中药临床药动讲稿

1、关于中药临床药动第1页，共118页，2022年，5月20日，16点46分，星期四第一节 中药临床药物动力学概念一、以临床病人为研究对象二、研究内容 治疗药物监测（TDM）-肝肾功能损害者，防 止药物无效或中毒 药物相互作用对药动学参数的影响 第2页，共118页，2022年，5月20日，16点46分，星期四临床药物动力学是随着药物动力学的发展而兴起和发展的。随着实践的发展，人们逐渐认识到药物的疗效与毒性不仅与药物的:化学结构、理化性质、配方、剂型、制备工艺、给药途径等剂型因素有关，而且与病人的各种生物因素有着密切关系。第3页，共118页，2022年，5月20日，16点46分，星期四许多药物的体内

2、过程存在着:种族差异、性别差异、年龄差异、生理和病理条件的差异、以及遗传因素的差异等，因此给药后不仅个体间存在血药浓度的差异，即使同一个体，在不同的情况下服用同一药物，其血药浓度水平也会产生很大的波动，从而造成药物的疗效与毒副作用波动。第4页，共118页，2022年，5月20日，16点46分，星期四目前中药药理学和治疗学参考书上推荐的药物剂量，大都是平均剂量。事实上，只有安全低毒的药物按照既定的平均剂量给药后，才能使用药者获得满意的疗效。一些治疗指数比较窄的药物按平均剂量给药后，往往使一部分病人疗效满意，另一部分病人因为剂量不足而疗效不佳，还有一部分病人因剂量过大而发生中毒。特别是当某些病人体

3、内器官病变如肝肾功能障碍时，药物无效或中毒现象更易发生。第5页，共118页，2022年，5月20日，16点46分，星期四因此必需通过中药临床药物动力学研究，把握药物在体内的动态变化规律，进行血药浓度监测或药理效应监测，使给药方案个体化，从而提高药物疗效、降低药物毒副反应。药学工作人员必须和临床工作人员密切配合，临床药物动力学也是现代药学和临床医学密切结合的产物。第6页，共118页，2022年，5月20日，16点46分，星期四中药临床药物动力学是以临床病人为研究对象，探讨中药通过各种途径进入人体内的吸收、分布、代谢和排泄等过程的动态变化规律及其影响因素，并指导临床合理用药的科学。它是临床药学的一

4、个重要研究内容，包括:治疗药物监测（therapeutic drug monitoring，TDM）、药物相互作用对药物动力学参数的影响等方面的内容，对制定合理的给药方案，以最大限度发挥药物的疗效，确保病人的用药安全具有重要意义。第7页，共118页，2022年，5月20日，16点46分，星期四三、 需进行临床药动学研究的药物：（1）同一剂量下，病人间药动学行为差异很大的药物，如三环类抗抑郁药。（2）具有非线性动力学特征的药物，尤其是非线性发生在治疗剂量范围内，如苯妥英钠。（3）治疗指数小，毒副作用反应强的药物，如强心苷类、茶碱、马钱子、雷公藤等。 第8页，共118页，2022年，5月20日，1

5、6点46分，星期四（4）患者存在胃肠道、肝肾疾病，影响药物体内过程。（5）常规剂量下未见疗效或出现毒副反应，以临床药动学手段分析原因。（6）怀疑合并用药而出现的异常反应。（7）诊断或处理药物过量或中毒。（8）为确定中药新药的群体给药方案。 第9页，共118页，2022年，5月20日，16点46分，星期四第二节 研究内容与方法一、方法与步骤（一） 建立体液样本中药物的分析方法 （二） 体液样本（主要是血液）的采集（三） 数据处理和统计分析 （四） 根据实验目的，用所得到的药物动 力学参数，解决临床具体问题第10页，共118页，2022年，5月20日，16点46分，星期四（一）建立体液样本中药物的

6、分析方法由于血药浓度一般在g甚至ng级水平，故必须依靠现代分析仪器检测，如HPLC、GC、GC-MS等方法。满意的分析方法，常常不易获得，可以事先查阅有关文献，先体外，后体内，逐步实验。若某药物的分析方法前人已做过，可以引用借鉴。不管是引用还是创新的方法都应进行方法学研究，包括线性、灵敏度、回收率、专属性等，以期了解自已的实验条件及实验操作能否满足对所分析样品的要求。分析方法尽可能操作简便，分析时间较短，以适应临床需要。第11页，共118页，2022年，5月20日，16点46分，星期四(二)体液样本（主要是血液）的采集根据药物动力学性质选择适宜的时间间隔取样，进行分析，得出一套药时数据，力求能

