骨髓增生异常综合征MDS课件

1、骨髓增生异常综合征河南大学淮河医院血液科 丁辉骨髓增生异常综合征河南大学淮河医院吴德沛教授，男，年生。年毕业于苏州医学院，先后攻读并获得苏州医学院内科血液病学硕士、博士学位。年至年在法国进修造血干细胞临床移植技术。目前是国家级重点学科苏州大学附属第一医院血液病学科主要学术带头人之一，任江苏省血液病临床医学中心副主任，苏州大学附属第一医院血液科主任，主任医师，内科血液学教授，博士生导师 吴德沛教授，男，年生。年毕业于苏州医学院，先后攻读并获得苏州肖志坚，年月至年月，日本京都大学病毒研究所细胞调控实验室高级访问学者；年月至年月英国癌症教授实验室高级访问学者。现任中国病生学会实验血液学第届专业委员会

2、委员，中华医学会第七届血液学分会青年委员会副主任委员，实验血液学国家重点实验室副主任，白血病淋巴瘤杂志副主编，国际输血及血液学杂志副总编，中华血液学杂志、中国实用内科杂志、临床血液学杂志编委。主攻研究方向为髓系肿瘤发病分子机制和临床诊治新策略肖志坚，年月至年月，日本京都大学病毒研究所细胞调控实验室高级定义一组起源于造血干细胞，以血细胞病态造血，高风险向急性髓系白血病转化为特征的难治性血细胞质、量异常的异质性疾病。指由一个克隆来源的肿定义指由一个克隆来源的肿异质性指由一个克隆来源的肿瘤细胞在生长过程中形成在侵袭能力、生长速度、对刺激的反应、对抗癌药物的敏感性等方面有所不同的亚克隆的过程 异质性疾

3、病一般是指对于某种疾病，病异质性指由一个克隆来源的肿瘤细胞在生长过程中形成在侵袭能力、异质性疾病一般是指对于某种疾病，病因不是很清楚，并且在现有的研究结果中，未发现一个很统一的病因与机制，每个人的发病机理都多多少少的存在一定的差异。血液系统的好多疾病如白血病等。异质性疾病一般是指对于某种疾病，病因不是很清楚，并且在现有的病态造血”()一词是年()协作组对骨髓增生异常综合征()一组疾病的异常血细胞作出的形态描述。包括红系的病态造血 、粒系的病态造血 、巨核系的病态造血。病态造血”()一词是年()协作组对骨髓增生异常综合征()一组历史 注意到急性粒细胞白血病发病前，有一段血液学异常时期世纪年代以后

4、，贫血为特点，刺激造血药物无效 发现易发展为急性粒细胞白血病 “白血病前期” 推荐命名异常骨髓增生骨髓增生异常综合征历史 注意到急性粒细胞白血病发病前，有一段血液学异常时期病因及发病机制原发性病因不明继发性 烷化剂、放射线、有机毒物密切接触者造血干细胞的克隆性疾病部分患者发现原癌基因突变，或染色体异常（，）香水有毒？病因及发病机制原发性病因不明但很少有人会考虑香水等芳香剂的安全性，更没有几个人会知道制造芬芳剂至少需要 多种化学成分。每种香水的化学成分会多达多种。在这多种化学成分中，只有不到做过毒性试验，结果是都含有毒性，被不少国家列为危险品。其它未测成分是否有毒，尚未可知。如果用比较精密的仪器

5、，可在居室中检测到芳香剂所含多种成分(芳香剂最常用的化学成分有种)，其中多数成分已知有毒性。 但很少有人会考虑香水等芳香剂的安全性，更没有几个人会知道制造香水是一种混合了香精油、固定剂与酒精或乙酸乙酯的液体，用来让物体（通常是人体部位）拥有持久且悦人的气味。精油取自于花草植物，用蒸馏法或脂吸法萃取，也可使用带有香味的有机物。固定剂是用来将各种不同的香料结合在一起，包括有香脂、龙涎香以及麝香猫与麝鹿身上气腺体的分泌物。酒精或乙酸乙酯浓度则取决于是香水、淡香水还是古龙水。香水的保存期限通常是五年。 香水是一种混合了香精油、固定剂与酒精或乙酸乙酯的液体，用来让男 士 香 水香奈儿(于年法国,世界品牌

