒绝进行抗癫痫的药物治疗。总结到现在为止，各种各类抗癫痫药物对认知、行为均有一定影响。总结第三节抗精神病药 Antipsychotics第三节抗精神病药 Antipsyc精神失常 包括精神分裂、躁狂、抑郁、焦虑抗精神失常药是用来治疗精神疾病的一类药物，包括：抗精神病药 治疗精神分裂症抗抑郁药 治疗抑郁症，缓解抑郁状态抗焦虑药 消除神经官能症的焦虑症状抗躁狂药 改善情绪高涨、易激怒等症状精神失常及治疗药物概述精神失常 包括精神分裂、躁狂、抑

16、郁、焦虑精神失常及治疗药物精神病(精神分裂症)的发病机制精神病(精神分裂症)的发病机制锥体外系调控姿势反射和运动功能锥体系调控精神活动(认知、意识、情绪、感情)精神病(精神分裂症)的发病机制锥体外系锥体系精神病(精神分裂症)的发病机制精神分裂症的发病机制机制 精神分裂症可能与患者脑内多巴胺(Dopamine, DA)功能异常有关：多巴胺神经系统功能亢进多巴胺过多或多巴胺受体过敏精神分裂症的发病机制机制 精神分裂症可能与患者脑内多巴胺抗精神病药的作用机制抗精神病药能阻断中脑-边缘系统及中脑-皮质通路的DA受体，减低DA功能 。经典抗精神病药 具有阻断DA受体作用，但必然出现运动功能障碍的锥体外系

17、副作用(包括急性肌张力障碍，即不自主地僵硬性收缩躯体的肌肉；静坐不能，表现为坐立不安、不停地动作;震颤麻痹症候群，表现为震颤、僵硬，以及意识、记忆功能的明显损伤 )。非典型性抗精神病药 能特异性作用于中脑皮层的多巴胺神经元，治疗精神病有效，而较少产生锥体外系副作用。抗精神病药的作用机制抗精神病药能阻断中脑-边缘系统及中脑-皮抗精神病药的一般特点抗精神病药可以在不影响意识清醒的条件下，对重症精神病的症状控制有明显效果，如控制兴奋、躁动、幻觉及妄想等症状。用于治疗精神分裂症、器质性精神病及躁狂-抑郁症的躁狂期。具有不同程度的镇静作用 抗精神病作用不是通过镇静，而是药物的选择性对抗和治疗作用长期应用

18、一般无成瘾性抗精神病药的一般特点抗精神病药可以在不影响意识清醒的条件下，按化学结构分类吩噻嗪类 噻吨类（硫杂蒽类） 丁酰苯类 二苯氮类取代苯甲酰胺类 按化学结构分类吩噻嗪类 一、吩噻嗪类发现和发展盐酸氯丙嗪异丙嗪(非那根)抗过敏药一、吩噻嗪类发现和发展盐酸氯丙嗪异丙嗪(非那根)氯丙嗪 Chlorpromazine N, N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺 2-Chloro-N, N-dimethyl-10H-henothazine-10-propanamine氯丙嗪 Chlorpromazine N, N-二甲基-2-引起分子的不对称性顺式：Cl与N取代基在同侧顺式构象与多巴胺构象

19、类似，有利于与多巴胺受体的作用。无氯取代则失去抗精神病作用氯丙嗪2位的氯原子的作用引起分子的不对称性氯丙嗪2位的氯原子的作用多方面的药理作用，安定作用较强治疗精神分裂症和躁狂症 亦用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠等 多巴胺神经系统与运动功能有关，因此抗精神病药可能损害运动功能，产生锥体外系副作用。以类帕金森症最为常见，表现为震颤、麻痹、呼吸吞咽困难、静坐不能，动作怪异等。氯丙嗪的临床应用多方面的药理作用，安定作用较强氯丙嗪的临床应用易氧化成醌类注射液在日光作用下 变质，pH值下降在生产中，常加入维生素C等抗氧化剂 吩噻嗪母核的不稳定性易氧化成醌类注射液在日光作用下 变质，pH值下降吩噻嗪母核的光化