7、全面反映药-时曲线的全貌，即应包括吸收相、分布相和消除相。根据预试验结果，一般:吸收相及分布相各采样23次，消除相采样410次，总数为1015次。第12页，共118页，2022年，5月20日，16点46分，星期四一般来说，采样期最好: 大于5个消除半衰期， 不小于3个消除半衰期。如果药物的半衰期未知: 采样需持续到血药浓度为峰值浓度1/101/20以后， 同时取样间隔也不宜过短，尤其是在吸收相。但这在实验中有时往往难以做到，对于那些t1/2长的药物更是如此。对于这些问题可应用文献报道的一点法或重点一点法解决，也可应用群体药物动力学理论及方法，即著名的NONMEM程序法，测定次数仅需23次即可。

8、第13页，共118页，2022年，5月20日，16点46分，星期四(三)数据处理和统计分析 对上述血药浓度-时间数据拟合房室模型，求出血药浓度与时间关系的数学表达式，并进一步求出有关药物动力学参数。第14页，共118页，2022年，5月20日，16点46分，星期四(四)根据实验目的，应用所得到的药物动力学参数，解决临床具体问题设计最佳给药方案：确定每个患者的给药方案（用量、用法、给药间隔、给药途径、给药剂型）。对不良反应或毒性反应做出定量的解释。对同一药物不同剂型进行生物等效性评价、或分析药物配伍的相互作用。第15页，共118页，2022年，5月20日，16点46分，星期四 二、中药治疗药物监

9、测（TDM） 中医院的TDM工作内容1、西药 血液浓度测定分析，制定个体化用药方案 如对儿科病房进行茶碱、苯妥英钠的常规血液浓度测定，并对合并用药的过敏反应及药物相互作用后对血药浓度影响进行了分析，解决临床实际问题。 第16页，共118页，2022年，5月20日，16点46分，星期四2、中西医合并用药，测定西药血药浓度， 分析中西药配伍时规律在中西医合并运用的治疗过程中，应测定有关西药的血药浓度，分析中西药配伍时血药浓度状态，总结规律，建立配伍治疗病例分析档案。 第17页，共118页，2022年，5月20日，16点46分，星期四3、中药毒、峻、剧方药，如大承气汤等，临床失阴 亡阳的虚症、急症、

10、重症 辨证拟定给药方案 以中医的“证”为基础 辨证炮制 辨证服药 服药监护第18页，共118页，2022年，5月20日，16点46分，星期四第三节 中药临床药物动力学研究应注意的问题将药理效应法引入到中医临床药物动力学研究领域，很有意义:这不仅因为中药复方组成极为复杂，难以用某些成分的血药浓度法药动学参数去表述，更因为从某种意义上讲，药物疗效（而不是浓度）才是我们药物治疗所关心的真正内容。 中药的临床药物动力学研究，应遵循中医药理论，运用现代科学方法，制定具有中医药特点的试验计划，根据中药的功能主治，选用或建立与中医“证”或“病”相符的病例和试验方法，尤其要注意下述几个问题。 第19页，共11

11、8页，2022年，5月20日，16点46分，星期四一、 受试者的选择 以患者为对象所进行的临床药物动力学研究，首先要解决受试者纳入标准和排除标准的问题。原则：与中医“证”或“病”相符国家标准：中医病例诊断疗效标准 中药新药临床研究指导原则 该套技术文件共收载了中西医病症221个，可作为病例入选的标准。 第20页，共118页，2022年，5月20日，16点46分，星期四1. 诊断标准常见的几种值得注意的情况 （1）中医病名诊断下无辨证分型。 例如，中医治疗外感有风寒、风热等几个证型，但有些治疗外感的试验药物，临床研究的诊断、辨证标准中各种外感证型都选用了，而有的则什么辨证分型也没有，这不符合中医

12、的辨证论治，组方与辨证分型应是有机的整体。 （2）疾病需要明确病情、病型、病程，而在诊断标准中都含糊不清，如烧烫伤的分度，糖尿病的分型等。第21页，共118页，2022年，5月20日，16点46分，星期四2. 排除标准 排除标准应考虑以下几个方面：（1）儿童或老年（专门用于儿童或老年的药物除外）、哺乳、妊娠或正准备妊娠的妇女（保胎、产后或治疗不孕证的药物除外）等。（2）兼杂病症，例如合并心血管、肝、肾和造血系统等严重原发性疾病、精神性病患（用于以上疾病的药物除外）等。（3）近期曾采用同类药物治疗或服用过相关、相拮抗作用的药物者。第22页，共118页，2022年，5月20日，16点46分，星期四

13、二、试验设计及观测指标1.试验设计应考虑中医药特点。 同样的病，辨证分型可有不同，或同样的证，涉及的病种可有不同，因而临床试验的指标也不尽相同或同中有异。在试验设计时，应根据具体情况，合理选择。 2.中药常具有多方面的疗效，应选择合适方法证实其疗效。 疗效不够明显的不宜选做检测指标。第23页，共118页，2022年，5月20日，16点46分，星期四3.临床观测指标应特异性强，敏感性高，重现性好。 以定量或半定量的指标进行观测。对试验方法应做详细叙述。在临床观测指标制定方面常见的问题：（1）检测指标定得过于简单，或缺乏特异性的检测指标。（2）检测指标定得超过临床实际，使临床难以实施。 第24页，

