胞磷胆碱思考林在脑外科的应用培训课件

1、胞磷胆碱Citicoline简介胞磷胆碱是由核糖、胞核嘧啶、焦磷酸和胆碱组成的 一种单核苷酸，是人体本身所具有的内源性核苷酸。细胞膜磷脂生物合成的中间体。胞嘧啶核苷二磷酸胆碱 CDP-choline 或 cytidine diphosphate choline 二磷酸胞嘧啶胆碱C14H25N4O11P2 = 487.3胞磷胆碱Citicoline简介胞磷胆碱是由核糖、胞核嘧啶、神经细胞膜结构neural cell membrane细胞膜，又称质膜，包裹在细胞的外面，是细胞与外界环境的屏障，也是细胞内外物质交换和信息传递的通道。细胞膜的结构：细胞膜膜蛋白膜 脂糖（少量）磷脂cell membra

2、ne phospholipids糖脂胆固醇磷脂酰胆碱磷脂酰乙醇胺脂磷脂酰肌醇phosphatidylcholine神经细胞膜结构neural cell membrane细胞细胞膜结构图胆固醇磷脂磷脂占细胞膜脂质总量的70%以上，且磷脂双分子层构成了细胞膜的主要骨架。细胞膜结构图胆固醇磷脂磷脂占细胞膜脂质总量的70%以上，且磷神经细胞膜磷脂的生理特点 大量存在于神经组织中 具有非常高的生物转换率 参与维持体内的生理平衡 维持细胞膜上的酶活性 细胞内信号和受体的连接 参与神经冲动的传导及传递 神经细胞膜磷脂的生理特点胞磷胆碱与磷脂合成的关系在神经系统，磷脂的合成主要由胞磷胆碱浓度改变调控。外源性给

3、予胞磷胆碱可加快磷脂合成，促进受损细胞膜表面和线粒体膜的迅速修复，维持细胞膜的完整性和细胞的能量代谢。胞磷胆碱与磷脂合成的关系在神经系统，磷脂的合成主要由胞磷胆碱胞磷胆碱体内药代动力学特点Pharmacokinetics and MetabolismLpez G.-Coviella, I., Agut, J., Von Borstel, R., Wurtman, R.J.Metabolism of cytidine (5)-diphosphocholine (CDP-choline) following oral and intravenous administration to the hu

4、man and the rat. Neurochem Int 1987, 11: 293-7水溶性化合物,生物利用度超过90%。口服CDPC在体内在肠壁、肝脏被水解为胆碱和胞苷，穿过血脑屏障后，在中枢神经系统内重组形成内源性胞磷胆碱。血浆胆碱和胞苷水平在单次剂量口服2 h后达到峰值。放射性示踪剂研究表明，外源性胞磷胆碱广泛分布于皮质、白质和中枢灰质核团内。药物消除极为缓慢，每天通过尿液、粪便和呼吸途径排泄少量。 The elimination half-life is 56 hours for CO2 and 71 hours for urinary ex-cretion.胞磷胆碱体内药代动力

5、学特点Pharmacokinetics口服胞磷胆碱生物利用度高口服胞磷胆碱吸收完全，具有与针剂相似的生物利用度和药代动力学特征。口服和静注4mg/kg的胞磷胆碱，每10ml血样放射性占初始剂量放射性百分比平均值曲线图Agut J, Font E, Sacristn A, Ortiz JA. Bioavailability of methyl-14C CDP-choline by oral route. Arzneimittelforschung. 1983;33(7A):1045-7. %=0.9214C标记的生物利用度试验,口服与静注相对生物利用度为：口服血药峰值浓度Cmax=4.19%，峰

6、值时间Tmax=5.5h，半衰期23.1h。口服胞磷胆碱生物利用度高口服胞磷胆碱吸收完全，具有与针剂相似药理作用 Mechanisms of Action促进磷脂的合成，修复受损神经元细胞膜和线粒体膜。抑制磷脂酶 A1、A2 的活性，减少磷脂的分解，阻断细胞的凋亡。减少游离脂肪酸（FFA)的聚积，降低脂质过氧化反应。阻断兴奋性氨基酸的毒性。（稳定携带谷氨酸转运体蛋白的脂筏，促进兴奋毒性谷氨酸从突触裂隙的清除）。1、保护细胞膜脂质结构 As Phospholipid Precursor药理作用 Mechanisms of Action促进磷脂Diglycerides + CDP-cholin P

7、hosphatidylcholine + MonoglyceridesA. NORMALFree Fatty AcidsDiglycerides + CDP-cholinPhosphatidylcholine + Monoglycerides B. ISCHEMIAFree Fatty AcidsDiglycerides + CDP-cholinPhosphatidylcholine + Monoglycerides C. ClTlCOLlNE TREATMENT Free Fatty AcidsExogenous Citicoline Mehmet Cansev Department of