20、毒反应吩噻嗪母核的不稳定性光化毒反应吩噻嗪母核的不稳定性药物名称R10R2作用强度氯丙嗪-(CH2)3N(CH3)2-Cl1三氟丙嗪-(CH2)3N(CH3)2-CF34吩噻嗪类药物z04第四章中枢神经系统药物药物名称R10R2作用强度氯丙嗪-(CH2)3N(CH3)2吩噻嗪类药物药物名称R10R2作用强度奋乃静-Cl10氟奋乃静同上-CF350醋奋乃静同上-COCH38硫利达嗪-SCH31美索达嗪同上-SOCH3ClCOCH3吩噻嗪母核与侧链上碱性氨基之间相隔3个碳原子是吩噻嗪类抗精神病药的基本结构特征。任何碳链的延长或缩短都将导致抗精神病作用的减弱或消失。 z04第四章中枢神经系统药物吩噻

21、嗪类药物的构效关系 2位取代能增强活性；1、3、4位取代侧链末端的碱性基团常为叔胺，可为直链的二甲胺基，也可为环状的哌嗪基或哌啶基。其中含哌嗪侧链的作用较强。 侧链碱性基团上的哌嗪环上的羟基用长碳链羧酸反应成酯后得到长效的药物 。吩噻嗪类药物的构效关系 z04第四章中枢神经系统药物侧链末端的碱性基团常为叔胺，可为直链的二甲胺基，也可为环状的吩噻嗪类药物的空间构象 多巴胺受体对药物结构专属性要求的次序是BCAz04第四章中枢神经系统药物吩噻嗪类药物的空间构象 多巴胺受体对药物结构专属性要求的次序氯丙嗪的合成路线z04第四章中枢神经系统药物氯丙嗪的合成路线z04第四章中枢神经系统药物二、噻吨类(硫

22、杂蒽类)抗精神病活性：ZE；抗组胺活性： E Z二、噻吨类(硫杂蒽类)抗精神病活性：ZE；抗组胺活性： E具有与氯丙嗪相同的侧链，但其抗精神病作用较后者弱而镇静催眠作用较氯丙嗪强，并有较强的抗抑郁症和抗焦虑作用(Z:E7:1)。临床上氯普噻吨用于治疗伴有抑郁和焦虑症、更年期抑郁症、焦虑性神经官能症等。氯普噻吨具有与氯丙嗪相同的侧链，但其抗精神病作用较后者弱而镇静催眠作哌替啶 镇痛药丙酰苯衍生物镇痛且抗精神失常丁酰苯衍生物镇痛作用减弱，中枢抑制作用加强三、丁酰苯类及衍生物哌替啶丙酰苯衍生物丁酰苯衍生物三、丁酰苯类及衍生物镇静作用强于氯丙嗪，主要用于急慢性精神分裂、躁狂症、重症精神病；有锥体外系副

23、作用及致畸作用作用时间短，可将其制成癸酸酯，每月注射一次。氟哌啶醇 HaloperidolC部分(相当于吩噻嗪环)B部分(3碳)A部分(叔胺)镇静作用强于氯丙嗪，主要用于急慢性精神分裂、躁狂症、重症精神药物名称RA部分(叔胺)匹莫齐特pimozide 氟斯必林fluspirilene 五氟利多penfluridol修饰：二苯丁基哌啶类C部分(相当于吩噻嗪环)药物名称RA部分(叔胺)匹莫齐特氟斯必林五氟利多修饰：二四、二苯并二氮类及衍生物非典型抗精神病药物，其作用机制是拮抗5-羟色胺(5-HT)受体，锥体外系副反应较轻。主要代表药物有氯氮平。X=NH 二苯并二氮类X=O 二苯并氧氮类X=S 二苯