14、共118页，2022年，5月20日，16点46分，星期四三、对研究人员的技术要求应当指出，承担临床药物动力学研究工作的主要人员:应具有本专业扎实的理论基础和丰富的临床经验，并应受过临床药理学或临床科研方法学的培训。第25页，共118页，2022年，5月20日，16点46分，星期四实例 天麻钩藤饮对肝阳上亢证患者脑血流作用的临床药物动力学研究中医复方药物动力学的实验研究已经开展，但临床研究鲜见报道。药理效应法如何与中医临床辨证施治相结合，藉以解决中医临床复方给药的量化问题，是一个急待探讨和解决的难题。本研究通过经颅多普勒(TCD)观察:天麻钩藤饮对肝阳上亢证患者: 脑血液流速 血阻的作用， 探讨

15、该复方在人体内的药物动力学过程。第26页，共118页，2022年，5月20日，16点46分，星期四1. 资料与方法1.1 临床资料1.1.1 一般资料：共测定年龄在3545岁间的门诊肝阳上亢证患者20例，其中对照组10例，对照组中男性5例，女性5例，主要表现为头痛者4例，睡眠障碍4例，高血压病1例，美尼尔病1例。治疗组10例。治疗组中男性4例，女性6例，主要表现为头痛者5例，睡眠障碍2例，高血压病2例，美尼尔病6例；所有患者在给药与检测前两周内禁服其它任何药物。第27页，共118页，2022年，5月20日，16点46分，星期四1.1.2 病证及诊断标准：中医病证为头痛、眩晕和不寐，辨证属于肝阳

16、上亢、化风上潜证，诊断与辨证按:中医病证诊断疗效标准(国家中医药管理局1994年6月28日发布)、中医内科学(高等医药院校1版教材，张伯臾等主编)进行；西医诊断按实用内科学(第九版，上海医科大学编，人民卫生出版社出版)第28页，共118页，2022年，5月20日，16点46分，星期四涉及四个基本病种：（1）高血压(、期，舒张压在12.67kPa15.20kPa之间者)；（2）头痛(包括偏头痛，高血压头痛和紧张性头痛)；（3）睡眠障碍；（4）美尼尔病第29页，共118页，2022年，5月20日，16点46分，星期四1.2 方法1.2.1 药材和处方（天麻钩藤饮）：天 麻9g，钩 藤12g，石决明

17、18g，山 栀9g，黄 芩9g，川牛膝12g，杜 仲9g， 益母草9g，桑寄生9g，夜交藤 9g，朱茯神9g。第30页，共118页，2022年，5月20日，16点46分，星期四1.2.2 检测仪器：采用以色列雷蒙公司产9900型经颅多普勒血流分析仪，探头为2MHz，经双侧颞窗，同时探测左、右大脑前、中、后动脉的收缩峰血流速率、舒张期末血流速率、平均血流速率，并计算相应的脑血管阻力系数。从中择用左侧大脑中动脉的平均流速与脑血管阻力系数变化进行分析，公式为：第31页，共118页，2022年，5月20日，16点46分，星期四 第32页，共118页，2022年，5月20日，16点46分，星期四1.2.

18、3 测定量效关系的剂量 拟定在l/4、1/2、1、2倍常用临床量范围，在药后3小时进行测定；测定时效关系选用临床常用量，在药后不同时间测定。 第33页，共118页，2022年，5月20日，16点46分，星期四结果由图12-1可知，天麻钩藤饮具有增加大脑中动脉血液流速与降低其血管阻力的作用，并呈量效关系。由表12-1可知，用天麻钩藤饮给药，不同效应器的起效剂量与量效关系各不相同。 表12-1 天麻钩藤饮作用的量-效方程 检测项目 量-效方程(对数剂 最低起效剂量 量:增加或下降率) (g/kg) 平均流速 Y=16.99+27.72X 0.16 血管阻力 Y= 8.68+16.92X 0.19

19、第34页，共118页，2022年，5月20日，16点46分，星期四第35页，共118页，2022年，5月20日，16点46分，星期四第36页，共118页，2022年，5月20日，16点46分，星期四 表12-2 天麻钩藤饮作用的时-效消除方程检测项目 给药量(g/kg) 时-效消除方程 作用期(h)平均流速 1.9 Y2.57-0.28t 6.08血管阻力 1.9 Y1.63-0.15t 8.61 表12-2表明，天麻钩藤饮在体内增加血液流速的作用维持时间较短，降低血管阻力作用的维持时间相对较长。第37页，共118页，2022年，5月20日，16点46分，星期四结果 表12-3 天麻钩藤饮作用

