靶向治疗专题知识讲座培训课件

1、靶向治疗专题知识讲座靶向治疗专题知识讲座VEGF概述也被称为血管渗透因子（VPF）结合于膜受体酪氨酸激酶（RTK）RTKs激发信号转导级联反应VEGF结合不止一个RTKRTKs位于不同的细胞类型2靶向治疗专题知识讲座VEGF概述也被称为血管渗透因子（VPF）2靶向治疗专题知识VEGF家族及其受体血管形成淋巴管形成血管形成淋巴管形成PlGF = 胎盘生长因子3靶向治疗专题知识讲座VEGF家族及其受体血管形成淋巴管形成血管形成PlGF = VEGF的功能血管形成血管通透性内皮细胞活化、生存、迁移和增殖淋巴管形成免疫应答抑制树突状细胞成熟促进免疫细胞（如造血干细胞、单核细胞）的生存和迁移4靶向治疗专

2、题知识讲座VEGF的功能血管形成4靶向治疗专题知识讲座VEGF在肿瘤生长中的功能VEGF刺激肿瘤血管形成血管形成是肿瘤生长所必需的VEGF刺激形成的肿瘤血管为异常血管易渗漏，形态扭曲发育异常VEGF是发育不全的肿瘤血管的生长因子VEGF可以抑制肿瘤的免疫应答VEGF在许多肿瘤中过表达5靶向治疗专题知识讲座VEGF在肿瘤生长中的功能VEGF刺激肿瘤血管形成5靶向治疗VEGF是血管形成关键的介导因子缺氧COX-2 NO癌基因释放VEGF结合并活化VEGF受体内皮细胞增殖血管形成合成VEGF的上游激活剂下游信号传导通路生存 迁移VEGFbFGFIL-6EGFIGF-1PDGFH2O26靶向治疗专题知

3、识讲座VEGF是血管形成关键的介导因子缺氧释放VEGF结合并活化正常脉管系统与肿瘤脉管系统正常血管肿瘤血管成熟的因子出现支持细胞出现很少依赖于生存因子通透性差降低整合素表达易渗漏支持细胞少优先表达整合素v3,v5, and v1生长和生存因子（VEGF等）出现7靶向治疗专题知识讲座正常脉管系统与肿瘤脉管系统正常血管肿瘤血管成熟的因子出现支持VEGF与异常的肿瘤血管Thurston et al. Science.1999;286:2511.野生型小鼠的血管VEGF过表达小鼠的血管8靶向治疗专题知识讲座VEGF与异常的肿瘤血管Thurston et al. Sc靶向VEGF的原理抑制VEGF可以阻

4、止新的肿瘤血管的生长可以导致血管消退可以增强抗肿瘤免疫反应绝大部分肿瘤过表达VEGF在动物模型中抑制VEGF可以抑制肿瘤的生长9靶向治疗专题知识讲座靶向VEGF的原理抑制VEGF9靶向治疗专题知识讲座VEGFR的小分子抑制剂10靶向治疗专题知识讲座VEGFR的小分子抑制剂10靶向治疗专题知识讲座11靶向治疗专题知识讲座11靶向治疗专题知识讲座Vatalanib (PTK787/ZK222584)1、是人工合成的小分子拮抗剂，2、对目前已知VEGFR均有抑制作用3、还能抑制PDGFR- (platelet-derived growth factor receptor beta )和 c-Kit临

5、床前资料示能抑制裸鼠移植瘤的生长及血管形成12靶向治疗专题知识讲座Vatalanib (PTK787/ZK222584)1、是药代动力学示剂量可高至1000mg/d, 口服吸收良好，半衰期36小时；药动学示大于等于1000mg的日剂量是生物起效的剂量但bid的用法可以使谷浓度明显增高13靶向治疗专题知识讲座药代动力学示剂量可高至1000mg/d, 口服吸收良好，半衰FOLFOX4 PTK/ZKCONFIRM-1 随机期临床研究Hecht JR et al, ASCO 2005, Abstract LBA3.既往未经治疗的转移性结直肠癌患者n=1,168FOLFOX4/PTK/ZK奥沙利铂85

