嗜酸性肉芽肿性血管炎新视野

嗜酸性肉芽肿性血管炎新视野如何从难治性哮喘人群中鉴别嗜酸性肉芽肿性血管炎启蒙病例（哮喘到诊断EGPA）女，40岁，支气管哮喘６年，使用“舒利迭”吸入、间断口服强的松，但仍反复发作；间断发热、四肢乏力半年。外周血：EOS58%、诱导痰：EOS37%，灌洗液：EOS32.5%骨髓：嗜酸粒细胞增多。总IgE:

1484

kU/L胸部CT：两肺多发炎症?副鼻窦CT：左侧上颌窦炎症，

双侧筛窦炎症肌电图：多发性周围神

经重度损害支气管粘膜活检及TBLB大剂量糖皮质激素及免疫抑制剂治疗后治疗前治疗后近况内容提要1---2

4EGPA：定义及其流行病学哮喘与EGPAEGPA治疗与展望

3如何从难治性哮喘人群中鉴别EGPA

嗜酸性肉芽肿性血管炎

（EosinophilicGranulomatosisWithPolyangiitis，EGPA）以往被称为Churg-Strauss综合征、变应性肉芽肿性血管炎。2012年，被EULAR更名为嗜酸性肉芽肿性血管炎。它是临床少见病，但有致命性，累及小动脉的系统性血管炎——ANCA相关性血管炎病变累可及全身多个系统及器官，如呼吸系统、神经系统、皮肤、消化系统、心脏、肾脏及关节肌肉等。EGPA发病高峰年龄为30～40岁，男女均可患病。其病因不明，但与过敏及变态反应性疾病相关性很强,几乎每个病人在病程中都有哮喘的出现。嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA）少见病，但有致命性患病率——10.7～14/每百万人累及小动脉的系统性血管炎——ANCA相关性血管炎与呼吸道过敏性疾病密切相关的综合征典型三联征①呼吸道过敏：有过敏性鼻炎、鼻息肉和哮喘等.EGPA发病高峰年龄为30～40岁，男女均可患病。其病因不明，但与过敏及变态反应性疾病相关性很强,几乎每个病人在病程中都有哮喘的出现。②血Eos增多③组织内Eos浸润：表现为一过性肺浸润及胃肠炎病理特点——小动脉活检是诊断的“金标准”坏死性血管炎、组织中有Eos浸润、血管外肉芽肿形成发病机制AutoimmunRev.2015;14(4):341-8.

病因不明，最重要的致病机制★Eos浸润：传统上认为由Th2介导——诱导Eos浸润Th2相关的细胞因子

IL-4、IL-5和IL-13升★Eos活化并浸润组织★ANCA相关的内皮细胞损伤1951年美国病理学家JacobChurg和LotteStrauss首先报道13例患者（11例死亡）Churg-Strauss综合征（CSS）、变应性肉芽肿性血管炎1994年ChapelHill国际共识会议定义：一种累及呼吸道的高嗜酸性粒细胞和肉芽肿性炎症以及累及中等大小血管的坏死性血管炎伴有哮喘和嗜酸性粒细胞增多症该定义的每一项对诊断均有帮助，但没有一个特点是特异并非所有患者均具备上述特点2012年ChapelHill会议更名为：嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EosinophilicGranulomatosiswithPolyangiitis,EGPA）嗜酸性肉芽肿性血管炎名称和定义的变更坏死性血管炎组织中有Eos炎症血管外肉芽肿形成1951年美国病理学家JacobChurg和LotteStrauss首先报道13例患者（11例死亡）Churg-Strauss综合征（CSS）、变应性肉芽肿性血管炎病理活检的特点组织嗜酸性细胞浸润血管以外的肉芽肿形成坏死性血管炎A：粘膜下小动脉中层可见包括大量嗜酸性粒细胞的炎性细胞浸润B：血管内壁纤维素样坏死Lancet2003;361:587-94JAllergyClinImmunol1999;104:1060–65MahrAetal,Arthritis&Rheumatology,2004,51(1):92.OrmerodASetal,InternalMedicineJournal,2008,38(11):816-823.总人群与哮喘人群中EGPA每年新发病率总人群：每年新发病率为0.5-6.8例/百万哮喘人群：每年新发病率达64.4例/百万人哮喘外周血Eos增多，>10%多发性单神经炎游走性或一过性肺浸润鼻窦/副鼻窦病变病理示血管炎伴血管外Eos浸润