20、的体内生物相当药量消除方程及参数检测项目 时间相当药 消除速率 效量半衰期 t1/2(ED) 量消除方程 常数(K) (h) 平均流速 X0.75-0.18t 0.40 1.72 血管阻力 X0.53-0.11t 0.26 2.62 图12-2表明，天麻钩藤饮作用的高峰期约在给药后24.5小时之间。由表12-3消除速率常数与效量半衰期可知，天麻钩藤饮:提高血液流速的作用消失较快，降低血管阻力的作用消失较慢。第38页，共118页，2022年，5月20日，16点46分，星期四讨论3.1 进行中医复方药物动力学的临床研究，避免了人与实验动物在生理、病理、解剖等方面的差异，所得研究结果更具真实性、可靠

21、性与应用价值性。如何开展相应临床研究，找准传统中医，现代医学与药理学三者间的结合点及相应观测指标是非常重要的。在指标的选定上，既要保证其直观性、灵敏性、可逆性、可代表性及可定量性，更应注意现实可行性，即如何避免创伤与痛苦，最大限度地争取患者的自觉配合，是保证研究能否顺利进行，并达到预期目的之关键。第39页，共118页，2022年，5月20日，16点46分，星期四3.2 肝阳上亢、化风上潜证是下述疾病的一个常见证候:高血压、睡眠障碍、头痛、美尼尔病，而这类疾病的发生又多与脑部血液循环障碍有关，天麻钩藤饮治疗该类疾病或许与改善脑部血液循环有关。 第40页，共118页，2022年，5月20日，16点

22、46分，星期四由于血管的生理、病理、解剖隶属及对药物的反应差异，所检六根血管的十八项血液流速指标表现不一，或升高、或降低、或变化不显。大脑中动脉是源于颈内动脉系，供应额叶、顶叶、额叶、枕叶等的一支重要分支血管，而平均血液流速是描述脑血管多普勒血流速率时较有价值的一个参数，且由收缩峰血流速率、舒张期末血流速率尚可推算相应的脑血管阻力系数，故本研究拟采用左侧大脑中动脉的血液流速及血管阻力系数进行分析。 第41页，共118页，2022年，5月20日，16点46分，星期四3.3 从所测结果来看，所择指标对天麻钩藤饮具有良好的反应性，天麻钩藤饮有加快大脑中动脉血液流速与降低其血管阻力的作用，且起效速、作

23、用快，但维持时间短、药物易于排泄、作用消失也快，这与该方在其它药效实验方面的表现基本一致。临床给药仍须缩短间隔时间以维持有效血液浓度。至于该方在血液流速与血管阻力方面所表现出的差异，如对血液流速的作用相对强而消失快，对血管阻力的作用相对缓而消失慢，这可能与效应器及复方中不同作用成分的差异性有关。第42页，共118页，2022年，5月20日，16点46分，星期四实例12-2 用尿药浓度法测定黄芩苷片剂和注射剂的生物利用度此例为血管外给药尿药速率法测定人体生物利用度之研究，请注意两个曲线尾段回归方程，Y为尿药速率（X/t）的对数， X则为每一集尿时间段的中点时间（tc）。从实验结果看，黄芩苷的代谢

24、率很高，那么其代谢产物在波长280nm处有无吸收呢？这是实验设计中首先要考虑的问题。第43页，共118页，2022年，5月20日，16点46分，星期四口服吸收测定1.1方法：选健康受试者，于晚间排空尿，饮水500ml，1小时后收空白尿，然后口服黄芩苷片剂，分别收集服药后4、8、10、12、16、18、20、22、24h的尿液，记录尿量。每次收集的尿液用HCl调pH3.54.0后，取50ml上聚酰胺柱，缓缓滴出，吸附后用pH3.54.0的酸水洗涤，至洗出液用280nm测定吸收度0.009时，再用pH7.5的95%乙醇洗脱，于280nm测吸收度。第44页，共118页，2022年，5月20日，16点

25、46分，星期四计算（1）口服8片（2000mg），所得数据见表12-4。 表12-4 口服8片片剂体内动力学数据（4人平均值）服药后收尿 中点时间 中隔时间 尿药量 尿药速率 lg（X/t）时间t（h） tc（h） t（h） X（mg）（X/t） 4 2 4 5.776 1.444 0.160 8 6 4 14.136 3.534 0.548 10 9 2 13.199 6.600 0.820 12 11 2 11.285 5.643 0.751 14 13 2 7.079 3.540 0.549 16 15 2 5.552 2.776 0.443 18 17 2 3.614 1.807 0.

26、257 20 19 2 3.786 1.893 0.277 22 21 2 3.713 1.857 0.269 24 23 2 2.031 1.016 0.007 第45页，共118页，2022年，5月20日，16点46分，星期四 以中点时间为横坐标，尿药速率的对数为纵坐标作图，图略，曲线尾段回归直线方程为：Y = 1.2885 - 0.05418X （X = tc；Y = lg（X/t） 尾段直线斜率：b= 0.05418 消除速率常数：K= 2.303（0.05418） = 0.1248（h-1） 生物半衰期： t 1/2=0.693/K =0.693 / 0.1248 =5.6（h） 2

27、4小时前总尿药量=70.171（mg）第46页，共118页，2022年，5月20日，16点46分，星期四（mg）第47页，共118页，2022年，5月20日，16点46分，星期四（2）口服2片（500mg），所得数据见表12-5。 表12-5 口服2片片剂体内动力学数据（3人平均值）服药后收尿 中点时间 中隔时间 尿药量 尿药速率 lg（X/t）时间t（h） tc（h） t（h） X（mg） （X/t） 4 2 4 4.126 1.0315 0.013 8 6 4 7.336 1.834 0.263 10 9 2 4.384 2.192 0.341 12 11 2 3.599 1.800 0.