6、强,世界知名奢侈品品牌,化妆品行业著名品牌,法国香奈儿()公司)迪奥宝格丽范思哲阿迪达斯(世界著名品牌,享有极高声誉的男士香水品牌,全球领先的大型化妆品集团之一,科蒂商贸(上海)有限公司) 男 士 香 水香奈儿(于年法国,世界品牌强,世界知名奢侈品品骨髓增生异常综合征MDS课件 分型 分型 分型分型及临床表现分型：难治性贫血 环形铁粒幼细胞性贫血 难治性贫血伴原始细胞增多 难治性贫血伴原始细胞增多转变型慢性粒单核细胞性白血病 分型及临床表现分型：分类（）原始细胞，无小体， 原粒细胞: 原始细胞，无小体， 原粒细胞：原始细胞，无小体， 原粒细胞：原始细胞，无小体，单核细胞千，原粒细胞： 原始细胞

7、， 小体， 原粒细胞分类（）原始细胞，无小体， 原粒细胞小体棒状小体介绍：在或染色的血涂片中，白细胞浆中出现紫红色细杆状物质。长约，条或数条不定，称为棒状小体。棒状小体在急性粒细胞性白血病的幼稚粒细胞浆中较为多见，呈粗短棒状，常见为条;在颗粒增多的早幼粒细胞性白血病(型)中则可见数条至数十条，有些呈束状;急性淋巴细胞性白血病中则不出现棒状小体。故棒状小体对急性白血病的诊断，以及白血病细胞类型的鉴别有一定的参考价值 小体棒状小体介绍：在或染色的血涂片中，白细胞浆中出现紫红色骨髓增生异常综合征MDS课件骨髓增生异常综合征MDS课件 年修订分型难治性血细胞减少伴单系病态造血（）难治性贫血（）难治性中

8、性粒细胞减少()难治性血小板减少（） 一系或两系血细胞减少原始细胞无或少见（）一系病态造血：病态造血的细胞占该系细胞或以上原始细胞环状铁粒幼细胞难治性贫血伴环状铁粒幼细胞（）贫血无原始细胞 环状铁粒幼细胞仅红系病态造血原始细胞难治性血细胞减少伴多系病态造血（）血细胞减少原始细胞无或少见（）无小体单核细胞两系病态造血的细胞原始细胞无小体环状铁粒幼细胞难治性贫血伴原始细胞增多（）血细胞减少原始细胞 无小体单核细胞一系或多系病态造血原始细胞 无小体难治性贫血伴原始细胞增多（）血细胞减少原始细胞有或无小体单核细胞一系或多系病态造血原始细胞有或无小体未分类（）血细胞减少原始细胞一系或多系病态细胞同时伴细

9、胞遗传学异常原始细胞伴单纯贫血血小板正常或升高原始细胞无或少见（）分叶减少的巨核细胞正常或增多原始细胞细胞遗传学异常仅见无小体两系血细胞减少偶见，全血细胞减少应诊断为。如果骨髓中原始细胞，外周血中，则诊断为。如和患者外周血原始细胞为，应诊断为。伴有小体，原始细胞在外周血中，骨髓中，应诊断为 年修订分型难治性血细胞减少伴单系病态造血（） 难治性贫血（） 难治性中性粒细胞减少() 难治性血小板减少（） ：一系或两系血细胞减少原始细胞无或少见（） :一系病态造血：病态造血的细胞占该系细胞或以上,原始细胞,环状铁粒幼细胞.难治性血细胞减少伴单系病态造血（） 难治性贫血（）临床表现临床表现无明显特异性，