8、Brain and Cognitive Sciences,Massachusetts Institute of Technology,Cambridge,MA 02139,USA Uridine and cytidine in the brain:Their transport and utilization brain research reviews 52(2006)389 397Diglycerides + CDP-cholinPhosp促进脑部磷脂合成 修复细胞膜结构口服胞二磷胆碱500mg/天，脑部磷脂含量变化：磁共振波谱分析 大脑磷酸二脂（磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺 ）的含量（注：磷

9、酸二脂为磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺代谢产物）S.M. Babb L.L. Wald B.M. Cohen,R.A. Villafuerte ；Chronic citicoline increases phosphodiesters in the brains of healthy older subjects: an in vivo phosphorus magnetic resonance spectroscopy study， Psychopharmacology (2002) 161:248254促进脑部磷脂合成 修复细胞膜结构口服胞二磷胆碱500mg/天减少游离脂肪酸（FFA)的释放Tr

10、ovarelli, G., De Medio, G.E., Montanini, I. The influence of CDP-choline on brain lipid metabolism during ischemia. Il Farmaco 1982, 37: 663-8.胞磷胆碱对缺血大鼠花生四烯酸释放的影响断头前10分钟给于腹腔注射2000或1000mg,断头5分钟提取游离脂肪酸，气相色谱法检测花生四烯酸含量（花生四烯酸为FFA的一种）*p0.05;p*0.01,与未经治疗的缺血组相比减少游离脂肪酸（FFA)的释放Trovarelli, G., 增加胆碱能神经末梢乙酰胆碱的释放

11、（胆碱供体）。 增加多巴胺、去甲肾上腺素等儿茶酚胺的合成。 （促进络氨酸羟化酶活性 ） 抑制神经递质（纹状体突触多巴胺）的再摄取。 Julio J. Secades, M.D., Ph.D., Jos Luis Lorenzo, M.D. Citicoline: Pharmacological and Clinical Review, 2006 Update Methods Find Exp Clin Pharmacol 2006, 28(Suppl. B) 2、刺激神经递质系统 Effect on NeurotransmittersJulio J. Secades, M.D., Ph.D.,

12、促进纹状体多巴胺的合成Agut, J., Lpez G.-Coviella, I., Wurtman, R.J. Cytidine(5)diphosphocholine enhances the ability of haloperidol to increase dopamine metabolites in the striatum of the rat and to diminish stereotyped behavior induced by apomorphine. Neuropharmacology 1984, 23(12A): 1403-6.胞磷胆碱对接受氟哌啶醇治疗的大鼠纹状

13、体区高香草酸和二羟苯乙酸浓度（浓度标准差）的影响。两组大鼠（n=5)，一组给于胞磷胆碱（100mg/kg,口服），另一组给于相同剂量的水，服用5天。在第五天，在处死动物前90分钟给于氟哌啶醇（0.5mg/kg,腹腔注射）。检测纹状体区高香草酸和二羟苯乙酸浓度。二羟苯乙酸（g/g)高香草酸（ug/g)水+氟哌啶醇 41.143.840.79胞磷胆碱+氟哌啶醇 5.591.12*4.760.38*p0.01,与对照组相比，注：高香草酸和二羟苯乙酸为多巴胺代谢产物促进纹状体多巴胺的合成Agut, J., Lpez G.-有效保护多巴胺能神经元原代培养的中脑细胞荧光染色：绿色荧光染色为活性细胞，红色为

14、凋亡细胞。对照组C为原代培养的中脑细胞，D片为6-OHDA处理过的脑细胞，E片为在加入6-OHDA前，预先加入CC组。可见加入CC后，活性细胞明显增多。荧光显微镜下凋亡细胞的观察姜晓燕 龚平生 吉林大学公共卫生学院 卫生部放射生物学重点实验室 神经解剖学杂志2006：22（5）511-516有效保护多巴胺能神经元原代培养的中脑细胞荧光染色：绿色荧光染恢 复 A T P 酶 的 活 性 线粒体ATP酶、Na-K ATP酶增 加 葡 萄 糖 的 摄 取减 少 乳 酸 的 堆 积增 加 脑 血 流 量Julio J. Secades, M.D., Ph.D., Jos Luis Lorenzo, M

15、.D. Citicoline: Pharmacological and Clinical Review, 2006 Update Methods Find Exp Clin Pharmacol 2006, 28(Suppl. B) 3、促进脑组织的能量代谢Improve cerebral energy metabolismJulio J. Secades, M.D., Ph.D.,促进大脑的能量代谢*胞磷胆碱组：250mg/kg/bid服用三天Nagai, Y., Nagaoka, A. Effect of CDP-choline on glucose uptake into various