6条符合4条或以上可诊断

(敏感性:85%,特异性:99.7%)1990年ACREGPA分类标准难治性哮喘与EGPA的思考病例张**，女，44岁发作性咳嗽，气促20月，再发1月余2013年7月2014年4月

出现心肌损害前

2014年4月（EOS

1%）

出现心肌损害后2014年7月（EOS

48%），低氧第三次我所入院时：胸闷、气促、肺功能重度受限、心肌酶升高、心电图异常、血氧降低ANCA(-)哮喘?EGPA?EGPA

全身型EGPA回顾追溯至无全身表现及初诊全身型EGPA时

临床特征(n=9例,约22%）ID性别时间点累及器官年龄(y)喘息持续时间(y)WBC(10^9/L)Eos(%)

NSE(ng/ml)CEA(ng/ml)FVC%PredFEV1%PredFEV1/FVC(%)1女无全身表现肺441.5----125.690.962.12初诊肺、心、肾441.6716.0649.212.813.47111.188.766.072女无全身表现肺2028.459.389.795.593.4初诊肺、心、皮肤、胃肠道2141134.819.941.5987.468.1869.93女无全身表现肺490.17----735865.1初诊肺、心、皮肤490.337.989.912.112.41805253.14女无全身表现肺61310.480.1-----初诊肺、皮肤6135.74016.873.2370.1135.9839.925男无全身表现肺54138.216.1--61.430.540.31初诊肺、神经561510.9411.27.515.7586.26050.086男无全身表现肺6332.90.316.475.8773.864.486.1初诊肺、皮肤63312.52.119.264.5847.737.557.197男无全身表现肺6777.062.412.147.164.935.642.71初诊肺、皮肤、胃肠道67987.117.0012.5265.739.346.268男无全身表现肺6487.80.219.0242.09---初诊肺、皮肤6487.61.311.861.5411184.359.99男无全身表现肺5453.941--56.932.245.6初诊肺、心540.1721.129.115.9550.3653.827.538.46内容提要1---2

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3如何从难治性哮喘人群中鉴别EGPA

研究目的：探讨哮喘与EGPA的异同

重症哮喘(n=54)嗜酸性肉芽肿性多血管炎(n=99)比较其临床表现、血常规、血清总IgE、IgG、IgM、IgA、肿瘤指标、诱导痰细胞学分类、FeNO、肺功能、鼻窦及胸部影像学、组织病理活检等资料2013年1月至2017年4月咳嗽、喘息患者（80%广州医科大学第一附属医院，20%其他医院）ERS/ATS2014年重症哮喘诊断标准1990年ACR的CSS分类标准

EGPA亚组分层仅呼吸系统受累组(n=61)存在呼吸系统以外受累（全身受累组）(n=38)嗜酸性肉芽肿性多血管炎(n=99)是否*符合1990年美国风湿病协会提出CSS/EGPA分类标准6项中4项或以上即可诊断EGPA，其中仅呼吸道受累纳入仅呼吸系统受累组，而有两个或以上脏器受累的纳入全身受累组。是否仅有呼吸系统受累外周血及局部EosSevereasthmaHealthypeopleXFLin，QSZeng,QLZhang,etal.2017Gird重症哮喘及健康人胸部影像学征象centrilobularnodules（小叶中心结节）treeinbud（树芽征）XFLin，QSZeng,QLZhang,etal.2017Gird常见EGPA胸部影像学征象常见EGPA胸部影像学征象bronchialwallthickening支气管壁增厚multiplegroundglassopacity多发磨玻璃影bronchiectasis支气管扩张Bronchialmucusplug支气管粘液栓XFLin，QSZeng,QLZhang,etal.2017Gird研究结果--病理表现EGPA重症哮喘研究结果--

外周血Eos与影像学征象主成份分析图PC1主要表现为肺部浸润影出现几率明显增高PC3主要表现为既往外周血嗜酸性粒细胞最高值明显增高仅呼吸系统受累组与重症哮喘组具有不同的临床特征2017年国际查房:EGPA局限型存在的可能性

63

发现25个血清生物标记物的差异

EGPA基础研究：寻找不同的生物标记物局限型EGPAVS.