28、255 16 15 2 3.907 1.953 0.291 18 17 2 2.527 1.263 0.101 20 19 2 1.405 0.701 -0.154 22 21 2 1.743 0.871 -0.060 24 23 2 1.431 0.715 -0.145 第48页，共118页，2022年，5月20日，16点46分，星期四 以中点时间为横坐标，尿药速率的对数为纵坐标作图（图略），曲线尾段回归直线方程为：Y=0.7768-0.0416X （X=tc； Y=lg（X/t） 尾段直线斜率：b=- 0.0416 消除速率常数： K=-2.303（-0.0416 ） =0.0958（h-

29、1） 生物半衰期： t 1/2=0.693/K=0.693/0.0958 =7.2（h） 24小时前总尿药量=34.134（mg）第49页，共118页，2022年，5月20日，16点46分，星期四肌注吸收测定2.1 方法：选健康受试者注射。于早上排空尿，饮水2杯，1小时后收空白尿，将注射剂肌注于臀部。收集注射后0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、5h尿液，用HCl调pH3.54.0后，取50ml上聚酰胺柱，操作同前。第50页，共118页，2022年，5月20日，16点46分，星期四计算（1）注射液4支（共含精制品黄芩苷500mg）注射于两侧臀部。所得数据见表12-6。 表12-6 肌注50

30、0mg黄芩苷后体内动力学数据（4人平均值）肌注后收尿 中点时间 中隔时间 尿药量 尿药速率 lg（X/t）时间t（h） tc（h） t（h） X（mg） （X/t） 0.5 0.25 0.5 11.500 23.000 1.362 1 0.75 0.5 11.441 28.882 1.461 1.5 1.25 0.5 7.587 15.174 1.181 2 1.75 0.5 6.218 12.436 1.095 2.5 2.25 0.5 4.248 8.496 0.929 3 2.75 0.5 3.279 6.558 0.817 4 3.5 1 4.715 4.715 0.673 5 4.5

31、 1 3.081 3.081 0.489 第51页，共118页，2022年，5月20日，16点46分，星期四作图（图略），曲线尾段回归直线方程为： Y = 1.5384 - 0.2462 X （X = tc；Y = lg（X/t） 尾段直线斜率：b=- 0.2462 消除速率常数：K=-2.303（-0.2462 ）=0.567 （h-1） 生物半衰期： t 1/2=0.693/K=0.693 / 0.567 =1.2（h） 5 小时前总尿药量=55.06 （mg）第52页，共118页，2022年，5月20日，16点46分，星期四（mg） 第53页，共118页，2022年，5月20日，16点4

32、6分，星期四 （mg） 第54页，共118页，2022年，5月20日，16点46分，星期四（2）肌注2支（含黄芩苷120mg）注射液于臀部，所得数据见表12-7。 表12-7 肌注120mg黄芩苷后体内动力学数据（4人平均值）肌注后收尿 中点时间 中隔时间 尿药量 尿药速率 lg（x/t）时间t（h） tc（h） t（h） x（mg） （x/t） 0.5 0.25 0.5 3.707 7.414 0.870 1 0.75 0.5 4.506 9.011 0.955 1.5 1.25 0.5 2.773 5.546 0.744 2 1.75 0.5 1.605 3.210 0.507 2.5 2

33、.25 0.5 1.324 2.648 0.423 3 2.75 0.5 0.769 1.539 0.187 4 3.5 1 1.158 1.158 0.064 5 4.5 1 1.167 1.167 0.067 第55页，共118页，2022年，5月20日，16点46分，星期四 作图（图略），曲线尾段回归直线方程为： Y=1.0118 - 0.2469 X （X=tc；Y=lg（X/t） 尾段直线斜率：b= -0.2469 消除速率常数：K=-2.303（-0.2469 ）=0.5686（h-1） 生物半衰期： t 1/2 =0.693/K=0.693/0.5686 =1.22（h） 5 小

34、时前总尿药量=17.009（mg）第56页，共118页，2022年，5月20日，16点46分，星期四 （mg） 第57页，共118页，2022年，5月20日，16点46分，星期四通过尿药数据处理，比较了黄芩苷两种给药途径（口服、肌注）的吸收情况，见表12-8。从表中初步得出：（1）按药厂制定的片剂给药方法；每日3次，每次2片的剂量和用法是合适的。（2）按常用注射剂（药房）剂量为：每日1次，每次2针（含0.12g）的用药方法，由于t1/2太短，仅1.22h，故并不合理。 第58页，共118页，2022年，5月20日，16点46分，星期四（3）按服用片剂9小时后尿排泄速率即达高峰的情况，临床上若用

