从全面血糖控制的重要性看新老降糖药的差异课件

1、从全面血糖控制的重要性看新老降糖药的差异主要内容DPP-4抑制剂全面控糖安全性良好HbA1c是反映血糖控制的重要指标Nathan DM, et al; A1c-Derived Average Glucose Study Group. Diabetes Care. 2008;31(8):1473-1478. HbA1c (%)5%12%8%9%7%10%平均血糖 (mmol/L)13.47.014.95.416.56%11%PPG和FPG对HbA1c的相对贡献随着T2DM进展和血糖控制的恶化，PPG对HbA1c的贡献度降低，而FPG贡献度增加Monnier L, et al

2、. Diabetes Care. 2003;26(3):881-885.HbA1c (%)10.2PPGFPGHbA1c对糖尿病并发症有很强的预测价值Stratton IM, et al. BMJ. 2000;321(7258):405-412.国内外权威指南推荐HbA1c为糖尿病血糖控制的评价/监测指标2016 AACE/ACE糖尿病综合管理方案共识声明HbA1c是评价血糖控制的重要指标，该共识声明根据患者起始HbA1c水平推荐药物选择，为临床实践提供指导中国2型糖尿病防治指南（2013版）HbA1c是评价长期血糖控制的金指标，也是指导临床调整治疗方案的重要依据ADA关于HbA1c的全球标准

3、化测定共识HbA1c可反映过去2-3个月内的血糖平均值，可作为评估长期血糖控制的金指标Garber AJ, et al. Endocr Pract. 2016;22(1):84-113.中华医学会糖尿病学分会. 中华糖尿病杂志 2014,6(7):447-498.Hanas R, et al; International HBA1c Consensus Committee. Diabetes Care. 2010;33(8):1903-1904. 迄今为止，大部分针对糖尿病并发症的临床研究均选取HbA1c作为监测血糖控制的指标TECOS研究SAVOR-TIMI 53研究EXAMINE研究Gre

4、en JB, et al; TECOS Study Group. N Engl J Med. 2015;373(3):232-242.White WB, et al; EXAMINE Investigators. N Engl J Med. 2013;369(14):1327-1335.Scirica BM, et al; SAVOR-TIMI 53 Steering Committee and Investigators. N Engl J Med. 2013;369(14):1317-1326.主要内容DPP-4抑制剂全面控糖安全性良好DPP-4抑制剂全面控糖，安全性良好作用机制强效降糖安

5、全性良好2型糖尿病：细胞数量减少，/比例增加胰腺切面使用抗胰岛素抗体（绿色，反映细胞）或抗胰高血糖素抗体（红色，反映细胞）染色Mu J, et al. Eur J Pharmacol. 2009;623(1-3):148-154.研究设计：一项动物试验，在胰岛素抵抗或胰岛素分泌障碍的小鼠模型中，探讨西格列汀改善胰岛功能的作用。研究人员应用高脂饮食喂养ICR小鼠，并给予低剂量链脲霉素，以建立2型糖尿病的非遗传效应模型。在糖尿病小鼠的高脂饮食中分别加入西格列汀（每日目标剂量为280mg/kg）或格列吡嗪（20mg/kg），治疗10周。开始治疗后，每周检测小鼠的餐后血糖、体重和食物摄入量，同时检测H

6、bA1c、6小时空腹血糖、血脂等指标。试验结束后，对小鼠进行尸检，取胰腺组织进行免疫标记评估胰岛功能。细胞功能衰退和细胞功能异常共同导致血糖升高细胞质量降低胰岛素分泌量减少细胞功能异常胰高血糖素分泌量增加胰岛素信号减弱肝糖输出增加葡萄糖摄取降低血糖升高Meier JJ, Bonadonna RC. Diabetes Care. 2013;36 Suppl 2:S113-S119.胰岛素分泌不足和胰高血糖素分泌异常升高共同导致血糖升高Mller WA, et al. N Engl J Med. 1970;283(3):109-115.进餐进餐进餐2型糖尿病患者非糖尿病受试者1DPP-4抑制剂创新