10、主要是由于血细胞减少而产生的相应症状和体征，如贫血、出现乏力、气短、皮肤黏膜苍白；白细胞减少发生感染以及血小板减少致出血。患者可有脾脏轻度肿大，肝脏及淋巴结肿大少见。患者临床病程差异很大，有的(主要为和)病情稳定可达数年，有的如则进行性恶化，短期内死于骨髓衰竭并发症或转化为急性髓系白血病临床表现临床表现无明显特异性，主要是由于血细胞减少而产生的相实验室检查一、血象和骨髓象持续（月）一系或多系血细胞减少：红细胞（）；中性粒细胞（）；血小板（ 。为全血细胞减少，多数出现两系以上的病态造血，二、细胞遗传学改变有克隆性染色体核型异常，多丢失性改变，如，,最常见。三.病理检查 不成熟前体细胞异常定位实验

11、室检查一、血象和骨髓象病态造血：.病态红细胞生成如巨幼样变、细胞核数目增多、花瓣样、碎裂样或溶解状，胞质着色不均、有空泡等。.病态粒细胞生成如胞核、胞质发育明显不平衡、双核、环状核、核分叶过少、，胞质中的颗粒减少、胞质形成的伪足等。.病态巨核细胞生成如淋巴样小巨核细胞、单圆核小巨核细胞、多圆核巨核细胞、大单圆核巨核细胞、多分叶巨核细胞等。病态造血：.病态红细胞生成如巨幼样变、细胞核数目增多、花瓣样 不成熟前体细胞异常定位正常人原粒和早幼粒细胞沿骨小梁内膜分布，骨髓异常增生综合症（）患者在骨小梁旁区和间区出现 个或更多的呈簇状分布的原粒和早幼粒细胞，称不成熟前体细胞异常定位。此为诊断的重要病理学

12、依据。 不成熟前体细胞异常定位正常人原粒和早幼粒细胞沿骨小梁内膜四。造血祖细胞体外集落培养患者的体外集落培养常出现集落“流产”，形成的集落少或不能形成集落。粒 单核祖细胞培养常出现集落减少而集簇增多，集簇 集落比值增高。 四。造血祖细胞体外集落培养患者的体外集落培养常出现集落“流产妊娠不足周、胎儿体重不足而终止者称流产。流产发生于妊娠周前者称早期流产，发生在妊娠周至不足周者称晚期流产。 妊娠不足周、胎儿体重不足而终止者称流产。流产发生于妊娠周前者诊断原发性的诊断要点如下：不明原因的顽固性外周血细胞减少，常常是全血细胞减少。仅有一种血细胞减少者，应随诊个月，观察血象的动态变化。骨髓髓系造血细胞增

13、多或正常，有明确的病态造血形态学改变，常累及至少两系。仅累及一系者，应随诊以观察变化。骨髓原始细胞增多，但未超过。应用常规抗贫血药物(维生素 叶酸、维生素治疗无效。既往无接受抗癌化疗和(或)放射治疗的历史。如有基础疾病或并发疾病存在，必须鉴别清楚血象和骨髓象的样异常是这些疾病的表现之一或是与之无关的独立疾病。诊断原发性的诊断要点如下：的诊断标准一、必要条件 持续（月）一系或多系血细胞减少：红细胞（）；中性粒细胞（）；血小板（） 排除其他可以导致血细胞减少和病态造血的造血及非造血系统疾患二、确定标准 病态造血：骨髓涂片红细胞系、中性粒细胞系、巨核细胞系中任一系至少达；环状铁粒幼细胞占有核红细胞比

