齐鲁医学首届北方药学研究生论坛-曾苏-ADME在药物研发中的作用-从成药性评价到新药转化研究

1、 曾苏 浙江大学药学院 ADME在药物研发中的作用-从成药性评价到新药转化研究 2021/9/301主要内容新药转化研究的背景和成药性评价的意义基于细胞模型的药物吸收转运成药性评价基于药物代谢稳定性的成药性评价基于DMEs诱导和抑制的药物成药性评价基于药物代谢的毒性预测基于DMEs的新药设计2021/9/302一. 新药转化研究的背景和成药性评价的意义2021/9/303新药研发是一复杂的庞大系统工程,所涉及的学科门类众多转化研究有助于构建创新药物的基础研究、临床前研究和临床疗效评价直至新药制造和临床应用的系统研发链顺畅基础医学和生物学与创新药物研发、临床医学之间的双向信息和研究关联缩短创新药

2、物从实验室到临床应用的研发周期对于提高新药研发效率十分重要 药学学报，2011；46: 19-29 2021/9/304USFDA, innovation/ stagnation :challenge and opportunity on the critical path to new medical products，2004 “关键路径行动计划”（The Critical Path Initiative）新药、生物制品和医疗器械研发、评价、生产和使用整个过程转化研究(translation research)的国家策略，以缩小大量生物医学和技术的发现与新药成功率之间的鸿沟2021/9/3

3、05苏格兰卫生部与全球最大制药公司之一的惠氏制药公司合作,共同启动世界上第一个转化医学合作研究中心罗氏公司投资7100万美元，在新加坡设立转化医学研发中心 阿斯利康公司建立阿斯利康中国创新中心，并开展精神疾病基因及药物研发领域的转化医学研究 2021/9/3062021/9/307药物转化研究ADME评价贯穿始终Hodgson J. ADMET-turning chemicals into drugs. Nature Biotechnol. 2001;19:722-6.2021/9/3082021/9/309DM/PK2021/9/3010Reasons for attrition (1991

4、2000).2021/9/3011先导物的优化是对分子的理化性质、药代和药效的综合修饰过分强调药效强度和选择性，追求高活性，而忽略理化和药代性质，会导致药物的效力低下往往也是体外有活性而体内无效的原因 2021/9/3012成药性评价的意义评价和预测基于药物代谢的潜在药物相互作用是新药研发中的重要环节，美国、欧洲、日本等国的新药注册审批部门对CYPs引起的药物相互作用都十分重视，发布了一系列研究指导原则1. 美国FDA, Drug Metabolism/Drug Interaction Studies in the Drug Development Process: Studies In Vi

5、tro，1997； 2. In Vivo Drug Metabolism/Drug Interaction Studies-Study Design, Data Analysis, and Recommendations for Dosing and Labeling，1999 ；3. 日本，Methods of Drug Interaction Studies,20012021/9/3013并不是所有的药物-药物相互作用都由CYPs引起，也可由UGTs或转运体引起，导致药物吸收、分布、代谢、排泄和毒性（ADME/T）性质改变 美国FDA在2006年指南中（Drug Interaction S

6、tudies Study Design, Data Analysis, and Implications for Dosing and Labeling），增加了转运体P-gp的研究内容2012年美国FDA指南中又新增UGTs和6种转运体BCRP,OATP1B3,OATP1B1,OCT2,OAT1,OAT3（Drug Interaction Studies Study Design, Data Analysis, Implications for Dosing, and Labeling Recommendations）欧洲EMA2010年指南中还列有胆酸盐外排泵(BSEP)和OCT1（Gui

7、deline on the Investigation of Drug Interactions）；转运体总数达到9种2021/9/3014CYPsFDA Guidance 2006ITC recommendation 2010 FDA Guidance 2012EMA Guidelines 2010P-gp MDR1BCRP乳腺癌耐药蛋白BSEP胆酸盐外排泵 OATP1B1有机阴离子转运蛋白 OATP1B3OCT1有机阳离子转运体OCT2OAT1有机阴离子转运体OAT3UGTs葡萄糖醛酸转移酶2021/9/30152021/9/30162021/9/30172021/9/3018模拟肠道吸收