7、机制，促进胰岛素释放并抑制胰高血糖素分泌Kieffer TJ, et al. Endocr Rev. 1999;20(6):876-913. Ahrn B. Curr Diab Rep. 2003;3(5):365-372.Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26(10):2929-2940. Holst JJ. Diabetes Metab Res Rev. 2002;18(6):430-441.西格列汀通过增加活性肠促胰素水平，促进胰岛素释放、抑制胰高血糖素分泌，全面改善血糖控制释放活性肠促胰素GLP-1和GIPa空腹血糖和餐后血糖食物摄取 细胞分泌胰高血糖素（

8、GLP-1）肝糖输出胃肠道DPP-4酶GLP-1失活西格列汀（DPP-4抑制剂）细胞分泌胰岛素（GLP-1和GIP）葡萄糖浓度依赖性葡萄糖依赖性胰岛GIP失活细胞细胞外周葡萄糖摄取a肠促胰素GLP-1和GIP由肠道全天释放，进餐时其血浆水平提高。西格列汀增加活性肠促胰素水平Muscelli E, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(8):2818-2826.研究设计：一项随机、双盲研究，旨在探讨DPP-4抑制剂的降糖机制。研究共纳入47名2型糖尿病患者和7名健康受试者，2型糖尿病患者随机接受西格列汀100mg qd（n=25）或安慰剂（n=22）治疗

9、6周。每个受试者在2-7天内开展2项试验，包括膳食耐量试验（MTT：53%碳水化合物、30%脂肪、17%蛋白质，560大卡）和isoglycemic静脉注射葡萄糖试验（Iso-G）。评价指标包括血糖、胰岛素、胰高血糖素、肠促胰素水平等。血浆GLP-1水平 (pmol/L)血浆GIP水平 (pmol/L)时间 (min)时间 (min)GLP-1GIP2型糖尿病患者治疗前 (n=25)2型糖尿病患者接受西格列汀治疗6周后 (n=25)膳食耐量试验结果P=0.005P0.0001西格列汀改善细胞胰岛素的分泌速率胰岛素分泌速率 (pmol/min/m2)血糖 (mmol/L)西格列汀组(n=25)安

10、慰剂组(n=22)血糖 (mmol/L)2型糖尿病患者治疗前2型糖尿病患者治疗6周后健康受试者 (n=7)膳食耐量试验结果P=0.01胰岛素分泌速率 (pmol/min/m2)Muscelli E, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(8):2818-2826.研究设计：一项随机、双盲研究，旨在探讨DPP-4抑制剂的降糖机制。研究共纳入47名2型糖尿病患者和7名健康受试者，2型糖尿病患者随机接受西格列汀100mg qd（n=25）或安慰剂（n=22）治疗6周。每个受试者在2-7天内开展2项试验，包括膳食耐量试验（MTT：53%碳水化合物、30%脂肪、

11、17%蛋白质，560大卡）和isoglycemic静脉注射葡萄糖试验（Iso-G）。评价指标包括血糖、胰岛素、胰高血糖素、肠促胰素水平等。西格列汀抑制细胞分泌胰高血糖素血浆胰高血糖素 (pg/mL)西格列汀组(n=25)安慰剂组(n=22)2型糖尿病患者治疗前2型糖尿病患者治疗6周后健康受试者 (n=7)时间 (min)时间 (min)膳食耐量试验结果P=0.04血浆胰高血糖素 (pg/mL)Muscelli E, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(8):2818-2826.研究设计：一项随机、双盲研究，旨在探讨DPP-4抑制剂的降糖机制。研究共纳

12、入47名2型糖尿病患者和7名健康受试者，2型糖尿病患者随机接受西格列汀100mg qd（n=25）或安慰剂（n=22）治疗6周。每个受试者在2-7天内开展2项试验，包括膳食耐量试验（MTT：53%碳水化合物、30%脂肪、17%蛋白质，560大卡）和isoglycemic静脉注射葡萄糖试验（Iso-G）。评价指标包括血糖、胰岛素、胰高血糖素、肠促胰素水平等。西格列汀使糖尿病小鼠胰岛形态恢复正常，降低血糖水平Mu J, et al. Eur J Pharmacol. 2009;623(1-3):148-154.胰腺切面使用抗胰岛素抗体（绿色，反映细胞）或抗胰高血糖素抗体（红色，反映细胞）染色。研究