14、例 原始细胞：骨髓涂片中达 染色体异常三、辅助标准（用于符合必要标准，未达确定标准，临床呈典型表现者） 流式细胞术显示骨髓细胞表型异常，提示红细胞系或和髓系存在单克隆细胞群 单克隆细胞群存在明确的分子学标志：（人类雄激素受体）分析，基因芯片谱型或点突变（如突变） 骨髓或和循环中祖细胞的集落（集簇）形成显著和持久减少的诊断标准一、必要条件 持续（月）一系或多系血细胞减少当患者未达到确定标准，如：不典型的染色体异常，病态造血，原始细胞比例等，而临床表现高度疑似，如输血依赖的大细胞性贫血，应进行辅助诊断标准的检测，符合者基本为伴有骨髓功能衰竭的克隆性髓系疾病，此类患者诊断为高度疑似。若辅助检测未能够

15、进行，或结果呈阴性，则对患者进行随访，或暂时归为意义未明的特发性血细胞减少症（ , ），定期检查以明确诊断。当患者未达到确定标准，如：不典型的染色体异常，病态造血，原诊断中的几个问题病态造血：.病态红细胞生成如巨幼样变、细胞核数目增多、花瓣样、碎裂样或溶解状，胞质着色不均、有空泡等。.病态粒细胞生成如胞核、胞质发育明显不平衡、双核、环状核、核分叶过少、，胞质中的颗粒减少、胞质形成的伪足等。.病态巨核细胞生成如淋巴样小巨核细胞、单圆核小巨核细胞、多圆核巨核细胞、大单圆核巨核细胞、多分叶巨核细胞等。. (幼稚前体细胞异常定位)诊断中的几个问题病态造血：.病态红细胞生成如巨幼样变、细胞核环形中性杆状

16、核粒细胞 双核晚幼红细胞淋巴样小巨核细胞环形中性杆状核粒细胞淋巴样小巨核细胞骨髓增生异常综合征MDS课件 图示成熟中性粒细胞核低分叶（假核）和细胞浆低颗粒化。 图示成熟中性粒细胞核低分叶（假核）和细胞浆低颗粒化。 粒细胞生成障碍血涂片个双核中性粒细胞高倍显示同一涂片中一个无分叶核的中性粒细胞。 粒细胞生成障碍血涂片个双核中性粒细胞高倍显示同一涂片中一个诊断 时应注意的几个问题病态造血: 病态造血是诊断的关键形态学特征，但不是 所特有。病态造血除形态学外还应有量的异常，提出病态细胞该系细胞的为显著病态，有助于诊断。 如无形态学依据，或如果某系细胞中发育异常者不足，那么定义该系细胞处于病态造血要非

17、常慎重。 血液学变化不明显而有克隆性染色体变化或癌基因突变等可早期诊断。骨髓增生异常综合征MDS课件 以往认为诊断 至少 系髓系细胞病态有意义， 对 系血细胞减少和 系病态者亦可诊为 如只有贫血和单纯红系病态的。 此病易与粒细胞减少及特发性血小板减少混淆。 以往认为诊断 至少 系髓系细胞病态有意义， 对 系血细胞诊断中的几个问题环状铁粒幼细胞（ ，）规定为含铁粒个，围绕核周以上者，若占有核红细胞即为小体：分类中有小体者归为，而不管原始细胞比例，预后不良。则将小体者归为中。不成熟前体细胞异常定位（ ）：为诊断的主要依据。幼稚前体向骨小梁中央移动形成细胞团簇，个为集丛，个细胞为集簇即为，一张切片个

18、集丛或集簇者为阳性诊断中的几个问题环状铁粒幼细胞（ ，）规定为含铁粒个，围绕诊断和鉴别诊断鉴别诊断鉴别：.再生障碍性贫血.阵发性睡眠性血红蛋白尿.巨幼细胞性贫血.慢性粒细胞性白血病诊断和鉴别诊断鉴别诊断鉴别：预后评分系统国际预后积分系统()：危度评分：低危为分；中危为分；中危为分；高危为分。注*分型属于急性髓系白血病；*预后良好核型:正常核型,一，；中间核型：除良好与不良以外的其他核型;预后不良核型:复杂核型异常(种异常)号异常; *,中性粒细胞千,血小板千 积分 分 分 分分 分骨髓原始细胞 *染色体核型*良好中间不良血细胞减少*系预后评分系统国际预后积分系统()：危度评分：低危为分；中危为