35、于治疗急、慢性肝炎，可应用片剂有效，不必先肌注，因为急性肝炎不同于其它急性病。（4）从口服和肌注的肾排泄百分率，初步反映出黄芩苷的“首过作用”相当大，代谢率也很高，肌注后肾排泄率也仅12.2%15%，这可能是由于黄芩苷经过肝脏时对肝脏直接产生作用而发挥了疗效。 第59页，共118页，2022年，5月20日，16点46分，星期四 表12-8 黄芩苷两种给药途径（口服、肌注）的吸收 给药途径 剂型 实际给药剂量 （g） 尿排泄速率峰时tp（h） 尿排泄速率峰值 Cp（ug/h） 肾排泄率 （%） t1/2 （h） 口服片剂 1.95496.6045.60.48892.1987.2肌注注射剂0.47

36、90.7528.8812.21.20.120.759.01151.22第60页，共118页，2022年，5月20日，16点46分，星期四 绿原酸与氨苄青霉素小儿尿药动力学相互影响 这是一例中西药合用的临床药物动力学研究。双黄连粉针剂（shuanghuanglian pulv，SHLP）是具有抗病毒、抗菌和增强免疫功能的中药制剂，由金银花、黄芩、连翘3味中药组成，临床广泛用于呼吸系统的病毒类感染疾病治疗，尤其在小儿感染患者中应用更为普遍，经常与青霉素或头孢菌素类合用，临床反映效果很好。第61页，共118页，2022年，5月20日，16点46分，星期四本文用高效液相色谱法测定呼吸系统感染小儿静脉滴

37、注:氨苄青霉素(ampicillin，AMP)SHLP的代表成分绿原酸(chiorogenic acid，CHA)尿含量，观察其药物动力学变化，为临床合理应用两种药物提供依据。第62页，共118页，2022年，5月20日，16点46分，星期四1.1 药剂与仪器 SHLP（哈尔滨中药二厂，980120），注射用AMP钠（齐鲁制药厂，980510），CHA与AMP标准对照品（中国药品与生物制品检定所）510-U6K-490E-Baseline 810高效液相色谱系统（Waters公司），色谱柱及预柱（中科院大连化学物理研究所），2101-PC紫外分光光度仪（Shimadzu公司）；AT-130色谱

38、柱保温装置（天津科学仪器公司）。第63页，共118页，2022年，5月20日，16点46分，星期四1.2 对象 住院小儿患者共26例（男14例，女12例），年龄38岁，平均（5.82.5）岁，体重1031kg，平均(22.9)kg，均为呼吸系统感染，肝、肾等主要脏器功能正常，用药前未服用除解热镇痛以外的药物。第64页，共118页，2022年，5月20日，16点46分，星期四1.3 给药与取样方法 患者按实际治疗需要给药，静脉滴注SHLP 60mg/kg或(和)AMP150mg/kg，溶于注射用水、生理盐水或5葡萄糖注射液约150m1中，滴速为(305)滴/min。自开始滴注计算，收集患者02h

39、、25h、58h、812h和1224h的尿液，记录体积后，取适量存于低温冰箱内。第65页，共118页，2022年，5月20日，16点46分，星期四1.4 高效液相测定方法1.4.1色谱条件 柱填料Sepherisorb C18 (5m，4mm150mm，45) ，预柱填料YWG C18；用序贯单纯形法确定流动相各组分比：目标函数为色谱图分离度，决策变量数n=3，甲醇为变量1，磷酸二氢钾为变量2，pH为变量3，最后加水（因变量）至1L，由四个点组成单纯形。经过24次压缩收缩找到最佳配比点：流动相为50%甲醇水溶液，内含0.68g/L磷酸二氢钾，并用磷酸调pH至3.0，流速1.2ml/min；检测

40、波长276nm（190600nm紫外扫描确定），检测灵敏度0.005Aufs。第66页，共118页，2022年，5月20日，16点46分，星期四第67页，共118页，2022年，5月20日，16点46分，星期四1.4.2 标准曲线制备 精密称取CHA对照品5mg，AMP对照品10mg，用甲醇定容至10ml，精密量取此液0.1ml，再用乙腈定容至10ml，作为对照品贮备液；分别精取贮备液适量，45时氮气流吹干，分别加入正常人尿0.5ml，制成含CHA 0.5，1，2,5，8，12，16mg/L和AMP1，2，4，10，16，24，32mg/L的系列浓度尿溶液，用乙腈稀释10倍，3000r/min