重症哮喘内容提要1---2

4EGPA：定义及其流行病学哮喘与EGPAEGPA治疗与展望

3如何从难治性哮喘人群中鉴别EGPA重症难治性哮人群中的EGPAChungKF,EurRespirJ2014;43:343–373.BousquetJ,JAllergyClinImmunol2010;126:926-38.难治性哮喘17.4%所有成人哮喘重症难治性哮喘3.6-5%1.未经治疗的重症哮喘

2.难以控制的重症哮喘依从性差吸入技术未掌握环境因素：过敏原、吸烟严重合并症不正确诊断重症哮喘指过去一年需要指南中4–5级治疗（大剂量吸入性糖皮质激素加长效吸入β2受体激动剂或白三烯调节剂或茶碱），或使用全身性激素的时间超过50%以防止变成“未控制”的哮喘，或者尽管上述治疗，仍“未控制”的哮喘。EGPA？%EGPA临床表现全身症状——可持续数月或数年发热、乏力、全身不适、食欲缺乏、体重减轻等最常见的临床表现——呼吸系统受累常见的初始症状——过敏性鼻炎常伴有反复发作的鼻旁窦炎和鼻息肉几乎所有的患者在病程中可出现支气管哮喘绝大多数先于血管炎发生，通常可在血管炎发生前3～8年出现临床表现——3个阶段前驱期——呼吸道过敏性疾病过敏性鼻炎鼻旁窦炎支气管哮喘Eos升高及组织浸润期血管炎期——不同脏器的损害3个期没有明显的界限，可同时出现哮喘、Eos升高和血管炎实验室检查尿常规——蛋白尿、红细胞尿、脓尿或管型疾病活动期——ESR、CRP、IgG升高补体下降、RF阳性，ANA阴性血清IgE升高——与疾病严重程度相关抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）约40%ANCA阳性，多为MPO-ANCA高度疑似EGPA的患者，不能仅凭ANCA阴性排除EGPA的诊断ANCA阳性与器官系统受累相关肾脏受累、外周神经病、紫癜和肺出血及经活检证实的血管炎2013年法国血管研究小组报道了383例EGPA患者383例EGPA患者ANCA阳性与阴性者的比较ANCA+患者发生率高体重下降ENT表现鼻炎、鼻窦炎/鼻息肉周围神经病多发性单神经炎肾脏受累24小时蛋白尿＞0.4mgANCA-患者发生率高胸腔积液心肌病无差异哮喘发热、肌痛、关节痛皮肤表现胃肠受累诊断时BVAS与预后相关的FFS，改良FFS如何从哮喘人群中早期鉴别EGPA？难治性哮喘血中Eos明显升高（>10%）肺部阴影（细支气管、结节影）出现肺外器官损害：神经系统、皮肤、消化系统、心脏、肾脏及关节肌肉等患者的临床症状较重，可能与气流受限和气管Eos炎症有关，但与气道高反应性无关FEV1明显降低。气道高反应性与轻中度哮喘患者相似，但明显轻于重症哮喘患者EGPA前驱期通常非常类似于变应性哮喘，但其变应原很少

实验室检查---EOS血常规贫血嗜酸性粒细胞计数——特征性指标常大于1.5×109/L升高程度与疾病活动度不一致糖皮质激素治疗后迅速下降胸腔积液——渗出性，积液中Eos升高支气管肺泡灌洗液——Eos比例可明显升高糖皮质激素使用掩盖了EOS的变化如何从哮喘人群中早期鉴别EGPA？难治性哮喘血中Eos明显升高（>10%）肺部阴影（细支气管、结节影）出现肺外器官损害：神经系统、皮肤、消化系统、心脏、肾脏及关节肌肉等患者的临床症状较重，可能与气流受限和气管Eos炎症有关，但与气道高反应性无关FEV1明显降低。气道高反应性与轻中度哮喘患者相似，但明显轻于重症哮喘患者EGPA前驱期通常非常类似于变应性哮喘，但其变应原很少