6、mg/m2 第1天亚叶酸钙200 mg/m2静脉点滴 大于2小时5FU400 mg/m2注射, 然后600 mg/m2大于22小时持续静滴 第1-2天,每2周1次PTK/ZK1,250 mg 口服，每日一次n=585FOLFOX4 奥沙利铂85 mg/m2 第1天亚叶酸钙200 mg/m2静脉点滴大于2小时5FU400 mg/m2注射, 然后600 mg/m2大于22小时持续静滴 第1-2天,每2周1次安慰剂 每日一次口服n=583主要终点：无进展生存期和总生存期次要终点：缓解率和毒性14靶向治疗专题知识讲座FOLFOX4 PTK/ZKCONFIRM-1 随机CONFIRM-1: FOLFOX

7、4 PTK/ZK结果PFS比单用FOLFOX4仅稍有提高，但无统计学差异Hecht JR et al, ASCO 2005, Abstract LBA3.FOLFOX 4 + PTK/ZKFOLFOX 4 缓解率（）4246无进展生存期（月）7.77.615靶向治疗专题知识讲座CONFIRM-1: FOLFOX4 PTK/ZK结果CONFIRM-1: FOLFOX4 PTK/ZK毒性反应Hecht JR et al, ASCO 2005, Abstract 3.FOLFOX4 + PTK/ZKFOLFOX4 +高血压3级21%6%静脉血栓7%4%动脉血栓3.6%1.7%出血NS穿孔NS16靶向

8、治疗专题知识讲座CONFIRM-1: FOLFOX4 PTK/ZK毒性SU5416（semaxanib）小分子人工合成的VEGFR-1和-2抑制剂体内外实验能抑制依赖VEGF的上皮细胞增生，增加B16和GL261细胞的放疗敏感性毒性较大II期临床试验在软组织肿瘤、转移性肾癌、恶黑、激素耐药的前列腺癌中未证实单药有明显抗肿瘤活性III期试验未能证实联合FU、CF对晚期结直肠癌有帮助未再进一步进行临床研究17靶向治疗专题知识讲座SU5416（semaxanib）小分子人工合成的VEGFRSorafenib(BAY 43-9006)是一种新型口服多激酶抑制剂，针对多个靶点对Raf-1激酶、B-Raf

9、、血管内皮生长因子受体-2、血小板源生长因子受体、Fms样酪氨酸激酶-3(Flt-3)和干细胞生长因子(c-KIT)均具有抑制作用既能抑制KIT和FLT-3受体酪氨酸激酶及RAF丝氨酸-苏氨酸激酶，抑制肿瘤细胞增殖 又能通过抑制VEGFR和PDGFR受体酪氨酸激酶及RAF丝氨酸-苏氨酸激酶，抑制肿瘤血管生成18靶向治疗专题知识讲座Sorafenib(BAY 43-9006)是一种新型口服多Sorafenib治疗肾癌Targets trail TARGETs为多中心、随机、双盲III期对照试验，收入903例晚期肾癌患者随机接受安慰剂和Sorafenib 400mg bid组结果： 治疗组的无进展

10、生存期为6月， 安慰剂组为3月， （P0.000001） 总生存方面治疗组为19.3月，安慰剂组为14.3月（P0.01） 安慰剂组的50患者在转服Sorafenib后，总体生存期仍可延长1.6月。19靶向治疗专题知识讲座Sorafenib治疗肾癌Targets trail TSorafenib治疗肝癌的II期试验最初的国际多中心期临床试验，采用索拉非尼单药400mg，每日2次，连续口服治疗137例无法手术切除的进展期肝细胞癌患者独立评价的结果：2.2%与5.8%的患者经治疗后分别获部分或微小缓解33.6%获至少为期16周的疾病稳定总的临床获益率为41.6%中位无疾病进展时间4.2月；总生存期