16、brain regions in the cerebral ischemic rats. Jpn Pharmacol Ther 1985, 13(9): 235-9.促进缺血再灌注后对葡萄糖的摄取促进大脑的能量代谢*胞磷胆碱组：Nagai, Y促进脑水肿的重吸收 减少水肿体积*安慰剂：生理盐水0.3ml/d胞磷胆碱:100mg/kg/d500mg/kg/d共7天Cohadon, F., Richer, E., Poletto, B. tude dun prcurseur des phospholipides dans le traitement des comas traumatiques g

17、raves. Neurochirurgie 1982, 28: 287-90.促进脑水肿的重吸收 减少水肿体积*安慰剂：Cohadon,药理作用小结促进磷脂的合成，保护和修复受损神经元细胞膜，恢复细胞膜功能；同时减少FFA的聚积，降低脂质过氧化反应。促进神经递质的合成，改善患者的学习、注意和记忆功能。改善脑组织的能量代谢，促进神经功能的恢复。药理作用小结促进磷脂的合成，保护和修复受损神经元细胞膜，恢复思考林临床适应症缺血性、出血性脑卒中后遗症 脑外伤或脑术后后遗症 缺血缺氧性脑病（新生儿、CO、酒精）认知障碍（AD、血管性痴呆）帕金森 4123思考林具有广泛的临床适应症视神经萎缩病变（青光眼、

18、钝挫伤、弱视等） 5思考林临床适应症缺血性、出血性脑卒中后遗症 脑外伤或脑胞磷胆碱临床试验 -颅脑外伤胞磷胆碱临床试验促进患者术后意识恢复及神经功能康复Cohadon, F., Richer, E. CDPcholine in severe traumatic coma: A double blind study. En: Novel biochemical, pharmacological and clinical aspects ofcytidinediphosphocholine. V. Zappia, E.P.Kennedy, B.I. Nilsson, P. Galletti (Ed

19、s.), Elsevier Science Publishing Co Inc, Amsterdam, 1985, 299-303.意识水平恢复良好患者数量 P0.01意识水平恢复与时间和治疗的关系*p0.05,*p0.01*患者120天后自主行走比例 P0.01严重颅脑损伤病人治疗组：n=30, 750mg/d，静注一周，后改为口服600mg/d,持续4周对照组：n=30促进患者术后意识恢复及神经功能康复Cohadon, F., 改善颅脑损伤患者的认知障碍和运动障碍 De Blas, A., Martnez-Cubells, J., Hernando, C. Valoracin de la

20、efectividad de la citicolina en el tratamiento de los traumatismos craneoenceflicos. Med Clin (Barc) 1996, 87(Supl.1): 41-4.试验组：n=100,1000mg/d,静注一周后，口服600mg/d,持续四周对照组：n=100治疗6个月后遗留认知障碍后遗症的患者比例治疗6个月后遗留运动障碍后遗症的患者比例改善颅脑损伤患者的认知障碍和运动障碍 De Blas, A.改善重症外伤患者预后 提高患者的生活质量 统计分析921位严重脑外伤患者（Glasgow昏迷评分8分）治疗组:n=4

21、19对照组：n=502Ragguenneau, J.L., Jarrige, B. Enqute nationale sur les suites des traumatismes craniens graves: analyse des 219 traumatismes traits par CDP-choline. Agressologie 1992, 29: 439-43.胞磷胆碱对患者预后的影响（结果为百分比）预后胞磷胆碱治疗组（n=419)%对照组（n=502)%死亡35*43植物状态56需要照料7*15独立生活49*36*p0.001与对照组相比改善重症外伤患者预后 提高患者的生活

22、质量 统计分析921位严显著减轻脑水肿，缩短住院日脑外伤患者外伤后脑水肿过程的影响 （GCS分值为5-7分 ）治疗组：n=78,1000mg/d,治疗14天对照组：n=78 Lozano, R. CDP-choline in the treatment of cranio-encephalic traumata. J Neurol Sci 1991, 103: S43-S47.显著减轻脑水肿，缩短住院日脑外伤患者外伤后脑水肿过程的影响 显著改善轻型急性创伤性脑损伤患者病情80例TBI患者（ GCS评分14一15分）对照组：n=40,尼麦角林片10mg,3次/天,治疗4周。治疗组：n=40,尼麦角林片+胞二磷胆碱胶囊0.2g,3次/天，治疗4周。 *p0.05;*p0.01王毅 杨芳 王晓丽 张赛等 天津武警医学院附属医院*显著改善轻型急性创伤性脑损伤患者病情80例TBI患者（ GC改善轻中度脑外伤后脑震荡综合症治疗组 n=20对照组 n=20Levin, H.S. Treatment of postconcussional symptoms with CDPcholine.J Neurol Sci 1991, 103: S39-S42.改善轻中度脑外伤后脑震荡综