从ADAEASD共识看基础胰岛素在糖尿病治疗中的作用(精)

1、从ADAEASD共识看基础胰岛素在糖尿病治疗中的作用(精)内容提要2008ADA/EASD共识中基础胰岛素的地位空腹血糖控制在糖尿病治疗中的意义空腹高血糖产生的机理及基础胰岛素的作用“心理性胰岛素抵抗”及其对策血糖控制不佳的原因疾病进展的结果治疗手段的局限性治疗理念不正确治疗方案的不合理 （如胰岛素使用不及时、不充分）病人的依从性差 2型糖尿病患者的胰岛素分泌 (%)-20+8+14 Lebovitz H. Diab Rev 1999;7:13953OADs开始基础治疗/剂量上调基础 + 餐时诊断未使用过胰岛的患者胰岛素强化治疗14 年 10025 0 75 50餐后高血糖2型糖尿病是一种进展

2、性疾病-细胞功能随时间而衰减细胞功能减退决定2型糖尿病的发生和发展传统的阶梯治疗致病情延误欧洲61% 、美国63%的患者HbA1c不达标7698HbA1c (%)10OAD monotherapyDiet andexerciseOAD combinationOAD + basal insulinOAD uptitrationDuration of diabetes OAD + multiple dailyinsulin injectionsHbA1c = 6.5%HbA1c = 7.0%1. Liebl A, et al. Diabetologia 2002;45:S238 2. Saydah

3、 SH, et al. JAMA 2004;291:335423. Campbell IW. Br J Cardiol 2000;7:62531中国已跃居全球第二位糖尿病高发病率国家仅次于印度中国2004年及2006年的调研均提示仅1/4患者达到A1C6.5% IDMPS 2006 T2DM全球基线数据 2007 EASD 壁报交流血糖、血脂、血压三项达标者仅1.7%血糖控制现状IDMPS 2006 T2DM 全球基线数据 2007 EASD 壁报交流单纯OAD治疗者达总体的66.9%单纯胰岛素治疗仅13.8%两者联合占15.7%根据降糖药的治疗分类积极治疗2型糖尿病“We dont star

4、t insulin early enough, or use it aggressively enough”“我们在胰岛素的使用上并没有做到真正的早期应用，使用过程中也不够积极”2008 最新发布 ADA & EASD糖尿病管理共识Raccah D, et al., Diabetes Metab Res Rev 2007. 生活方式调整口服药物基础加用基础胰岛素并逐渐增加剂量基础联合主餐前加用餐时胰岛素基础追加根据需要追加额外的餐时剂量-细胞功能进行性衰竭开始胰岛素治疗强化治疗进一步强化治疗T2DM：重要的阶梯式强化治疗Raccah D, et al. Diabetes Metab Res R

5、ev 2007基础联合治疗策略：在每天一次甘精胰岛素的基础上，主餐前增加注射1次速效胰岛素 -细胞功能进行性衰竭生活方式调整口服药物基础加用基础胰岛素并逐渐增加剂量基础联合主餐前增加餐时胰岛素基础追加根据需要追加额外的餐时剂量基础联合: 随着糖尿病进展治疗加强的新治疗方案Adapted from Raccah D, et al. Diabetes Metab Res Rev 2007. 对于采用基础联合治疗的患者而言，随着疾病的进展，需要进一步强化治疗以实现和保持血糖控制达标-细胞功能进行性衰竭生活方式调整口服药物基础加用基础胰岛素并逐渐加大剂量基础联合主餐前增加餐时胰岛素基础追加根据需要追加

6、额外的餐时剂量基础追加: 治疗推进的下一步轻松启用一天一次基础胰岛素Diabetologia 2008;51:811每3天增加2u直到FBG达到3.897.22 mmol/L 如果FBG 10 mmol/L ，则每3天增加4U如果发生低血糖事件或者FBG 3.89 mmol/L ，减少睡前胰岛素剂量4u, 或若日剂量60u则减少10%剂量INITIATE启动TITRATE增减量MONITOR监测睡前或早餐长效胰岛素睡前中效胰岛素剂量：10u 或 0.2u/kg每天监测FBG继续用药方案，每3个月检查HbA1CDiabetologia 2008;51:811启用基础胰岛素或强化胰岛素治疗 加一次