呼吸系统病变过敏性鼻炎鼻旁窦炎和鼻息肉支气管哮喘肺部病变可发生于前驱期、血管炎期或两期均有常见：一过性肺浸润，很少形成空洞X线或胸部CT表现多样：大叶性、间质性或结节性表现1/3胸腔积液、胸膜增厚肺泡出血少见早期TBLB可发现EGPA病理改变如何从哮喘人群中早期鉴别EGPA？难治性哮喘血中Eos明显升高（>10%）肺部阴影（细支气管、结节影）出现肺外器官损害：神经系统、皮肤、消化系统、心脏、肾脏及关节肌肉等患者的临床症状较重，可能与气流受限和气管Eos炎症有关，但与气道高反应性无关FEV1明显降低。气道高反应性与轻中度哮喘患者相似，但明显轻于重症哮喘患者EGPA前驱期通常非常类似于变应性哮喘，但其变应原很少

心肌炎、心内膜炎哮喘皮下结节坏死性皮肤病变过敏性鼻炎、鼻窦炎鼻息肉肺部浸润影嗜酸性胃肠炎肾炎肌痛关节痛紫癜MPO-ANCA多神经病哮喘患者，如果同时出现呼吸系统外器官损害：EGPA?神经系统皮肤消化系统心脏肾脏关节肌肉等皮肤受累70%可以出现皮肤受累常见3种皮疹红斑丘疹性皮疹出血性皮疹：紫癜皮肤或皮下结节——最常见，对EGPA有特异性活检见典型病理改变少见——手指缺血性溃疡、指端坏疽、雷诺现象JStrokeCarebrovascDis.2012;21(8):911.e9-10荨麻疹？EGPA皮疹？

荨麻疹EGPA皮疹EGPA皮疹EGPA皮疹神经系统表现主要的临床表现大多数EGPA患者有周围神经系统表现（66%-75%）多发单神经炎对称或非对称性多神经病颅神经：少见中枢神经系统：少见，但颅内出血是重要的死亡原因任何合并神经系统症状的哮喘患者均须考虑EGPA的诊断

CNSInvolvementofEGPA

RetrospectiveAnalysisof26CasesandReviewoftheLiterature

RaphaelAndré,ChahéraKhouatra,etal.(France)88例EGPA累及中枢神经系统（颅神经，大脑、脊髓）其中26例新患者，62例既往报道主要表现缺血性脑病（52%）颅内出血

（24%）视神经炎、视网膜中央动脉阻塞或脑皮质病变所致视力下降（32%）颅神经损伤

（20%）多重CNS病变（28%）平均随访时间36月，11例死亡，1/2死于颅内出血神经系统后遗症常见ACR2015-889心脏受累心脏受累严重者预后差，是EGPA的主要死因(约占50%)发生率10%~49%出现心脏受累症状者约27%-47%无心脏受累症状或心电图异常的EGPA患者中约40%有心脏受累可累及心肌、内膜、心包和冠状动脉表现嗜酸性粒细胞性心内膜炎嗜酸性粒细胞性心肌炎冠状动脉血管炎心脏瓣膜病充血性心力衰竭高血压心包炎、心包积液

AntonioGreco,etal.AutoimmunityReviews14(2015)341–348难治性哮喘伴耳鸣男，56岁，反复咳嗽咳痰、喘息17年余，再发加重1月经“舒利迭吸入剂”“万托林吸入剂”在当地诊所静滴氨茶碱、地塞米松等药物治疗后症状反复。自觉右耳听力下降伴有耳鸣外周血EOS:16.8%，ANCN(-)诱导痰：Eos1.5%肺功能：1.中度阻塞性通气功能障碍。2.支气管舒张试验阴性3.弥散功能在正常范围。4.呼吸总阻抗、总气道阻力、中心气道阻力增高，周边气道阻力正常。TIgE:1350kU/L，特异性IgE：阴性最后诊断:EGPA(FFS=1，累及肺、神经,ANCA:阴性）出院时患者咳嗽、咳痰较前明显好转，右耳听力及耳鸣症状较前明显好转，无明显活动后气喘、气促。[胸部,平扫][鼻窦,平扫]全组副鼻窦炎左上肺舌段、两下肺外基底段、右下肺后基底段新发少许炎症，TBLB:肺组织有嗜酸粒细胞浸润五官科会诊如何从哮喘人群中早期鉴别EGPA？难治性哮喘血中Eos明显升高（>10%）肺部阴影（细支气管、结节影）出现肺外器官损害：神经系统、皮肤、消化系统、心脏、肾脏及关节肌肉等患者的临床症状较重，可能与气流受限和气管Eos炎症有关，但与气道高反应性无关FEV1明显降低。气道高反应性与轻中度哮喘患者相似，但明显轻于重症哮喘患者EGPA前驱期通常非常类似于变应性哮喘，但其变应原很少