8、代谢 药物或活性成分Caco-2,MDCK, MDCK /MDR1, LLC-PK1/MDR1, LLC-PK1,MRP, BCRP, Bcap 37/MDR1 肠道肝脏血液发挥功效整体PK模型人源化体外模型永生化脑脉络膜上皮细胞、重组P-gp等模拟血脑透过性药酶的诱导与抑制PXR等/CYPs报告基因、hPXR转基因动物、原代肝细胞，重组CYPs，UGTs，微粒体等CYPs, UGTs，GST,OATP,Pe pT等转基因细胞 模拟肝脏代谢人源化转基因动物2021/9/3019 摄入型转运体 将内外源性物质摄入细胞内，包括有机阴离子转运多肽家族（OATP）、有机阴离子转运体家族（OAT）、有机

9、阳离子转运体家族（OCT） 外排型转运体 多药耐药蛋白（MDR）、多药耐药相关蛋白（MRP）、乳腺癌耐药相关蛋白（BCRP）以及肝脏胆盐外排泵（BSEP）二、基于细胞模型的药物吸收和转运成药性评价Absorption Distribution Metabolism Excretion2021/9/3020红色标记的是美国FDA明确要求的转运体 2021/9/30211 2 3 4 MDCK Caco-2Western blot 检测四株MDCK/MDR1细胞P-gp的表达 Bcap37 1 2 3 4Western blot 检测四株Bcap37/MDR1细胞P-gp的表达药物吸收和转运细胞模

10、型 Caco-2 cellWorld J Gastroenterol. 2004;10(9):1365-8.2021/9/3022鉴定P-gp底物或抑制剂的体外试验方法 试验方法组织参数备注双向转运试验Caco-2 细胞； MDCK-MDR1细胞；LLC-PK1 MDR1细胞B-A与A-B药物净外排比 1. 直接测定药物的外排量 2. 鉴定P-gp的转运与抑制 3. 已考虑P-gp位于膜的顶端或基底外侧摄取/外排试验肿瘤细胞；cDNA 转染细胞；卵母细胞中注入转运蛋白的cRNA抑制荧光探针钙黄绿素-AM或罗丹明-123的摄取和外排 1.不能区别底物还是抑制剂 2.不能鉴定透过性差的底物和抑制剂

11、ATP酶膜囊法；重组P-gpATP酶的活性 1. 同外排/摄取试验 2.与P-gp的功能不一定具有良好的相关性2021/9/3023药物侯选物浓度(mol/L)Papp (10-8cm/s) 透过系数Efflux ratioAPBLBLAP50.04.20.186.20.291.5100.03.90.238.70.202.2250.03.30.3011.20.153.41. 抗病毒候选药物RDSS Caco-2细胞双向转运透过实验 该有效部位的透过系数很小，总透过率小于1%，并是外排泵P-gp的底物；再经过动物口服实验的验证，在各时间点未检测到有效部位化合物及代谢物。 2021/9/3024

12、加入P-糖蛋白抑制剂或底物后,在caco-2细胞单层的透过性增强。认为是P-糖蛋白的底物结论：该化合物难于制成常规口服制剂J Pharm Pharmacol. 2005;57:1297-303 2021/9/3025花旗松素落新妇苷2.Effects of inhibitors (100 mol/L) on the transport of Ast or Tax across Caco-2 cell monolayer 2021/9/3026Concentration (mol/L)Efflux ratioControlGF 120918VerapamilMK-571落新妇苷107.00.70