11、为9.2个月/度毒副反应主要包括疲倦（9.5%）、腹泻（8.0%）与手足综合症（5.1%）。20靶向治疗专题知识讲座Sorafenib治疗肝癌的II期试验最初的国际多中心期临SHARP试验一项国际多中心双盲研究（SHARP试验），纳入了602例晚期肝细胞癌患者为验证索拉非尼单药对晚期肝细胞癌的疗效评价索拉非尼在改善OS、症状无进展时间、TTP、肿瘤控制率及患者生活质量等指标方面可能存在的优势随机给予安慰剂或索拉非尼（400mg，每日2次，连续口服）治疗SHARP研究的初步结果与安慰剂相比，索拉非尼可显著延长晚期肝癌患者的总体生存期两组严重不良反应发生率无显著差异在负责数据监测的数据管理中心(D

12、MC)建议下，SHARP研究已经提前终止，并让所有安慰剂组患者开始接受索拉非尼治疗。21靶向治疗专题知识讲座SHARP试验一项国际多中心双盲研究（SHARP试验），纳入Sorafenib不良反应1、皮肤症状包括痤疮、红斑、剥脱性皮炎2、胃肠道症状包括腹泻、食欲减退、消化不良、口腔炎、胃肠反流等3、白细胞减少，疲劳等4、感觉神经病变22靶向治疗专题知识讲座Sorafenib不良反应1、皮肤症状包括痤疮、红斑、剥脱性SU11248(Sunitinib)新型口服多靶点TK抑制剂，针对VEGFRs、PDGFR-、c-Kit、FLT3药代动力学示口服吸收良好，半衰期长，约40小时23靶向治疗专题知识讲座

13、SU11248(Sunitinib)新型口服多靶点TK抑制剂多中心的II期试验发现作为一线治疗失败的晚期肾癌二线治疗63例患者40获PR27SD，中位TTP8.7月（95CI 5.5-10.7）中位OS16.4月（95CI 10.8-not attained）双盲随机对照多中心III期试验（对比sunitinib同安慰剂治疗格列卫耐药的GIST）病情进展后揭盲，安慰剂组可转入治疗组Sunitinib明显延长TTP（6.3 vs 1.5m，p0.00001）明显延长了OS（p0.0067）2006年1月，该药背FDA批准用于肾癌和格列卫耐药的GIST.24靶向治疗专题知识讲座多中心的II期试验发

14、现作为一线治疗失败的晚期肾癌二线治疗双盲VEGF的单克隆抗体25靶向治疗专题知识讲座VEGF的单克隆抗体25靶向治疗专题知识讲座贝伐单抗IgG1 单克隆抗体与VEGF高亲和力结合直接抑制VEGF的活性阻断VEGF与内皮细胞表面的VEGFR1(Flt-1)核VEGFR2(KDR)相互作用从而抑制肿瘤血管形成26靶向治疗专题知识讲座贝伐单抗IgG1 单克隆抗体26靶向治疗专题知识讲座靶向VEGF或VEGFR的一线和二线治疗的临床实验总结期数据期数据一线治疗AVF2017g(Hurwitz 等)CONFIRM-1(Hecht 等)AVF2192g(Kabbinavar 等)TREE-2(Hochst

15、er 等)二线治疗ECOG 3200(Giantonio 等)BOND(Cunningham 等)BOND-2(Saltz 等)27靶向治疗专题知识讲座靶向VEGF或VEGFR的一线和二线治疗的临床实验总结期数伊立替康注射 5FU/LV贝伐单抗AVF2107g随机期临床研究Hurwitz H et al. N Engl J Med2004;350:233542.既往未治疗过的转移性结直肠癌静脉推注IFL +安慰剂n=412静脉推注IFL +贝伐单抗n=4035FU/LV贝伐单抗n=1疾病进展伊立替康5-FU 注射 500 mg/m2LV 20 mg/m2伊立替康 125 mg/m24 周为一个

16、疗程，共6个疗程5FU/LV5FU 500 mg/m2 静脉推注LV 500 mg/m26周为一个疗程，共8个疗程贝伐单抗 5 mg/kg每隔2周主要终点：生存期次要终点：PFS,RR,缓解期，安全性和生活质量疾病进展疾病进展进展后不用贝伐单抗进展后允许用贝伐单抗进展后允许用贝伐单抗28靶向治疗专题知识讲座伊立替康注射 5FU/LV贝伐单抗AVF2107g随机AVF2107g：伊立替康 贝伐单抗生存期Hurwitz H et al. N Engl J Med2004;350:233542伊立替康+贝伐单抗伊立替康+ 安慰剂中位生存期伊立替康+贝伐单抗: 20.3 个月伊立替康+ 安慰剂: 15