7、速效胰岛素类似物若午餐前血糖高，则在早餐加若晚餐前血糖高，则在午餐加若睡觉前血糖高，则在晚餐加HbA1C 7%如果FBG达标，则选定的餐前加一次餐时胰岛素注射增加剂量仍不能控制，则再加一次餐时胰岛素注射，还可递加第三次餐时胰岛素注射简便的基础胰岛素优化法则监测餐前血糖避免低血糖胰岛素 (mU/l)015304506.00 早餐午餐晚餐内源性胰岛素分泌理想的基础胰岛素理想的餐时胰岛素时间 (小时)Kruszynska YT et al. Diabetologia 1987;30:1621基础追加是最符合晚期2型糖尿病患者生理的胰岛素治疗方案8INS-AUC= 胰岛素 灌注率 曲线下面积INS-A

8、UC02h: ，vs RHI谷赖胰岛素 0.15 U/kgRHI 0.15 U/kg正常血糖葡萄糖钳夹试验2:谷赖胰岛素 vs RHI，18 名患者时间 (小时)胰岛素 (U/ml)160080010862420 名1型糖尿病患者1葡萄糖灌注率 (mg/kg/min)024时间 (小时)13甘精胰岛素 0.3 U/kg41216204201Lepore M et al. Diabetes 2000;49:214282Becker RH et al. Diabetes Care 2007;30:25067甘精胰岛素与谷赖胰岛素的生理特性可互补专家共识对临床治疗的启迪达到和维持正常的血糖目标缩短改

9、变治疗方案的期限只要HbA1c 7%尽快联合用药， 或转换为新的治疗方法STEP 1: 生活干预二甲双胍STEP 2: 加用药物-基础胰岛素，磺脲类STEP 3: 强化治疗Nathan DM, et al. Diabetologia 2006;49:171121对于未达标的患者，及时启动基础胰岛素治疗 正常人胰岛素分泌与血糖的关系小时进餐进餐进餐25010070基础胰岛素01020304050024681012141618202224血清胰岛素 (mU/L)进餐时胰岛素血糖水平血浆葡萄糖 (mg/dL)基础胰岛素：控制非进食状态下血糖，尤其是空腹血糖与2型糖尿病患者相比，对照组24小时血糖谱

10、(P0.001).Adapted from Polonsky KS et al. N Engl J Med. 1988;318:1231-1239.时间(h)400300200100066101418222血浆葡萄糖(mg/dL) 糖尿病 (未治疗)正常进餐进餐进餐201510 5 0血浆葡萄糖(mmol/L)空腹血糖升高进一步增高了餐后血糖的水平空腹血糖升高，餐后血糖“水涨船高”Adapted from Polonsky KS et al. N Engl J Med. 1988;318:1231-1239.降低空腹血糖：有效降低24小时的血糖200100时间(h)40030006610141

11、8222糖尿病(治疗后)Normal进餐进餐进餐血浆葡萄糖(mg/dL)201510 5 0血浆葡萄糖(mmol/L)即使餐后血糖相对于基础血糖的增幅不变，但其绝对值随着基础血糖的下降而下降空腹高血糖预测餐后高血糖的升幅空腹血糖与餐后血糖以及血糖自基线的变化密切相关30分钟1h2h3h4h与餐后血糖水平的相关系数0.86(P0.001)0.9(P0.001)0.89(P0.001)0.84(P0.001)0.89(P0.001)与餐后血糖增幅的相关系数0.55(P=0.01)0.7(P0.001)0.59(P=0.005)0.6(P=0.004) 总体而言，空腹血糖水平与餐后血糖波动AUC的相

12、关性具有统计学意义 （r0.71，P0.001）Diabetes care 2002;25(7):12478空腹血糖与胰岛素快速分泌反应79899099100114115149150349N242073128006004002000-100015306090120胰岛素快速分泌反应(% increase)时间 (min)Adapted from Brunzell et al. J Clin Endocrinol Metab. 1976;42:222.FPG (mg/dL)空腹血糖受损缺血性心脏病的危险因子051015非糖尿病n=9973缺血性心脏病死亡率全因死亡率IFGn=1258未诊断糖尿病

13、N=8222025死亡率（%）Am Heart J 2001；141(3):485-490*CHD4574岁空腹血糖心血管死亡的危险因素4.555.566.577.50.5144.555.566.577.50.5142风险比和95%CI4.555.566.577.50.514总的卒中总的缺血性心脏病心血管死亡追访年，空腹血糖每降低1mmol/L, 总的卒中风险降低21%、缺血性心脏病风险降低23、心血管死亡风险降低19%Diabetes Care. 2004;27(12):2836-42. 根据基线空腹血糖水平（5、55.9、66.9、 7mmol/L）分为四组亚太地区人群中(237468例）

