药品生产过程控制与风险管理

1、文档编码 : CX2G6F5A3M5 HL6W9Y7U10J10 ZB6Q5Q4S5N5学习资料收集于网络,仅供参考药品生产过程把握与风险治理主要内容 药品生产治理基本要求 防止污染和交叉污染的措施 药品生产关键工艺把握（固体制剂案例）验证状态的爱护药品生产治理基本要求 生产工艺和质量标准符合法规要求药品注册治理方法第 29 条申请人获得药品批准文号后,应当依据国家食品药品监督治理局批准的生产工艺生产； 药品监督治理部门依据批准的生产工艺和质量标准对申请人的生产情 况进行监督检查； 2022年版 GMP 第 184 条：批准的工艺规程和 操作规程 进行操作并有全部药品的生产和包装均应当依据相关

2、记录,以确保药品达到规定的质量标准,并符合药品生产许可和注册批准 的要求；生产治理总纲：依法生产学习资料学习资料收集于网络,仅供参考强调现场治理对生产过程中影响产品质量的各个因素进行把握,符合预定用途和注册要求的药品；卫生治理 洁具治理：分类、洁净 工衣清洗：按时、区分 更衣要求：标准程序更衣 清洁、消毒：规定、执行和记录物料把握 状态标识明确、信息完整 数量、帐、卡和物一样 放行把握明确,质量参与确保能够连续稳固地生产出 特殊物料治理（不合格物料、召回产品）,规定区域、标识、隔离和记录 储存条件标识治理学习资料学习资料收集于网络,仅供参考 文件、记录标识：有效版本把握 设备状态标识：完好运行

3、待修停用 各种容器标识：已清洁待清洁有效期限 生产区域标识：已清洁待清洁相关生产区域使用 生产状态标识：生产品名批号规格 / 生产开头时间 管道内介质名称及流向 计量标识等：校验合格有效期停用校验不合格等人员治理 是否进行基本学问、基本技能的培训 是否经培训与考核合格答应上岗 记录准时规范 规范执行最终实现：现场洁净、有序；标识完整、清晰；记录填写完整、清晰、准时；行为符合 SOP 实行措施最大限度削减生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错的风险； 污染来源：学习资料学习资料收集于网络,仅供参考硬件固有风险（布局、材料、空调系统、设备选型）人员及其操作引入风险（物料流转、清洁、环境监控） 基于

4、产品生产特点查找污染的风险点并实行措施 一般制剂：易产尘（交叉污染）和辅料多（混淆、差错）无菌制剂：污染（微生物、尘粒、热源）包装操作：同时包装多个规格品种等情形批号治理 第 185 条 应当建立划分产品生产批次的操作规程,生产批次的划分应当能够 确保同一批次产品质量和特性的均一性；第 186 条 应当建立编制药品批号和确定生产日期的操作规程；每批药品均应当编制唯独的批号；除另有法定要求外,生产日期不得迟于产品成型或灌装（封）前经最终混合的操作开头日期,不得以产品包装日期作为生产日期；第 312 条（二十七）批 经一个或如干加工过程生产的、具有预期均一质量和特性的确定数量的原辅 料、包装材料或

5、成品；为完成某些生产操作步骤,可能有必要将一批产品分成 如干亚批,最终合并成为一个均一的批；在连续生产情形下,批必需与生产中具有预期均一特性的确定数量的产品相对应,段内生产的产品量；学习资料批量可以是固定数量或固定时间学习资料收集于网络,仅供参考第 312 条（二十七）批 例如：口服或外用的固体、半固体制剂在成型或分装前使用同一台混合设备一 次混合所生产的均质产品为一批；口服或外用的液体制剂以灌装（封）前经最 后混合的药液所生产的均质产品为一批；原料药批号治理附录 第 32 条 原料药生产批次的划分原就：（一）连续生产的原料药,在确定时间间隔内生产的在规定限度内的均质产品 为一批；（二）间歇生