24、并硫氮类四、二苯并二氮类及衍生物非典型抗精神病药物，其作用机制是拮属二苯并二氮类抗精神病药三环母核不在同一平面，使哌嗪环自由旋转受限广谱、作用强，用以治疗多种类型精神分裂症非典型抗精神病药物锥体外系反应轻 对其他药物治疗无效的病人也可能有效氯氮平 Clozapine属二苯并二氮类抗精神病药氯氮平 Clozapine抗精神病药物的研究目标氯氮平具有较好的抗精神病作用，锥体外系反应轻且基本上不发生迟发性运动障碍。人们逐渐认识到分开抗精神病作用与锥体外系副作用是有可能的。抗精神病药物的研究目标氯氮平具有较好的抗精神病作用，锥体外系氯氮平优化改造后的药物名称取代基X(5)R(2)R1(8)R2(侧链)

25、氯氮平 洛沙平 阿莫沙平 氯噻平氯氮平优化改造后的药物名称取代基X(5)R(2)R1(8)R其他非经典的抗精神病药利培酮(杨森, 维思通)奥氮平(EliLilly,再普乐)其他非经典的抗精神病药利培酮奥氮平五、取代苯甲酰胺类普鲁卡因局麻药甲氧氯普胺局麻活性弱止吐药中枢多巴胺拮抗作用五、取代苯甲酰胺类普鲁卡因甲氧氯普胺舒必利 Sulpiride临床上用于治疗精神分裂症及抑郁症既无镇静副作用，又少有锥体外系副反应有很强的止吐作用 舒必利 Sulpiride临床上用于治疗精神分裂症及抑郁 第四节抗抑郁药 Antidepressants 第四节抗抑郁药 抑郁症 情感活性发生障碍的精神失常，表现为情绪异

26、常低落，且常有强烈的自杀倾向。临床症状 情绪改变、认知改变、意志与行为改变、躯体症状。发病率高 WHO估计全球3.4亿人患抑郁症，预计到2020年将是危害人类健康的第二大病症。分类 第一类为“继发性”，又叫做“反应性”；第二类为“内源性”；第三类为“双相性”(躁狂+抑郁)抑郁症简介抑郁症 情感活性发生障碍的精神失常，表现为情绪异常低落，且抑郁症发病机制抑郁症病因复杂，机制尚不明确。一般认为与中枢特定的神经递质去甲肾上腺素(NE)和(或)5-羟色胺(5-HT)的含量降低及其受体功能低下有关。原因 20% NE缺乏，20% 5-HT缺乏，60% 不明。抑郁症发病机制抑郁症病因复杂，机制尚不明确。一

27、般认为与中枢特单胺氧化酶抑制剂(Monoamine oxidase inhibitors, MAOIs)选择性5-羟色胺重摄取抑制剂(Selective serotonin reuptake inhibitors, SSRIs)去甲肾上腺素重摄取抑制剂(Norepinephrine reuptake inhibitors, NRIs)新型抗抑郁药 5-HT和NE双重抑制剂(SNRIs)NE能和特异性5-HT能抗抑郁药(NaSSAs)抗抑郁药按作用机制分类单胺氧化酶抑制剂(Monoamine oxidase inh一、单胺氧化酶抑制剂 MAOIs单胺 monoamine单胺氧化酶 MAO (mo

28、noamine oxidase)一、单胺氧化酶抑制剂 MAOIs单胺 monoamine单胺发现历程异烟肼抗结核药可使情绪高涨苯乙肼抗抑郁抗心绞痛异卡波肼抗抑郁肼类化合物对MAO不可逆抑制；与富含酪胺的食物有相互作用，常出现奶酪反应；肝脏和心脏毒性较大。脑内MAO分为MAO-A和MAO-B两种亚型。 其中MAO-A与NE和5-HT代谢脱氨有关。发现历程异烟肼苯乙肼异卡波肼肼类化合物对MAO不可逆抑制；与选择性MAO-A抑制剂吗氯贝胺托洛沙酮可逆抑制用于治疗精神抑郁症无催眠副作用奶酪反应很小可逆抑制起效快无奶酪反应选择性MAO-A抑制剂吗氯贝胺托洛沙酮可逆抑制可逆抑制二、选择性5-羟色胺重摄取抑