13、设计：一项动物试验，在胰岛素抵抗或胰岛素分泌障碍的小鼠模型中，探讨西格列汀改善胰岛功能的作用。研究人员应用高脂饮食喂养ICR小鼠，并给予低剂量链脲霉素，以建立2型糖尿病的非遗传效应模型。在糖尿病小鼠的高脂饮食中分别加入西格列汀（每日目标剂量为280mg/kg）或格列吡嗪（20mg/kg），治疗10周。开始治疗后，每周检测小鼠的餐后血糖、体重和食物摄入量，同时检测HbA1c、6小时空腹血糖、血脂等指标。试验结束后，对小鼠进行尸检，取胰腺组织进行免疫标记评估胰岛功能。*与糖尿病对照组相比， P0.05西格列汀使细胞比例恢复至接近正常水平，有效减少细胞比例*与糖尿病对照组相比，P0.05*与糖尿病对

14、照组相比，P0.05Mu J, et al. Eur J Pharmacol. 2009;623(1-3):148-154.-糖苷酶抑制剂通过延缓碳水化合物在小肠上部的吸收，降低餐后血糖中华医学会糖尿病学分会. 中华糖尿病杂志 2014,6(7):447-498.Adapted from http:/bjcardio.co.uk/2011/04/drugs-for-diabetes-part-4-acarbose/ 寡糖、多糖小肠粘膜刷状缘-糖苷酶-糖苷酶抑制剂单糖单糖吸收吸收餐后血糖竞争性抑制 寡糖、多糖-糖苷酶*DPP-4抑制剂全面控糖，安全性良好作用机制强效降糖安全性良好Cai X, e

15、t al. Endocrine. 2015 Jun 6. Epub ahead of print9项RCT研究的荟萃分析DPP-4抑制剂较-糖苷酶抑制剂更显著改善HbA1c、FPG和细胞功能变量研究数患者数(DPP-4i vs. GI)加权平均差异(95% CI)P值HbA1c (%)91146 vs 929-0.30 (-0.47, -0.13)0.001FPG (mmol/L)81122 vs 898-0.50 (-0.89, -0.11)0.01空腹胰岛素 (U/mL)7681 vs 6780.63 (0.35, 0.90)0.001HOMA- (%)4590 vs 5935.43 (1

16、.01, 9.85)0.02Cai X, et al. Endocrine. 2015 Jun 6. Epub ahead of print9项RCT研究的荟萃分析Iwamoto Y, et al. Diabetes Obes Metab. 2010;12(7):613-622. Y. Iwamoto（岩本）研究研究设计研究目的：在饮食/运动干预难以有效控制血糖（HbA1c6.5% - 15mmol/L（270mg/dL），则终止研究Iwamoto Y, et al. Diabetes Obes Metab. 2010;12(7):613-622. Y. Iwamoto（岩本）研究研究终点疗效

17、终点主要疗效终点：12周时HbA1c较基线的变化次要疗效终点：12周时餐后2小时血糖（2-h PMG）、空腹血糖（FPG）较基线的变化其他疗效终点：1,5-脱水葡萄糖醇水平、空腹血清胰岛素、空腹血脂、HOMA-、HOMA-IR、PMG曲线下面积（AUC）、胰岛素AUC、C肽AUC、HbA1c8.0%107 (65.6%)56 (34.4)101 (64.7%)55 (35.3%)208 (65.2%)111 (34.8%)FPG (mmol/L)Iwamoto Y, et al. Diabetes Obes Metab. 2010;12(7):613-622. Y. Iwam

18、oto（岩本）研究西格列汀降低HbA1c优于伏格列波糖Iwamoto Y, et al. Diabetes Obes Metab. 2010;12(7):613-622. =-0.4% (P0.001)7.7%7.8%6.7%6.8%7.5%7.4%8.7%8.8%P0.001P0.01P0.01n=146n=155n=28n=29n=66n=72n=52n=54符合试验方案人群Y. Iwamoto（岩本）研究西格列汀更显著提高HbA1c达标率Iwamoto Y, et al. Diabetes Obes Metab. 2010;12(7):613-622. 符合试验方案人群P0.001P0.