41、离心3min，离心后取上清液10l进样。用Baseline810色谱处理系统对浓度C和峰高H进行线性回归得标准曲线方程。1.4.3 方法质量控制 进行加样回收率、日内和日间误差以及最低检测限的测定。第68页，共118页，2022年，5月20日，16点46分，星期四1.5 样品检测 分别精取贮存的尿样0.5ml，用乙腈稀释10倍，3000 r/min离心3min后取上清夜10l进样，用Baseline 810色谱处理系统计算浓度根据时间-尿药浓度结果用Wagner-Nelson法计算主要药物动力学参数，组间（s）比较用成组t检验。第69页，共118页，2022年，5月20日，16点46分，星期四

42、结果7人单用SHLP， 8人单用AMP， 经统计学分析, 3组间的 11人合用两药 有关指标无明显差异。经测定，发现两药合用后的24h排出率较单用时有明显下降（P0.05），CHA由（51.7 15.6）%下降至(42.1 12.2)%AMP由（76.3 20.5）%下降至(62.3 19.3）%，但在各时间段下降程度并不成比例。尿药浓度和排出率结果见表12-16。第70页，共118页，2022年，5月20日，16点46分，星期四 表12-16 CHA和AMP尿浓度（mg/L）和排出率（%）测定结果（s）组别药物02h25h58h812h1212hSHLP 7CHA浓度9.53.410.44.

43、015.74.811.23.63.81.115.44.7排出率5.62.67.53.112.74.912.93.913.04.751.715.6AMP 8AMP浓度20.54.627.65.742.369.825.37.412.83.937.410.4排出率9.53.711.24.416.05.317.55.720.16.676.320.5联合组11CHA浓度9.03.98.43.713.65.312.03.43.21.613.44.3排出率5.82.56.22.79.73.39.13.510.04.242.112.2*AMP浓度17.75.024.56.337.411.425.48.213.

44、14.431.78.6排出率8.63.48.93.513.75.814.75.018.56.362.319.3第71页，共118页，2022年，5月20日，16点46分，星期四2.3 动力学参数 根据时间-尿药浓度计算主要药物动力学参数，发现两种药物在合用后:消除半衰期明显延长、排出速率明显下降（经组间检验，P0.05。第95页，共118页，2022年，5月20日，16点46分，星期四2.5 精子计数的动态观察图12-6描述了11例志愿者服药8个月内精子的动态变化。从图中可见:服药45天内，精子计数仍在正常范围内波动两个月末精子计数显著下降，平均为0.2106/ml，其中两例已无精子。服药34

45、个月期间，11例精液均无精子。四个月后部分服药者精子计数有轻度回升。第96页，共118页，2022年，5月20日，16点46分，星期四第97页，共118页，2022年，5月20日，16点46分，星期四3. 讨论 目前临床上的棉酚给药方案是我国临床学家经过反复探索后得到的经验总结，其中必有合理成分。通过了解常规给药方案下体内血药浓度的变化:将为阐明棉酚作用性质提供重要线索；另一方面，通过深入研究棉酚的临床药物动力学，又有可能使原有的经验式给药方案进一步科学化、合理化。第98页，共118页，2022年，5月20日，16点46分，星期四棉酚系多羟基化合物，易被氧化代谢。有文献指出()棉酚在中性水溶液

46、中的半衰期小于18h，而本次试验结果表明，()棉酚在人体内的消除相半衰期可长达116.947.6h，这提示体内有某种保护性因素存在。从单剂量()棉酚的t1/2（）推算多次给药的情况，到达稳态血药浓度的时间应为一个月左右。而根据多次服药后实测的数据，约需二个月左右才能达稳态，产生差异的原因待查。 第99页，共118页，2022年，5月20日，16点46分，星期四自从我国化学工作者成功地将消旋棉酚拆分为()及(-)棉酚，并能提供一定量的异构体纯品作动物及临床试验以来。已经进行了一些有关()、(-)棉酚生物学效应及毒性的比较研究。 第100页，共118页，2022年，5月20日，16点46分，星期四

47、例如王超功等以抗生育、死亡及体重下降为指标的动物实验表明。(-)棉酚有效有毒，()棉酚无效低毒;邓惠玲等将()、(-)棉酚给大鼠作单剂睾丸内注射，发现仅(-)棉酚有显著的抗生精作用。但另一方面，吴大方发现()、(-)棉酚在肝微粒体-NADPH系统中产生超氧自由基的能力相同，两者同样都能引起一过性的SGPT增高。()棉酚引起志愿者低血钾的可能性还不能被排除。吴大方首先比较了()、(-)棉酚在犬的药物动力学。 本试验结果表明，人口服(-)棉酚后的AUC和半衰期都明显小于()棉酚。从药时曲线上可以清楚地看出、()棉酚在体内的命运和()棉酚相似。两者t1/2（）值也很相近(分别为141.7h和116.