29、制剂 SSRIs氟伏沙明(兰释, Abbott)西酞普兰(喜普妙, Lundbeck)氟西汀(百忧解, EliLilly)舍曲林(左洛复, Pfizer)帕罗西汀(赛特乐, GSK)二、选择性5-羟色胺重摄取抑制剂 SSRIs氟伏沙明西酞普兰又称三环类抗抑郁药发现历程氯丙嗪抗精神病药抗精神病作用消失中枢兴奋活性丙咪嗪抗抑郁药三、去甲肾上腺素重摄取抑制剂 NRIs又称三环类抗抑郁药氯丙嗪抗精神病作用消失丙咪嗪三、去甲肾上腺三、去甲肾上腺素重摄取抑制剂 NRIs二苯并氮杂类丙咪嗪二苯并氮氧杂阿莫沙平二苯丙环庚二烯类阿米替林常用药物三、去甲肾上腺素重摄取抑制剂 NRIs二苯并氮杂类丙咪嗪5-HT和N

30、E双重抑制剂(SNRIs)文拉法辛(Wyeth, 怡诺思)混合型焦虑抑郁不良反应少，停药症状明显度洛西汀(Eli Lilly, 欣百达)缓解伴随抑郁的痛苦和躯体症状特别有效安全性高米那普仑(Forest, Fetzima)用于成人重型抑郁症四、新型抗抑郁药5-HT和NE双重抑制剂(SNRIs)文拉法辛度洛西汀米那普四、新型抗抑郁药NE能和特异性5-HT能抗抑郁药(NaSSAs)米氮平(瑞美隆, MSD)不阻断NE和5-HT的再摄取，而是通过拮抗肾上腺2受体促进NE和5-HT的释放。可有效改善抑郁症患者睡眠结构，提高睡眠质量四、新型抗抑郁药NE能和特异性5-HT能抗抑郁药(NaSSA 第五节 镇

31、痛药 Analgesics 第五节 镇痛药 Analgesi疼痛 多种疾病的常见症状之一。病理生理意义 疼痛是直接作用于身体的伤害性刺激在脑内的对应，也是一种保护性警觉功能；但剧烈疼痛不仅使病人感觉痛苦，而且常伴随情绪、心血管、呼吸等异常，甚至休克。镇痛药 作用于阿片受体的麻醉性镇痛药作用于前列腺素合成的解热镇痛药疼痛与镇痛药疼痛 多种疾病的常见症状之一。疼痛与镇痛药麻醉性镇痛药特点作用于中枢神经系统不影响意识不干扰神经冲动传导镇痛药通常为阿片类生物碱或人工合成类似物镇痛作用强大副作用较多具有一定成瘾性麻醉性镇痛药特点阿片 从罂粟未成熟的果实中提取得到，是最早应用的镇痛药。主要成分为吗啡，此外

32、还有可待因等其它生物碱。一、吗啡及其衍生物阿片 从罂粟未成熟的果实中提取得到，是最早应用的镇痛药。一、吗啡 结构复杂，由5个环稠和而成，含5个手性碳，为左旋体。镇痛作用强大，但易成瘾，且有呼吸抑制等副作用1231112109876541413151617一、吗啡及其衍生物吗啡 结构复杂，由5个环稠和而成，含5个手性碳，为左旋体。1一、吗啡及其衍生物吗啡的稳定性酸性条件下加热重排得到阿扑吗啡，具有催吐作用光照下被空气氧化得到伪吗啡，毒性较大一、吗啡及其衍生物吗啡的稳定性吗啡的作用机制吗啡作用于中枢神经系统的阿片受体。阿片受体分为、等亚型：受体显著镇痛；抑制呼吸、缩瞳、欣快和成瘾受体镇痛；抑制呼吸

33、、降压、欣快受体镇痛；镇静、略烦躁受体致幻、扩瞳、烦躁不安吗啡对、受体均有激动作用，但作用强度依次减弱。一般认为，吗啡是受体激动剂。一、吗啡及其衍生物吗啡的作用机制一、吗啡及其衍生物吗啡的结构修饰3、6位羟基的烷基化和酯化R1=CH3 R2=H 可待因 镇痛活性减弱，镇咳作用增强镇痛药、镇咳药R1=R2=Ac 海洛因 镇痛、镇咳作用显著增强成瘾性更强一、吗啡及其衍生物吗啡的结构修饰R1=CH3 R2=H 可待因 一、吗啡及吗啡的结构修饰17位N取代基的改变R3=H N-去甲吗啡 镇痛活性与成瘾性降低R3=C2H5Ph 苯乙基吗啡 镇痛、镇咳作用均增强十几倍N-氧化物或N-季铵盐均无活性一、吗啡