13、.56.4506.30.60.76.31006.70.60.66.42506.00.70.86.85007.40.70.96.6花旗松素1016.913.615.43.65015.414.115.93.810036.335.237.33.225025.425.124.43.250028.925.326.53.2Papp非常相近，且均小于1 10-6 cm/s 2021/9/3027落新妇苷和花旗松素分别为P-gp和MRP2的底物外排转运蛋白是限制其口服BA的主要因素之一(大鼠中的绝对生物利用度为0.066%和 0.17% )Int J Pharmaceut 2009;378:18 2021/9

14、/3028花旗松素和落新妇苷对P-gp具有诱导效应P-gp在蛋白表达及mRNA表达水平上均有上调增加R123在Caco-2细胞中的外排Int J Pharmaceut 2009;378:182021/9/3029LLC-PK1/BCRP细胞 +抑制剂LLC-PK1/BCRP细胞* *转运实验:莲心碱外排作用强烈，在LLC-PK1/BCRP细胞上的净外排比为2.87加入BCRP的抑制剂CsA和GF120918后，净外排比显著降低至1左右 细胞摄取实验2021/9/30303. CNS BBB2021/9/3031CNS BBB CD CompdConc(mmol/L)A-BMDCK-MDR1MD

15、CKPapp(10-5cm/s)Efflux ratio (Papp (B-A)/ (A-B)Efflux ratio (Papp (B-A)/ (A-B)Net efflux ratioR1100.6500.0122.311.921.20500.5350.0092.081.731.201000.6450.0531.631.630.99R2100.5500.0395.181.782.90500.8530.0013.391.772.671001.0590.0232.471.672.16R3100.7300.0231.321.330.99500.5120.0341.281.101.161000.3

16、760.0121.931.131.70R4101.8150.0191.411.311.07502.6340.1081.011.130.901002.4580.1751.011.300.78R5100.1330.0021.291.081.20500.0970.0092.271.281.771000.0890.0154.011.862.162021/9/3032poorly permeability: 05;moderately permeability : 01, 02,03;well permeability : 04, R02 and R05 may be the substrates of

17、 P-gpCompoundsConc(mmol/L)MDCK-MDR1 EffluxMDCK Efflux Net efflux ratio ratio (Papp (B-A)/Papp(A-B)ratio (Papp (B-A)/Papp(A-B)R02104.962.112.35+Verapamil1001.371.051.30+CsA101.181.190.93R051003.821.842.07+Verapamil1001.881.631.16+CsA101.281.211.062021/9/3033CompConc.(mmol/L)MDCK-MDR1Papp(10-5cm/s)Eff

18、lux ratioA-BB-AGAS1000.01830.00140.04490.00242.461500.01690.00140.03410.00152.012000.01630.00040.03180.00241.95502.3570.0153.1290.0951.321002.0620.1492.9820.0721.45HBA1502.8130.1542.8670.1621.022002.8050.4523.2010.1161.142021/9/3034底物 Substrate:Drug is metabolized by the enzyme system诱导剂 Inducer:Dru

19、g that will increase the activity or synthesis of CYP450 enzymes抑制剂 Inhibitor:Drug that will decrease the metabolism of a substrate三、基于药物代谢稳定性的成药性评价2021/9/3035CYPsUGTs药物代谢酶2021/9/3036UGT1A1, 1A3, 1A4, 1A6, 1A9, 2B7, 2B15in vitro studies can be conducted using recombinant human DMEs2021/9/3037P450202

20、1/9/3038UGT2021/9/3039DM/PK对新药研发的意义任何药物在体内都有其发挥疗效的有效期，因为大部分药物在体内都会被代谢而失去活性代谢可以使脂溶性药物转变为水溶性化合物，从而加速药物从体内的排泄DrugMetabolismDrugOHDrugOGluConjugationExcretion2021/9/3040指导结构修饰2021/9/3041若CYP酶代谢消除占药物总消除的 25%时，则必须鉴定哪种CYP酶参与代谢将药物和肝细胞或微粒体共孵育，然后分析孵育介质或细胞内容物（ HPLC-UV、荧光或放射性检测，HPLC-MS/MS）。可对形成的代谢物直接鉴定In Vitro

