中药注射剂工艺质量探讨讲稿

1、关于中药注射剂工艺质量探讨第1页，共21页，2022年，5月20日，16点51分，星期四中药注射剂定义 中药注射剂是以中药材为原料，经提取、纯化后制成的供注入体内的溶液、乳状液及供临用前配成溶液的粉末或浓溶液的无菌制剂。 第2页，共21页，2022年，5月20日，16点51分，星期四特点中药注射剂因起效快、剂量准确，在中药治疗急病重症及疑难病方面具有不可替代的作用可见异物、不溶性微粒不易合格制备工艺复杂，质量难控制刺激性第3页，共21页，2022年，5月20日，16点51分，星期四染菌、热原中药的固有性质 含有糖类、蛋白质、无机盐等营养物质，在一定条件下，细菌很易繁殖。生产和贮存过程中的不当操

2、作 人是无菌药品生产过程中主要的污染源（70%） 第4页，共21页，2022年，5月20日，16点51分，星期四染菌、热原溶剂因素 注射用水等溶剂制备不严格、蒸馏水器结构不合理或注射用水贮存时间过长等。(已解决）原料因素 药材质量不佳，原料包装不好，贮存时间太长。 革兰阴性菌细胞外壁的主要组成为脂多糖，其代谢产物及细胞尸体或碎片均为细菌内毒素的污染源，即使通过灭菌手段将革兰阴性菌杀灭，并不能消除细菌内毒素对无菌药品质量的不良影响。第5页，共21页，2022年，5月20日，16点51分，星期四染菌、热原器具因素 管道的处理很关键，尤其在夏季或停产期间，处理不当制备过程因素 生产周期长， 配好的液

3、体长时间存放易滋生细菌其它因素 灭菌不彻底或包装不严 第6页，共21页，2022年，5月20日，16点51分，星期四热原特点热原是能引起恒温动物体温异常升高的物质总称。大致可分为4种：细菌性热原、内源性高分子致热原、内源性低分子致热原和其它化学性致热原。细菌性致热原主要来自革兰氏阴性杆菌，为革兰氏阴性杆菌荚膜成分的磷脂多糖体，它是细菌内毒素的主要成分，致热性最强。革兰氏阳性菌、霉菌、酵母、病毒也能产生热原第7页，共21页，2022年，5月20日，16点51分，星期四热原特点体积小水溶性好无挥发性能被活性炭吸附耐热性：60加热1h不受影响；100 也 不会热解；120 加热4h破98%， 180

4、200 干热2h以上或250 加 热30min,才彻底破坏。第8页，共21页，2022年，5月20日，16点51分，星期四解决措施 必须严格按GMP要求制定的岗位操作规程操作，在保证质量的前提下，整个制备过程时间越短越好。各种器具、管道等接触药液的一切器具，使用前后都必须用注射用水洗净。积极的办法：尽量减少或消除污染，因为细菌虽然已被杀灭，毒素依然存在。第9页，共21页，2022年，5月20日，16点51分，星期四热原去除方法高温法酸碱法离子交换法凝胶过滤法膜法吸附法制备工艺第10页，共21页，2022年，5月20日，16点51分，星期四合理使用活性炭本身质量用量：通常0.10.2%（w/w)

5、 固含量大：加大用量。如甘露醇注射液 复方制剂：分段加入。如替硝唑葡萄糖注射液(先葡萄糖) 微量制剂：浓配法。 如盐酸培他啶氯化钠注射液（先氯化钠）pH：35为宜 碱性环境易脱吸附，温度： 温度升高，吸附速度加快，吸附量下降。（六合氨基酸注射液，45）吸附时间：一般20min吸附方式：动态优于静态 分次优于一次 其它 第11页，共21页，2022年，5月20日，16点51分，星期四可见异物、不溶性微粒可见异物 大于50m不溶性微粒第12页，共21页，2022年，5月20日，16点51分，星期四 不同类型小容量注射剂的不溶性微粒情况类别微粒浓度/粒ml-12m5m10m25m化学（n=169）2

6、424106885151211中药(n=92)33045985106192112叶小敏等药物分析杂志2009, 29 (6)第13页，共21页，2022年，5月20日，16点51分，星期四 不同类型小容量注射剂的不溶性微粒情况类别微粒浓度/粒ml-12m5m10m25m化学（n=169）2424106885151211中药(n=92)33045985106192112不论化学药，还是中药，均存在不溶性微粒问题叶小敏等药物分析杂志2009, 29 (6)第14页，共21页，2022年，5月20日，16点51分，星期四原因1.杂质因素 残留高分子化合物的不稳定性 挥发油成分、酚、醛等活性基团，遇光

7、及空气易被氧化聚合引起乳光，或出现沉淀及药液色泽变深。2.pH因素 溶解度与溶液的 pH相关 生物碱、有机酸、酚类、苷类 加热灭菌或贮存过程中，由于一些成分易水解，如酯、苷类；一些成分易氧化，如醛类；一些成分易聚合，如酚类；可能改变体系pH,导致原已溶解的有效成分析出。第15页，共21页，2022年，5月20日，16点51分，星期四原因3.药液浓度过高 4.附加剂的使用 吐温-80与鞣质，易产生沉淀或浑浊 吐温-80的“ 昙点 ” 降低可使溶液浑浊 如同时加入苯甲醇和氯化钠第16页，共21页，2022年，5月20日，16点51分，星期四原因5.配伍因素 中药组方合理制剂配方合理 复方三黄注射液：金银花提取液中的绿原酸能与黄连、 黄柏提取液中的生物碱反应,产生沉淀 清热注射液（鱼腥草、青蒿、板蓝根、三颗针等7味） 小檗碱（三颗针）引起沉淀6.生产过程中污染 7.容器质量 安瓿 胶塞第17页，共21页，2022年，5月20日，16点51分，星期四解决措施加强制剂处方工艺研究加强稳定性研究第18页，共21页，2022年，5月20日，16点51分，星期四谭瑾 华西药学杂志 2008，23(3)上市品种助溶剂使用现状中国药典2005版及卫生部药品标准共收录约70个中药注射剂其中只有30个标明了附加剂，24个使用了助溶剂，种类均为吐温80第19页，共21页，2022年，5月20日