48、9h)。第101页，共118页，2022年，5月20日，16点46分，星期四用电化学检测高效照相色谱法测定志愿者服多剂()棉酚的中期血浆药浓度，证实在“起效期”的两个月内，药物在体内逐步蓄积。用化学衍生化-高效液相色谱法分别测定()及(-)棉酚血浆浓度，重点复查了临床“起效期”内的部份样品，进一步证明了图12-5中逐步蓄积的血药浓度主要是无抗生育活性的()棉酚。 第102页，共118页，2022年，5月20日，16点46分，星期四值得注意的是，志愿者必须连续服药两个月后才出现明显的抗生育作用，但在此期内，并未见到(-)棉酚的明显蓄积。再者，根据服单剂(-)棉酚后测得的消除半衰期(2.8h)推论

49、，采用日服一剂()棉酚的多次用药方案，也不可能有明显的(-)棉酚的蓄积；换言之，此时血浆(-)棉酚浓度应呈脉冲式的。这一方面说明具有抗生育活性的(-)棉酚，并非通过蓄积，而是通过效应的积累而起作用的，从而提示该药作用的细胞毒性质。另一方面，能在体内蓄积的(+)棉酚虽无抗生育作用，但很可能与某些不良反应有关。因此，如果临床采用半量(-)棉酚代替全量()棉酚进行抗生育治疗，有可能保持同等疗效而减轻一些不良反应。第103页，共118页，2022年，5月20日，16点46分，星期四作者提出的结论棉酚抗生育作用不能用血药浓度蓄积或维持一定的血药浓度水平等概念来解释。棉酚抗生育作用属于不可逆或缓慢可逆型，

50、靶组织在接受初期多剂棉酚的打击后变得比较脆弱，故在“维持期”，尽管给药间隔时延长，给药总量减少，平均血药浓度明显下降，但仍能维持疗效。因建议临床志愿者服用()棉酚时，从一开始就适当加大每次服用量，延长给药间隔时间，从而减少(+)棉酚在体内的蓄积，这可能是另一种保持棉酚疗效，减轻毒副反应的措施。第104页，共118页，2022年，5月20日，16点46分，星期四正常人及缺血性脑血管病病人的盐酸川芎嗪临床药代动力学研究盐酸川芎嗪（tetramethylpyrazine hydrochloride，TMPH）是70年代中期以来在我国广泛应用于治疗缺血性脑血管病的药物。药理研究表明，川芎嗪具有扩张血管

51、，增加冠脉血流及脑血流的作用，并能抑制血小板聚集，降低血小板活性。本研究中，无论是正常人组还是缺血性脑管病人组，在房室模型的拟合上，均出现了两种结果，说明房室的划分必须依据科学数据来确定，而它又与实验条件、实验方法及数据处理方法密切相关。从临床意义上来说，隔室是否分得合理：一看它是否与实际情况相符（如“药-时”曲线的拟合程度），二看它能否有效地指导临床用药（如所制定的给药方案能否达到预期目的），以及数据处理是否简单易行。 第105页，共118页，2022年，5月20日，16点46分，星期四1、实验材料 川芎嗪标准品由东北制药厂提供；安眠酮标准品由北京医科大学中国药物依赖性研究所赠送；二氯甲烷（

52、AR）为北京化工厂产品经经重新蒸馏后使用（沸程39.541.0)；其它试剂均为北京化工厂产品（AR）。标准半透膜（Part N 933-0236-01） Tech ricon Chemicals Co，U.S.A；高效液相色谱仪为日本Waters公司产品，采用M490型UV/VIS可变波长检测器，-Bondapuk C18化学键合相柱及u6k 进样阀。 第106页，共118页，2022年，5月20日，16点46分，星期四1 实验方法健康志愿者12人（女6，男6），年龄25.46.8岁，体重59.17.7kg。无肝肾疾病史，近一周内无服药史。在取空白血样后，每个受试者一次im 40mg TMPH

53、，于给药后不同时间取血，分离血清后，放置在20冰箱中待测。急性缺血性脑血管病病人7例（男5，女2），年龄69.39.2岁，体重68.16.5kg，无肝肾疾病史均为首次应用TMPH治疗者，取空白血样后，每个病人静脉点滴80mgTMPH（溶于5%G.S 500ml）34h滴完，于给药过程中与停药后不同时间取血。分离血清，置于20冰箱中冻存待测。第107页，共118页，2022年，5月20日，16点46分，星期四应用HPLC方法测定川芎嗪血中药物含量，在空白人血清中加入不同量川芎嗪标准液（800g/ml）配成62.5，125，250，500，1000，2000，4000ngml系列浓度，以安眠酮（1.2g）为内标物，用3.5 ml二氯甲烷萃取，取有机层，加入1mol/L盐酸100l，混匀，蒸干。用甲醇溶解其残渣，进样分析。检测波长为280nm，流动相为甲醇:水53:42，流速1.5m1/min。以测得的川芎嗪峰高（HT）与内标物峰高（HIS）之比与川芎嗪标准浓度作图，线性关系良好，r0.9998。在测定浓度范围内，日间变异系数（CV）在1.128.88%之间，绝对回收率平均为99.14%（91.1