21、Methods for Determination of Metabolic StabilityPhase I代谢Phase I & II同工酶代谢物结构鉴定细胞代谢2021/9/30422021/9/3043Isolated hepatocytes2021/9/3044models and techniques used to study DM In vitro Enzyme:Isolated hepatocytes and precisioncut liver slices Subcelluar fractions (hepatic microsomes, S9, Cytosol)3. H

22、uman recombinant enzyme, Pure human enzymeInhibitor:1. Chemical inhibitors2. Antibody3. RNAiInducer:1. Chemical inducers2. Ligands of nuclear receptorsAnal technique:1. Sensitive and specific assays2. RT-PCR3. Western Blot4. Reporter gene assay2021/9/3045CYP首选抑制剂(1)Ki(M)可用抑制剂(1)Ki(M)1A2呋拉茶碱(2)0.6-0.

23、73-萘黄酮0.012A6反苯环丙胺、甲氧沙林(2)0.02-0.20.01-0.2毛果芸香碱、色胺4、1.7(3)2B63-isopropenyl-3-methyl diamantine(4)2-isopropenyl-2-methyl adamantine(4)舍曲林、苯环利定、塞替派、氯吡格雷、噻氯匹定2.2、5.3、3.2、(5)10、4.8、0.5、0.22C8孟鲁司特槲皮素1.1甲氧苄啶、吉非贝齐、罗格列酮、匹格列酮32、69-75、5.6、1.72C9磺胺苯吡唑0.3氟康唑、氟伏沙明、氟西汀7、6.4-19、18-412C19噻氯匹定、努特卡酮1.2、0.52D6奎尼丁0.027

24、-0.42E1二乙基二硫代氨基甲酸盐氯美噻唑、二烯丙基二硫化物9.8-34、12、1503A4/5酮康唑、伊曲康唑0.0037-0.180.27、2.3阿扎莫林醋竹桃霉素、维拉帕米(6)17、10，24酶底物的鉴定方法: 抑制剂探针法2021/9/3046General MethodHuman tissues, Subcellular liver tissue fractionsNew DrugMetaboliteChemical InhibitorAntibodyRNAiChemical InducerIdentify DMEs Substrate, IsoformAnalytical Me

25、thod人重组药物代谢酶 确证2021/9/3047The effects of P450 specific chemical inhibitors on ECB oxidative metabolism in human liver microsomes CYP3ACYP1A2,3A4CYP1A2CYP2D6CYP2E1CYP2C9CYP2C19Zhang X, et al, Drug Metab Dispo,20102021/9/3048HLM(A) SCAN-ESI of HLM incubate (B) SIR-ESI (211) of HLM incubate(C) Negative

26、-ion ESI-MS/MS spectrum of the deprotonated metabolite ions (211) 2021/9/3049Human recombinant CYP3A42021/9/3050UGTs的抑制剂丙磺舒和丙戊酸 (UGT通用抑制剂)胆红素,阿扎那韦 (UGT1A1)槲皮素 (UGT1A3)三氟拉嗪 (UGT1A4)保泰松 (UGT1A6)丙泊酚 (UGT1A9)双氯酚酸钾 (UGT2B7) 2021/9/3051UGT1A6/7 动物诱导 人2021/9/3052UGT1A3UGT2B7Biochem Pharmacol, 73: 1842-51(2

27、007)特异性化合物作为酶抑制剂2021/9/3053“十一五”重大专项一类新药动物生物利用度较低 ?代谢稳定性差!2021/9/3054N-glucuronidation by UGT1A4 The imipramine incubated with the recombinant UGT1A4 and without (A) or with (B) UDPGA. Peaks1: imipramine; peak2: p-nitrophenol; peak3: imipramine N-glucuronideBiochem Biophys Res Commu 2004; 319: 386-3