19、001Y. Iwamoto（岩本）研究西格列汀降低2-h PMG、FPG优于伏格列波糖=-1.0 (P0.001)Iwamoto Y, et al. Diabetes Obes Metab. 2010;12(7):613-622. 符合试验方案人群=-0.6 (P0.001)n=155n=146n=152n=146Y. Iwamoto（岩本）研究研究结论西格列汀50mg qd改善血糖控制（降低HbA1c、餐后血糖和空腹血糖）的疗效优于伏格列波糖0.2mg tid西格列汀耐受性良好胃肠道不良事件发生率更低（18.4% vs. 34.6%；P0.05）低血糖发生率与伏格列波糖相近Iwamoto Y

20、, et al. Diabetes Obes Metab. 2010;12(7):613-622. Y. Iwamoto（岩本）研究STRATEGY研究Data on file, MSD筛查访视4（第0周）访视6（第20周）访视2访视1访视7（第32周）访视8（第44周）第1阶段第2阶段导入期 访视3（第-2周）访视5（第16周）二甲双胍剂量保持稳定（1500mg/日）西格列汀剂量保持稳定（100mg qd，n=5523）加用第三种口服降糖药二甲双胍滴定格列美脲（n=414）瑞格列奈（n=418）阿卡波糖（n=472）格列齐特（n=418） T2DM患者，年龄18-75岁既往使用二甲双胍或其他

21、口服降糖药单药治疗且HbA1c7% - 10%或使用以二甲双胍为基础的二联治疗且HbA1c7% - 9.5% 西格列汀联合二甲双胍强效降低HbA1c 0.85%HbA1c较基线变化西格列汀+二甲双胍治疗16周后，HbA1c较基线8.02%降低0.85%达标率（HbA1c7%）西格列汀+二甲双胍治疗16周后，达标率为44.3%Data on file, MSD以二甲双胍+西格列汀为基础的三联治疗可进一步降低HbA1cData on file, MSDSTRATEGY研究小结在二甲双胍基础上加用西格列汀治疗16周后HbA1c较基线8.02%降低0.85%达标率为44.3%二甲双胍+西格列汀治疗后未

22、达标的患者加用阿卡波糖、瑞格列奈、格列齐特或格列美脲治疗24周后可进一步降低HbA1c第一阶段第二阶段总体总体（第一阶段+第二阶段）达标率为62.3%Data on file, MSDDPP-4抑制剂全面控糖，安全性良好作用机制强效降糖安全性良好西格列汀 vs. 阿卡波糖：胃肠道耐受性更好阿卡波糖组胃肠道相关不良事件发生率明显高于西格列汀组（P0.05）叶潇等. 中国糖尿病杂志 2012,20(8):619-621.研究设计：一项随机、对照临床研究，旨在观察西格列汀对新诊断2型糖尿病患者的疗效。研究共纳入40名32-63岁的新诊断2型糖尿病患者，随机接受西格列汀100mg qd（n=22）或阿

23、卡波糖50mg tid（n=18，若空腹血糖未达到控制目标6.1mmol/L则可调整剂量，最大至100mg tid，患者原有的调脂及降压治疗方案不改变）治疗12周。主要评价指标包括HbA1c、FPG、2h-PPG、血糖曲线下面积等。西格列汀 vs. 伏格列波糖：胃肠道耐受性更好P0.05P0.05P0.05Iwamoto Y, et al. Diabetes Obes Metab. 2010;12(7):613-622. 所有治疗患者人群Y. Iwamoto（岩本）研究西格列汀联合二甲双胍显著减少胃肠道不良事件（与二甲双胍相比）胃肠道不良事件西格列汀/二甲双胍 FDC (n=625)二甲双胍单

24、药 (n=621)组间差异 (95% CI)P值腹痛*7 (1.1%)24 (3.9%)-2.7% (-4.7%, -1.1%)P0.050腹泻75 (12.0%)103 (16.6%)-4.6% (-8.5%, -0.7%)P0.050恶心35 (5.6%)39 (6.3%)-0.7% (-3.4%, 2.0%)-呕吐18 (2.9%)16 (2.6%)0.3% (-1.6%, 2.2%)-Reasner C, et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13(7):644-652. *腹痛包括术语下腹痛、上腹痛、腹痛、腹部不适以及腹上痛。主要终点结果：18周时，西格列汀/二甲双胍FDC较二甲双胍单药显著降低HbA1c 0.6%（n=55