14、血糖和心血管疾病危险研究(1661卒中816CHD)肝糖产生增加导致空腹高血糖DeFronzo RA. Diabetes. 1988;37:667-687.空腹血浆葡萄糖(mmol/L)空腹血浆葡萄糖(mg/dL)对照T2DMP肝糖产生(mg/kg min)010020030010155 胰岛素在肝脏的作用受损导致空腹高血糖2 mg/kg/min正常胰岛素作用正常血糖5 mmol/L(90 mg/dL)2.5 mg/kg/min胰岛素作用受损 产生 产生肝脏脂肪增加2型糖尿病胰岛素缺乏加重了高血糖 血糖10 mmol/L(180 mg/dL)DeFronzo RA. Diabetes. 198

15、8;37:667-687.基础胰岛素：降低T2DM患者的空腹血糖和肝糖输出Yki-Jrvinen H et al. Am J Physiol. 1989;256(6 pt 1):E732-E739.10 0葡萄糖产生Pumol/kg/minmmol/L50血浆葡萄糖Pmg/dL200100 0葡萄糖的消失Pumol/kg/min 0胰岛素治疗前胰岛素治疗后175(9.7)96(5.3)长期基础胰岛素治疗对代谢的作用BMI=体重指数; Vehkavaara S et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004;24:325-330.研究设计11例未用过胰岛素治

16、疗的2型糖尿病患者年龄59岁; BMI, 28 kg/m2来得时加既往的口服降糖药治疗年3.5 年检测内皮功能 012时间 (年)3HbA1c00.10.20.30.40.50.60.759 IU/d0.61 IU/kg123时间 (年)IU/kg来得时剂量Percent7.07.58.08.59.09.5 使用：病程510年、FPG mmol/L、 HbA1c10% 85%左右的患者HbA1c可7.0% or 7.5%：起始：中、长效胰岛素10单位/或 单位公斤体重日调整：根据空腹血糖调整使用剂量：单位公斤体重日基础胰岛素联合口服药物（国内外相关研究结果）小 结空腹高血糖的控制对糖尿病治疗意

17、义重大基础胰岛素是有效控制空腹高血糖的重要措施常用胰岛素的不足短效胰岛素：餐后早期高血糖吸收后低血糖注射时间不方便中效胰岛素：基础胰岛素提供不完全形成胰岛素峰导致低血糖生物学利用度变异大理想的基础胰岛素作用平稳，无峰值药代动力学与胰岛素泵相似作用重复性好血糖控制好；低血糖更少，安全作用24小时，每天注射一次，注射方便治疗满意度高，患者容易接受White JR Jr, Campbell RK. Am J Health Syst Pharm. 2003;60:1145-1152.Barnett AH. Diabet Med. 2003;20:873-885.每小时均值皮下注射后的时间（小时）=观察

18、期终点 葡萄糖利用率(mg/kg/min)Adapted from Lantus (insulin glargine) EMEA Summary of Product Characteristics. 2002.30 012345602010来得时(n=20)NPH胰岛素(n=20)来得时模拟生理性基础胰岛素分泌平稳、无峰值，作用维持24小时1型糖尿病患者葡萄糖钳夹技术测定葡萄糖的利用率反映胰岛素的作用4-6hr 峰值2-3hr达到稳定1416hr24hr来得时的临床应用治疗达标研究（OHA+LANTUS/OHA+NPH）LAPTOP研究（ OHA+LANTUS/预混人胰岛素）APOLLO研究

19、（OHA+LANTUS/OHA+速效人胰岛素类似物）AT LUNTUS研究有效性、安全性、方便性得到证实OAD=oral anti-diabetic drug.Janka HU , et al, Diabetes Care. 2005 Feb;28(2):254-9 LAPTOP研究(T=24周) 入组对象:口服药(磺脲双胍)控制不佳的2型糖尿病患者基线 24周时基线 24周时来得时(1次/天)+OAD组N=177预混70/30(2次/天)N=187%45%29%+55% 预混70/30(2次/天)N=187来得时(1次/天)+OAD组N=177-60%P低血糖事件：事件/患者-年A1c7%且