28、92 2021/9/3055Propranolol side chain(-OH) glucurnidationChirality. 2010；22:456-61. 2021/9/3056The cumulative excretion percentage of S-(-)- and R-(+)-propranolol glucuronide in Chinese Han subjects urines after 20mg oral administration of RS-()-propranolol tablet (xs%, n=16)2021/9/3057Primary Worrie

29、s in Primary Care: 1,008 PatientsSource: American Society of Health Systems Pharmacists. ASHP Patient Concerns National Survey Research Report,四、基于DMEs诱导和抑制的 药物成药性评价2021/9/3058VA Medical Center (in- and outpatients) (n=1076)0%2%4%6%8%10%12%14%123456789101112131415161718192021Number of drugs prescrib

30、edPercentage of patients4 or more drugs68%3 drugs13%2 drugs12%1 drug7%Shad MU, et al. Clin Pharmacol Ther. 65:183, 1999. Abstract PIII-252021/9/3059若药物抑制CYP酶，则可能降低通过相同途径代谢的合用药物的清除率，可直接导致其血药浓度的升高，从而引起不良反应或使疗效增加代谢途径的抑制也可能导致合用（相同酶代谢）前体药物其活性代谢物的产率减少，从而降低疗效 CYP抑制剂2021/9/3060 药物 合用药物 生物活性 相互作用机理 特非拉丁、酚必利、

31、阿咪唑 酮康唑或红霉素 增加 抑制CYP3A4辛伐他丁及其酸代谢物 伊曲康唑或美贝地尔 增加 抑制CYP3A4 去甲丙咪嗪 氟西丁、帕罗西丁、奎尼丁 增加 抑制CYP2D6 卡马西平 利福平 降低 诱导CYP3A4CYP3A4Terfenadine(Seldane)Fexofenadine(Allegra)引起严重的心脏毒性2021/9/3061Preferred and acceptable chemical substrates for in vitro experiments探针底物2021/9/3062CYP阳性对照抑制剂探针底物2021/9/3063对CYP抑制程度的判断临床发生DD

32、I的可能性:弱抑制中等抑制强抑制不可能可能很可能2021/9/3064CYP抑制作用的评价2021/9/30651。药酶动力学参数：Km、Vmax和 Clint 2。抑制常数或IC50CYP isoformFluorescent substrateFluorescent metaboliteEx/Em1A27-ER(7-ethoxyresorufin)resorufin565/5902C9MFC(7-Methoxy-4-trifluoro-methyl-coumarin)HFC410/5202D6AMMC(3-2-(N,N-diethyl-N-methylamino)ethyl-7-metho

33、xy-4-methylcoumarin)AHMC380/4702E1MFC(7-Methoxy-4-trifluoro-methyl-coumarin)HFC410/5203A4BFC(7-Benzyloxy-4-trifluoro-methyl-coumarin)HFC410/520P4502021/9/3066LC/MS/MS分析方法的质谱条件 探针代谢物分子量母离子 (m/z)碎片离子 (m/z)离子源碰撞能量(eV)扑热息痛(PAR)151152110ESI+10羟基甲苯磺丁脲(OHTOL)286287171ESI+18羟基奥美拉唑(OHOME)361362214ESI+10氧去甲基右

34、美沙芬(DEXP)257258157ESI+33羟基氯唑沙宗(OHCHL)185184120ESI-23氧化硝苯地平(DNIF)344345284ESI+28氯雷他定(LOR internal standard)382383266ESI+412021/9/3067CYPsSubstrateKi (mean SD, mol/L)3AMidazolam178.6 14.11APhenacetin121.5 23.82D Dextromethorphan357.4 31.22EChlorzoxazone156.3 18.52CDiclofenac5.26 1.072021/9/3068 CYP诱导剂