19、意大利天主教圣心大学的 博士及其同事在一项纳入年间接受治疗的例患者的回顾性队列研究中验证了这种新系统，并将其预测性能与另外两种常用系统经典和世界卫生组织预后评分系统()进行了对比。与主要依赖疾病相关因素的经典和这两种系统相比，修订版()额外融入了具体的细胞遗传学分组、骨髓浸润严重程度和血细胞减少深度等因素。发表在临床肿瘤学杂志上的研究结果证实，可明显预测患者的无白血病生存率和总生存率，并且性能优于另外两种系统。意大利天主教圣心大学的 博士及其同事在一项纳入年间接受治疗年提出了：原始细胞按、和进行划分；染色体核型预后分组采用组分法；细化了血细胞减少的分组；将年龄、一般状况、血清铁蛋白、乳酸脱氢酶

20、、和微球蛋白等临床和实验室参数作为暂定预后因素。预后危度分组分为极低危、低危、中危、高危和极高危组，其中位生存期分别为、及年，发生转化的中位时间分别为未达到、未达到、及年。非常好：号染色体长臂缺失（），；好：正常，（；），（），短臂（），（），伴（）的种异常；中等：，（），任何其他单独异常或个独立的克隆；差：，（）（）（），包含的种异常，种异常；非常差：种以上异常。年提出了：原始细胞按、和进行划分；染色体核型预后分至于在包含大量经治患者的队列中是否仍然表现抢眼，或者是否需要针对经治患者或接受了特定治疗的患者对进行额外修订，仍有待进一步研究确定。目前，国际工作组已经启动了相关项目，以确定是否需要

21、进一步修订。在临床实践中，和均被用于预测生存率和帮助确定治疗方法。这项研究有助于提炼低危和高危的定义，并且开始在经治患者中加以应用。目前，中危组患者的最佳治疗方法仍然悬而未决，并且还需要前瞻性地验证基于危险分层的治疗。至于在包含大量经治患者的队列中是否仍然表现抢眼，或者是否需要治疗主要解决两大问题：骨髓衰竭及并发症、转化。就患者群体而言，患者自然病程和预后的差异性很大，治疗宜个体化。根据患者的预后积分，同时结合患者年龄、体能状况、依从性等进行综合评定，选择治疗方案。低危组治疗包括成分血输注，造血因子治疗，免疫调节剂，表观遗传学药物治疗。低危组患者一般不推荐化疗及造血干细胞移植，但年轻低危组患者

22、能耐受高强度治疗，有望产生更好的效果风险比和无进展生存及总生存率。高危组预后较差，易转化为，需要高强度治疗，包括化疗和造血干细胞移植。高强度治疗有较高的治疗相关并发症和死亡率，不适合所有患者。治疗主要解决两大问题：骨髓衰竭及并发症、转化。就患者群体而言治疗的治疗方法虽然多种多样，但尚无标准的治疗，而且疗效仍未能令人满意。支持治疗 输血、血小板、抗感染治疗等诱导分化治疗 应用全反式维甲酸()、罗钙治疗低危。造血生长因子的应用 主要用于低危组：用于粒细胞减少；用于贫血以及白细胞介素一用于治疗血小板减少。治疗的治疗方法虽然多种多样，但尚无标准的治疗，而且疗效仍未能去铁治疗接受输血治疗，特别是红细胞输