17、.6 个月风险比 = 0.66(95% 可信区间: 0.54, 0.81)P=.0000315.6 20.3生存期（月）29靶向治疗专题知识讲座AVF2107g：伊立替康 贝伐单抗生存期HurwitzAVF2107g：伊立替康 贝伐单抗无进展生存期(PFS)Hurwitz H et al. N Engl J Med2004;350:233542伊立替康+贝伐单抗伊立替康+ 安慰剂中位无进展生存期伊立替康 + 安慰剂: 6.24 个月伊立替康 +贝伐单抗: 10.55 个月风险比 = 0.54 (95% 可信区间: 0.45, 0.66)P0.000016.2 10.6无进展生存期（月）30靶向

18、治疗专题知识讲座AVF2107g：伊立替康 贝伐单抗无进展生存期(PFSAVF2107g：伊立替康 贝伐单抗无进展生存期(PFS)Hurwitz H et al. N Engl J Med2004;350:233542终点伊立替康 + 安慰剂n=411伊立替康 +贝伐单抗n=402P总缓解率(%) 完全缓解 部分缓解中位缓解期(月)复发风险比34.82.232.67.144.83.741.010.40.6.004.00131靶向治疗专题知识讲座AVF2107g：伊立替康 贝伐单抗无进展生存期(PFS靶向治疗专题知识讲座培训课件AVF2107g：伊立替康 贝伐单抗结论伊立替康 +注射5FU/LV

19、 + 贝伐单抗用于转移性结直肠癌的一线治疗中位生存期提高导30%, 无进展生存期提高到69%, 缓解率达到29% (35% 到 45%)与仅次于最佳的化疗方案伊立替康注射5FU/LV比较在选取的患者中毒性反应可以接受中位生存期为 25.1个月的患者亚组提示，贝伐单抗 + 伊立替康一线治疗后序贯奥沙利铂二线治疗可能是转移性结直肠癌最佳的治疗方案。33靶向治疗专题知识讲座AVF2107g：伊立替康 贝伐单抗结论伊立替康 +注射注射 5FU/AF 贝伐单抗 AVF2192g 随机期临床研究Kabbinavar FF, et al. J Clin Oncol2005;23:370612转移性结直肠癌一

20、线治疗n=209注射 5FU/AF注射 5FU/AF+贝伐单抗（5mg/kg/2周）有209名不适于5FU/LV/伊立替康治疗患者的多中心、随机临床实验主要目标：总生存期次要目标：缓解率和无进展生存期患者不适于AVF2107g入组研究疾病进展疾病进展34靶向治疗专题知识讲座注射 5FU/AF 贝伐单抗 AVF2192g 随机期临AVF2192g: 5FU/AF 贝伐单抗生存期及PFS中位生存期12.9 vs 16.6 个月风险比=0.79P=.15中位无进展生存期5.5 vs 9.2 个月风险比=0.48P=.0002Kabbinavar FF et al. J Clin Oncol2005;

21、23:37061235靶向治疗专题知识讲座AVF2192g: 5FU/AF 贝伐单抗生存期及PF注射 5FU/AF 贝伐单抗在不适用伊立替康的患者中作为一线治疗没有显著提高中位生存期（12.9 到 16.6个月， P0.159）二线治疗的疗效？提高了无进展生存期（5.9到9.2个月， P=0.0002）没有显著提高缓解率（15到26， P0.055）联合次最佳方案5FU/LV注射 在选取的患者中毒性反应是可以接受的Kabbinavar FF et al. J Clin Oncol2005;23:370612.36靶向治疗专题知识讲座注射 5FU/AF 贝伐单抗在不适用伊立替康的患者中作为一奥沙