35、 药物若能诱导代谢酶，则可使经相同途径代谢的合用药物的代谢清除率增加,可导致血药浓度低于治疗浓度可使前药的活性代谢产物增加，从而引起不良反应 2021/9/30693A43A4Drug D(inducer)Drug CInduction of 3A4 lower concentration of Drug C2021/9/3070多数诱导剂是一些高脂溶性、长生物半衰期的化合物。典型的诱导剂有：诱导剂 被诱导的酶苯巴比妥(PB) 2B,3A 亚族3-MC,-萘黄酮(-NF) 1A亚族地塞米松(DEX) 3A亚族乙醇，吡啶 2E亚族（1）大鼠诱导2021/9/3071Chemical Induce

36、rs for In Vitro Experiments*（2）肝细胞2021/9/3072（3） DME的诱导机制 2021/9/3073荧光素酶报告基因法Luciferase reporter gene assay2021/9/3074利福平（阳性对照）验证报告基因法构建成功(PXR/CYP3A4) CAR/CYP3A4, GR/CYP3A41) CYP3A4诱导PXR - - + +P3A4 - + - + 2021/9/3075地骨皮积雪草栀子水飞蓟虎杖天花粉茵陈板蓝根红景天黄连大黄何首乌金银花麦冬白芍五味子茯苓白术淫羊藿熟地黄生地黄当归甘草人参川芎黄芪三七丹参银杏叶中药提取物对CYP的

37、转录激活作用的快速评价五味子、白术、枸杞根提取物对CYP3A4的转录激活能力高于利福平7种中药麦冬、当归、黄连、茵陈、银杏叶、生首乌、川芎提取物对CYP3A4的转录激活能力与利福平相当从丹参、当归、五味子、银杏叶中鉴定了5个新的PXR激动剂 2021/9/3076CYP3A4(331bp) -actin (202bp)J Ethnopharmacol (2011)Induction of CYP3A4 mRNAPXR/HepG2 cells 12种中药中，川芎、甘草、五味子对CYP3A4 mRNA的诱导作用最为明显与报告基因实验结果一致 2021/9/30772021/9/30782). CA

38、R-CYP2B6报告基因分析hCAR的经典配体CITCO（2 mol/L ）2021/9/3079Initially, CYP1A2, CYP2B6, and CYP3A should be evaluated in vitro Drug is not an inducer of CYP3A4 then it can be concluded that the test drug is also not an inducer of CYP2C8, CYP2C9, or CYP2C192021/9/3080成药性评价结果的判断: 评估 评估 体外研究实验结果成药性P450代谢酶低Clmet/Cl

39、tot或非P450酶途径 好主要由一种P450酶 酶 底物多种P450酶好P450酶抑制没有抑制作用 好抑制至少一种P450酶如果S肝=Ki 底物 酶Ki测定（IC50100m）如果S肝Ki好P450酶诱导没有诱导作用 好诱导至少一种P450酶 底物 酶 评估 评估 评估 2021/9/3081五、基于药物代谢的毒性预测2021/9/3082Prediction of ADRs or toxicity governed by drug metabolism HMMMDAHMA100倍T2021/9/3083HepG2 细胞经10M 利福平（CYP3A4，2C诱导剂） (A) 25M -萘黄酮（

40、CYP1A2诱导剂）(B) 预处理后，用MTT法测定银杏酸GA（ 15:1 ）对细胞的毒性增加 Toxicology Letters, 2009, 187: 131-136 肝细胞 诱导/抑制-MTT法2021/9/3084一些官能团如芳基胺、硝基苯环、噻吩、呋喃和3-甲基吲哚等往往被认为是危险结构，通常在设计候选药物时要避免 GA (15:1) GA (15:1) remained in culture medium(mol/L) -naphthoflavone (mol/L) ketoconazole (mol/L) Control 0.5 5 15 0.5 5 15 20 6.70.6