23、注依赖的患者的铁超负荷若未采取治疗或治疗不当，可导致总生存期缩短。血清铁蛋白（）测定评价铁超负荷，能间接反映机体铁负荷，但水平波动较大，易受感染、炎症、肿瘤、肝病及酗酒等影响。对于红细胞输注依赖患者，应每年监测次。接受去铁治疗的患者，应依所选药物的使用指南进行铁负荷监测，并定期评价受累器官功能。去铁治疗接受输血治疗，特别是红细胞输注依赖的患者的铁超负荷若去铁治疗去铁治疗（）可以降低水平、肝脏和心脏中铁含量，治疗有效与药物使用时间、剂量、患者耐受性及同时的输血量有关。降至以下且患者不再需要输血时可终止去铁治疗，若去铁治疗不再是患者的最大收益点时也可终止去铁治疗。常用药物有：去铁胺、去铁酮、地拉罗

24、司。去铁治疗去铁治疗（）可以降低水平、肝脏和心脏中铁含量，治疗有免疫抑制剂的应用：有报道应用免疫抑制剂治疗低增生、原始细胞不增多的。常用的有甲基强的松龙()、环孢素()、抗胸腺细胞球蛋白()。化疗： 小剂量化疗和单药治疗,由于剂量小，毒副作用轻，有一定的临床疗效，适用于年龄较大、不适合用标准剂量治疗的患者。 标准剂量联合化疗，适用于年龄相对较轻、没有严重心肺疾病的高危患者。常用急性髓细胞白血痛诱导化疗方案治疗高危()。从报告的文献看，标准刑量联合化疗治疗高危，完全缓解率多数在 ，中数生存时间多为个月至个月.如方案 免疫抑制剂的应用：有报道应用免疫抑制剂治疗低增生、原始细胞不新的治疗药物抗血管增

25、生药物反应停(，沙利度胺)：临床上对原始细胞不增多的低危可考虑应用反应停治疗。反应停用法： 开始日，可逐渐增加到 。雷利度胺是沙利度胺的类似物。是批准用于治疗或不伴附加细胞遗传学异常的输血依赖性低危和中危的患者，推荐治疗方案为并根据血象调整剂量。 新的治疗药物抗血管增生药物反应停(，沙利度胺)：临床上对原去 甲 基 化 治 疗去甲基化药物在体内和体外均能通过抑制甲基转移酶（）使抑癌基因恢复正常去甲基化状态，重新激活那些由于过度甲基化而失活的基因，使细胞恢复正常终末分化、衰老或凋亡。目前认为是去甲基药物作用的较好靶点。对于高危患者来说，由于预后不良，因此，需要使用有效的药物或疗法进行治疗。故去甲

26、基化治疗越来越成为关注的热点。 去 甲 基 化 治 疗去甲基化药物在体内和体外均能通过抑制甲阿扎胞苷（，）和阿扎脱氧胞苷（，地西他滨）可降低细胞内总体甲基化程度，并引发基因表达改变。两种药物低剂量时有去甲基化作用，高剂量时有细胞毒作用。阿扎胞苷和地西他滨在治疗中的具体剂量方案仍在优化中。高危患者，是应用去甲基化药物的适宜对象；对于低危患者并发严重血细胞减少和或输血依赖，也是去甲基化药物治疗的合适对象。疗程增加可提高或地西他滨治疗有效率。 。 阿扎胞苷（，）和阿扎脱氧胞苷（，地西他滨）可降低细胞内总体细 胞 毒 性 化 疗高危组尤其原始细胞增高亚型的预后相对较差，开始宜行类同于的治疗，完全缓解率，但是缓解时间短暂。年老者常难以耐受。年轻（岁）、核型正常者化疗后年总生存率约。预激方案在小剂量（）基础上加用，并联合阿克拉霉素（）或高三尖杉酯碱()或去甲氧柔红霉素（）。国内多使用预激方案，由于多见于老年人群，机体状况较差或常伴有诸如慢性肺病、心血管病及糖尿病等不适于强化疗的因素，因此小剂量化疗为这些患者延长生存期，改善生活质量提供了一种治疗选择。治疗的率左右，有效率。年龄对于疗效无显著影响，但年龄岁的患者对化疗耐受较差。细 胞 毒 性 化 疗高危组尤其原始细胞增高亚型 造血干细胞