22、利铂为基础的治疗贝伐单抗TREE-1和TREE-2 期临床研究Hochsteret al, ASCO 2005, Abstract 3515.TREE 1既往未经治疗的mCRC(N=147)TREE 2既往未经治疗的mCRC(N=213)mFOLFOX(n=49)奥沙利铂85 mg/m2, D1 +亚叶酸钙350 mg, 第1天 + 5-FU 400mg/m2弹丸注射 +2,400 持续静脉滴注,大于46小时,第1天,每2周1次bFOL(n=50)奥沙利铂85 mg/m2, 第1、15天 +亚叶酸钙20 mg/m2+ 5FU 500 mg/m2弹丸注射, 第 1, 8, 和15天，每4周1次C

23、apOx(n=48)奥沙利铂130 mg/m2 第1天;卡培他滨1,000mg/m2 Bid,第1-14天,每3周1次mFOLFOX-B(n=71)mFOLFOX+ 贝伐单抗5 mg/kg 每2周1次bFOL-B(n=70)bFOL+ 贝伐单抗5 mg/kg 每2周1次卡培他滨(n=72)卡培他滨850 mg/m2 Bid+贝伐单抗7.5 mg/kg 每3周1次R主要终点：在开始的12周内出现3/4级毒性反应 次要终点：疾病进展事件和总生存期R37靶向治疗专题知识讲座奥沙利铂为基础的治疗贝伐单抗TREE-1和TREE-2 TREE-2:奥沙利铂贝伐单抗疗效Hochsteret al, ASCO

24、 2005, Abstract 3515.TREE-1mFOLFOX(n = 49)bFOL(n = 50)CapOx(n = 48)ORR（确认，）40.820.027.1TREE-2mFOLFOX-B(n = 71)bFOL-B(n = 70)CapOx-B(n = 72)ORR（确认，）523445TREE-2组加入贝伐单抗可以提高客观缓解率(ORR) (P=.011)38靶向治疗专题知识讲座TREE-2:奥沙利铂贝伐单抗疗效Hochsteret TREE-2:奥沙利铂贝伐单抗不良事件TREE 2加入贝伐单抗增加了肠穿孔、3/4级高血压、伤口不愈合的发生率4.7%的 bFOL-B 患者发

25、生肠穿孔Hochsteret al, ASCO 2005, Abstract 3515.FU + OxFU + Ox +贝伐单抗mFOLFOX30%45%bFOL48%47%CapeOx49%50%因不良事件停药TREE-2组加入贝伐单抗可以提高客观缓解率(ORR) (P=.011)39靶向治疗专题知识讲座TREE-2:奥沙利铂贝伐单抗不良事件TREE 2加入贝FOLFOX4 贝伐单抗作为mCRC的二线治疗ECOG 3200随机期临床研究Giantonio BJ et al, ASCO 2005, Abstract 2.二线，初次应用贝伐单抗的转移性结直肠癌患者n=822FOLFOX4奥沙利铂

26、85 mg/m2 第1天亚叶酸钙200 mg/m2 静脉滴注 大于2小时5FU400 mg/m2注射, 然后600 mg/m2大于22小时持续静滴 第1-2天,每2周1次n=290贝伐单抗 10 mg/kg 每2周1次(n=243)因疗效较其他组差，于2003年3月终止FOLFOX4 + 贝伐单抗奥沙利铂85 mg/m2 第1天亚叶酸钙200 mg/m2 静脉点滴 大于2小时5FU400 mg/m2注射, 然后600 mg/m2大于22小时持续静滴 第1-2天,每2周1次贝伐单抗 10 mg/kg 每2周1次主要终点：总生存期次要终点：缓解率和无进展生存期40靶向治疗专题知识讲座FOLFOX4 贝伐单抗作为mCRC的二线治疗ECOG E3200: FOLFOX4 贝伐单抗作为mCRC的二线治疗疗效Giantonio BJ et al, ASCO 2005, Abstract 2.结果FOLFOX4+贝伐单抗FOLFOX4P总缓解率（）21.89.2.001中位无进展生存期（月）7.24.8.0001中位总生存期（月）12.910.8.0018FOLFOX4+贝伐单抗增加了无进展生存期和总生存期41靶向治疗专题知识讲座E3200: FOLFOX4 贝伐单抗作为mCRC的二线E32