41、7.80.71 8.30.6 9.40.7 7.30.7 7.70.6 8.60.8 40 13.90.7 15.90.8 17.00.8 19.30.9 14.70.8 15.40.7 16.90.7 60 22.20.8 22.80.9 25.91.0 31.51.0 22.70.9 24.51.0 27.60.9-萘黄酮（CYP1A抑制剂）和酮康唑（CYP3A抑制剂）共孵育可降低银杏酸（15:1）对原代培养大鼠肝细胞的毒性 CYP1A和CYP3A催化银杏酸（15:1）生成毒性更强的代谢物 2021/9/3085The shRNA plasmids inhibits CYP3A4 mRNA

42、 expression in HepG2 cells. (C) The shRNA expression plasmid inhibits CYP3A4 mRNA. (D) The shRNA did not change CYP3A5 mRNA expression normalized to corresponding GAPDH mRNA levelRNAi方法2021/9/3086转基因细胞方法紫杉醇: CYP3A4 & P-gp底物2021/9/30872021/9/3088针对先导化合物代谢过快或生成毒性代谢物的缺点，进行结构改造使新药候选物按照预定的代谢途径失活或不代谢而由原形排

43、出体外，以获得安全稳定的候选物合成有效代谢物或模拟有效代谢物的结构以获得新的候选物根据候选药物的吸收代谢特性设计合理的药物剂型及其处方 六、基于DMEs的新药设计2021/9/3089Carrier-linked prodrugsActivity1、前药设计2021/9/3090Uptake and Efflux transporters in the small intestine play a significant role in determining oral drug bioavailabilitypH=4-7LumenBloodpH=7.2P-gpCNTPepT1OATPMRP2

44、BCRPENT1MRP3OCT1?2. 转运前药设计2021/9/3091应用设计特定转运体的底物改进药物吸收提高生物利用度 2021/9/3092加巴喷丁：用于治疗癫痫和带状疱疹后遗神经痛血液（和大脑）的水平与口服剂量不成正比，血液中Cmax有限，病人口服吸收存在高度变异性，半衰期短：5-7h，一天需要服用3-4次是一种定位于小肠低转运能力的氨基酸转运体底物 XP13512是加巴喷丁的转运前体药（Transported Prodrug），与P450或Pgp不发生相互作用，是两种在全肠道表达的转运体MCT-1和SMVT的底物在肠，肝和血被非特异性酯酶裂解生成加巴喷丁。在宽剂量范围内与加巴喷丁生

45、物利用度（70%）成正比。与加巴喷丁比较，猴子口服后，血浆中加巴喷丁Cmax增加5倍，AUC增加3倍 加巴喷丁XP135122021/9/3093StomachSmall IntestineColon2 to 4 hours1 to 6 hours8 to 18 hoursLimited CapacityAbsorption Window Saturable uptake exposure not proportional to dose Variable capacity/transit times - inter-subject variability in PK No colonic a

46、bsorption - SR formulation not possibleGabapentin Has a Limited GI Absorption WindowTransit Time in Humans氨基酸转运体底物2021/9/3094Overcoming a Limited Absorption WindowStomachSmall IntestineColon2 to 4 hours1 to 6 hours8 to 18 hoursHigh Capacity Transporter Increased bioavailability Greater dose proporti

47、onality Lower inter-patient variability Reduced dosing frequency (sustained release)Modify the drug for recognition by high capacity transporters located throughout the intestine:MCT-1和SMVT的底物2021/9/3095XP13512 (IR) vs. Neurontin: Concentrations of Gabapentin in BloodEffect of Dose on Concs. of Gaba

48、pentin in Blood After Oral Administr. of Neurontin or XP13512 to Healthy AdultsAll AEs reported for XP13512 were mild and similar to those reported for Neurontin2021/9/3096XP13512: Dose Proportionality of AUCEffect of Dose on AUC of Gabapentin in Blood AfterOral Administration of XP13512 or NeurontinXP13512 produ