34、及其衍生物吗啡的结构修饰R3=H N-去甲吗啡 一、吗啡及其衍生物吗啡的结构修饰6位羟基氧化及7、8位双键的还原R3=CH3 R4=H 氢吗啡酮R3=CH3 R4=OH 羟吗啡酮镇痛作用和副作用均增强R3=CH2CH=CH3 R4=OH 纳洛酮活性逆转为拮抗剂吗啡类药物中毒的解毒剂一、吗啡及其衍生物吗啡的结构修饰R3=CH3 R4=H 氢吗啡酮一、吗二、合成镇痛药研发合成镇痛药的意义吗啡的半合成衍生物仍具有不同程度的吗啡样副作用和成瘾性吗啡的来源有限，难以满足药用需求研发合成镇痛药的过程也是吗啡结构简化的过程按化学结构分为：吗啡喃类、苯并吗喃类、哌啶类、氨基酮类和其他类二、合成镇痛药研发合成镇

35、痛药的意义吗啡喃类将吗啡的E环去掉，得到吗啡喃类左啡诺镇痛活性强于吗啡吗啡喃类将吗啡的E环去掉，得到吗啡喃类左啡诺苯并吗喃类将吗啡的E环去掉，再将C环去掉，仅保留小体积烷基，得到苯并吗喃类喷他佐辛镇痛活性弱于吗啡，副作用小，基本无成瘾性。受体激动剂苯并吗喃类将吗啡的E环去掉，再将C环去掉，仅保留小体积烷基哌啶类哌替啶镇痛活性、成瘾性均弱于吗啡芬太尼镇痛活性强于吗啡数十倍；副作用弱于吗啡；成瘾性较弱将吗啡的E、B、C环去掉，得到哌啶类哌啶类哌替啶芬太尼将吗啡的E、B、C环去掉，得到哌啶类哌替啶化学名：1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯受体激动剂，镇痛作用弱于吗啡，成瘾性小，不良反应少。起效快，

36、口服效果好。哌替啶化学名：1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯氨基酮类芴-9-羧酸酯类具有镇痛活性美沙酮镇痛活性与吗啡相当，但耐受性、成瘾性发生较慢，可作戒毒药氨基酮类芴-9-羧酸酯类美沙酮哌替啶美沙酮可看作是D环开环的哌替啶氨基酮类哌替啶美沙酮可看作是D环开环的哌替啶氨基酮类美沙酮化学名：4, 4-二苯基-6-二甲氨基-3-庚酮受体激动剂，镇痛作用与吗啡相当，成瘾性、耐受性发生较慢。美沙酮化学名：4, 4-二苯基-6-二甲氨基-3-庚酮其他类其他类第六节 神经退行性疾病治疗药物 drugs for neurodegeneration disease第六节 神经退行性疾病治疗药物 一、抗帕金森

37、病药帕金森病 Parkinson disease (PD)又称震颤麻痹，是一种中枢神经系统锥体外系功能障碍的慢性进行性疾病。症状 肌肉震颤不止、强直僵硬以及运动障碍，并伴有知觉、识别、记忆障碍。机制 与DA功能相关DA在黑质合成，通过黑质-纹状体通路向纹状体输送。DA在纹状体内为抑制性神经递质，与ACh相反。脑部的黑质发生病变。DA合成减少，使纹状体内DA减少。最终破坏DA与ACh的相对平衡，使ACh功能相对亢进。一、抗帕金森病药帕金森病 Parkinson disease抗帕金森病药物分类根据作用机制拟多巴胺药(dopamine analogs)外周脱羧酶抑制剂(peripheral decarboxylase inhibitors)多巴胺受体激动剂(dopamine receptor agonists)多巴胺加强剂(dopamine-potentiating agents)其他药物抗帕金森病药物分