20、无夜间低血糖患者百分比更多A1C,更少低血糖A1c7%且无夜间低血糖患者百分比症状性低血糖证实的低血糖事件低血糖事件：事件/患者-年Riddle MC , et al, Diabetes Care. 2003 Nov;26(11):3080-6+25%来得时+OAD组(N=367)NPH+OAD组(N=389)治疗达标 (Treat to Target) 研究 (24周)更多A1C,更少低血糖Gerstein HC, et al. Diabet Med. 2006 ;23(7):736-742 .入组对象:2型糖尿病患者 (HbA1c -11%) , 02种口服降糖药治疗 随机分组: 一组(n

21、=206), 加用来得时; 一组(n=199) ,增加口服药剂量患者比例基线 24周时基线 24周时来得时+OAD组优化OAD组%44%+61% 27%P连续2次A1C7的患者百分比INSIGHT研究(T=24周)48.5%42.2%PNS不增加低血糖事件患者百分比%来得时+OAD组优化OAD组N=209N=199N=209N=199更多A1C,更少低血糖来得时+OAD组六项进行中的评价2型糖尿病“基础+ ”的临床研究研究设计目的牵头国家OPAL甘精胰岛素 + OHAs + 谷赖胰岛素: 早餐vs 正餐早餐和主餐前注射的等效性德国OSIRIS甘精胰岛素 + 1,2,3x 谷赖胰岛素 +二甲双胍

22、+/ 磺脲类vs 甘精胰岛素 + 3x 谷赖胰岛素基础/基础联合策略vs. 基础追加大剂量GMA:17 个国家1-2-3甘精胰岛素 + TZD + 1x 谷赖胰岛素 vs 甘精胰岛素 + TZD + 2x 谷赖胰岛素 vs 甘精胰岛素 + TZD +3x 谷赖胰岛素加用谷赖胰岛素每天注射一次和 每天两次以及每天三次注射基础胰岛素同样安全美国ELEONOR甘精胰岛素 + 二甲双胍 + 1x 谷赖胰岛素(血糖自我监测) vs 甘精胰岛素 + 二甲双胍 +1x 谷赖胰岛素 (采用 Telecare 支持系统自我监测血糖)Telecare 支持基础胰岛素/基础联合?意大利Proof-of-Concep

23、t甘精胰岛素 + OHAs vs 甘精胰岛素 + 1x 谷赖胰岛素基础/基础最优化之后的基础联合策略的有效性美国/英国All-to-Target甘精胰岛素 + 1,2,3x 谷赖胰岛素 vs每天两次预混胰岛素 基础/基础联合 vs. 预混美国OPAL & ELEONOR 首先发布结果 (EASD 2008)最佳的糖尿病治疗方案临床和实境研究证实，随着糖尿病的进展，在特定的治疗方案系列中采用甘精胰岛素联合Apidra 是控制糖尿病的最佳选择。与其他治疗方案相比，此治疗方案更为有效、更为经济，可带来更高的生活质量，从而获得更高的患者满意度。Adapted from Raccah D, et al,

24、 Diabetes Metab Res Rev 2007. -细胞功能进行性衰竭生活方式调整口服药物基础加用基础 胰岛素并逐渐上调剂量基础联合正餐前加用餐时胰岛素基础追加根据需要加用餐时胰岛素甘精胰岛素提升治疗满意度APOLLO研究（ n368） ：一天一次注射甘精胰岛素，同一天三次注射餐时胰岛素相比，显著提高了患者的满意度症状性低血糖的频率也显著降低1LAPTOP研究（n=371）2 甘精胰岛素同一天两次注射的预混胰岛素相比，也显著提高了治疗的满意度1. Bradley C, et al. Diabetic Medicine 2006;23(s4):1009APOLLO, a paralle

25、l design comparing an OAD combination therapy with either Lantus once-daily or lispro at mealtime in type 2 diabetic patients failing oral treatmentLAPTOP, (Lantus + Amaryl + metformin vs premixed insulin in Patients with Type-2 diabetes mellitus after failing Oral treatment Pathways) 患者对于胰岛素的态度心理性胰岛素抵抗是指患者不愿意选择胰岛素治疗或者故意延迟起始胰岛素治疗的时间1UKPDS研究显示，随机选取的患者中27%最初都会拒绝胰岛素治疗2一半以上的T2DM患者担心将会使用胰岛素治疗3最近的研究调查，即使医生处方要求使用胰岛素，43.8%的患者也不愿意选择胰岛素治疗4 回避胰岛素治疗的原因经常是由于 患者对胰岛素和糖尿病本