内容提要1---2

4EGPA：定义及其流行病学哮喘与EGPAEGPA治疗与展望

3如何从难治性哮喘人群中鉴别EGPA唐**，女，50岁，“反复气喘6余年，加重1周。”6年诊断为“支气管哮喘”，规范治疗，并长期间断口服糖皮质激素1周前受凉后开始出现咳嗽、咳中量黄色脓痰，喘息加重，活动后明显，呈逐渐加重趋势，爬一层楼梯或平地步行20米即感气喘血EOS：6%-20.7%发现“脑膜瘤”1月余成功抢救病例：重症哮喘重度发作？血氧最低可以降到80%重度发作诱因：外出就餐？初始诊断:哮喘重度发作？项目结果分级参考范围烟曲霉Aspergillusfumigatus0.41<0.35ku/L分枝孢霉BranchingCinerea0.272<0.35ku/L鸡蛋白、牛奶、鱼、小麦、花生、黄豆Egg,milk,fish,wheat,peanut,soybean0.132<0.35ku/L屋尘、户尘螨、粉尘螨、蟑螂Housedust,housedustmite,Derf,cockroach0.332<0.35ku/L点青霉/分枝孢霉/烟曲霉/白假丝酵母/交链孢霉/蠕孢霉Penicilliumnotatum,Mycobacteriumspp.,Aspergillusfumigatus,Candidaalbicans,AlternariaSp,Helminthosporiumhalodes0.51<0.35ku/L链格孢Alternariaalter0.232<0.35ku/L灰葡萄孢Botrytiscinerea0.292<0.35ku/L长蠕孢Setomelanommarostrata0.41<0.35ku/L白假丝酵母Candidaalbicans0.953<0.35ku/L总状毛霉Mucorracemosus0.581<0.35ku/L特异青霉Penicilliumchrysogenum1.352<0.35ku/LTIgE>5000<60ku/L过敏原检查结果初始诊断ABPA？最后诊断:EGPA合并ABPA治疗：160甲强龙（methylprednisolone）环磷酰胺（CTX，cyclophosphamide）

环孢素A（CiclosporinA）

伊曲康唑（Itraconazole）EGPA治疗糖皮质激素和CTX（环玲酰胺）作为一线治疗药物前3个月病死率50%1年病死率82%激素和CTX作为一线治疗药物后——预后很大改观1年生存率93%5年生存率60～97%（EGPA病人的恐惧感）治疗制定治疗方案前要先评估疾病严重程度法国血管炎研究组织的5因素评分标准(five-factorscore,FFS)——每1项计1分蛋白尿>1g/d消化道受累肾功能不全，肌酐>158mg／L心肌病中枢神经系统受累Medicine(Baltimore)1996;75:17–28治疗FFS评估EGPA预后FFS=0，5年病死率为12％FFS≥1，5年病死率为26％FFS>2，5年病死率则高达46％若FFS=0——单用激素治疗（？）通常1周内皮疹、哮喘、变应性鼻炎和肺内浸润缓解Eos很快降至正常若FFS≥1——标准治疗为激素+CTX6～12个月激素：Pred1～2mg/d，严重者冲击CTX：口服或静脉冲击诱导缓解后CTX换MTX、Aza或MMF维持多中心前瞻性随机开放对照研究72例新诊断的EGPA患者，无不良预后因素（FFS=0）单用激素作为一线治疗单用激素治疗大部分可以缓解——总体缓解率93%但复发常见——35%，大部分在治疗第一年内

多中心前瞻性研究48例EGPA患者，有不良预后因素（FFS≥1）比较激素+6次CTX和激素+12次CTX治疗效果及安全性随访8年，总体生存率92%12次CTX组的无病生存率明显高事件——治疗失败、死亡复发、严重副作用6次CTX与12次CTX总体缓解率——相当总复发率——6次组稍高（P<0.07）轻度复发——6次组显著高于12次CTX组结论——治疗严重EGPA12次CTX优于6次CTX治疗有急性肾炎或肺泡出血——标准缓解治疗+血浆置换难治性或频繁复发者——替代治疗方案IVIG干扰素生物制剂利妥昔单抗人源性抗IL-5单抗（mepolizumab，美泊利单抗）