6、产的原料药,可由确定数量的产品经最终混合所得的在规定限度 内的均质产品为一批；无菌药品批号治理附录 第 60 条 除另有规定外,无菌药品批次划分的原就：（一）大（小）容量注射剂以同一配液罐最终一次配制的药液所生产的均质产 品为一批；同一批产品如用不同的灭菌设备或同一灭菌设备分次灭菌的,应当 可以追溯；（二）粉针剂以一批无菌原料药在同一连续生产周期内生产的均质产品为一 批；（三） 冻干产品以同一批配制的药液使用同一台冻干设备在同一生产周期内生 产的均质产品为一批；学习资料学习资料收集于网络,仅供参考（四）眼用制剂、软膏剂、乳剂和混悬剂等以同一配制罐最终一次配制所生产的均质产品为一批；生物制品分批

7、治理（药典三部生物制品分批规程） 成品批号应在半成品配制之后确定,配制日期即为生产日期；非同日或同次 配制、混合、稀释、过滤、灌装的半成品不得作为一批； 单一批号的亚批编制应仅限于以下答应制定亚批的一种情形：（ 1）半成品配制后,在分装至终容器之前,如须分装至中间容器,应当中间 容器划分为不同批或者亚批；（ 2）半成品配制后,如接受不同过滤器过滤,应按不同批或者亚批；（ 3）半成品配制后直接分装至终容器时,如接受不同分装机进行分装,应当 按分装机划分不同批或者亚批；（ 4）半成品配制后经同一台分装机分装至终容器,接受不同冻干机进行冻干,应当冻干机分为不同亚批；中药饮片批号治理（附录中药饮片征求

8、看法稿）第 29 条 对每次接收的中药材均应当按产地、供应商、采收时间、药材规格 等进行分类,分别编制批号并治理；第 48 条 中药饮片批号应以同一批中药材在同一连续生产周期生产确定数量 的相对均质的中药饮片为一批；学习资料学习资料收集于网络,仅供参考 便于追溯； 把握先进先出； 便于生产、质量和物料治理进行信息沟通；注：实际操作中企业不同时期的两次订货、两次到货可能为同一生产厂的同一 批号,假如企业不制订自己的入库（接收）序号,简洁造成物料状态等的混淆 和不行追溯,也不便于治理；生产时间治理 生产指令又称生产订单,是产品生产的方案性指令,是生产支配的核心,用于 指导现场生产支配,对企业所生产

9、的产品品种、数量、质量和生产进度等方面 所作的统筹支配,是企业生产治理的依据；在无菌药品生产方案治理中,不建议接受三班满负荷生产,由于这样没有方法 保证有效的清洁和消毒；时限治理 第 197 条（十）液体制剂的配制、过滤、灌封、灭菌等工序应当在规定时间内完成；（十一）软膏剂、乳膏剂、凝胶剂等半固体制剂以及栓剂的中间产品应当规定 贮存期和贮存条件；学习资料学习资料收集于网络,仅供参考时限治理 -附录无菌药品第 56 条应当尽可能缩短包装材料、容器和设备的清洗、干燥和灭菌的间隔时间以及灭菌至使用的间隔时间；应当建立规定贮存条件下的间隔时间把握标准；第 57 条 应当尽可能缩短药液从开头配制到灭菌（

10、或除菌过滤）的间隔时间；应当依据产品的特性及贮存条件建立相应的间隔时间把握标准；时限治理目的 把握灭菌前后或者过滤前后微生物水平； 产品在存放过程中可能会发生降解,实际上对物料存放周期的考察；清洁与清场第 194 条 每次生产终止后应当进行清场,确保设备和工作场所没有遗留与本次生产有关的物料、产品和文件；下次生产开头前,应当对前次清场情形进行确认；学习资料学习资料收集于网络,仅供参考第 199 条 生产开头前应当进行检查,确保设备和工作场所没有上批遗留的产 品、文件或与本批产品生产无关的物料,设备处于已清洁及待用状态；检查结 果应当有记录；生产操作前,仍应当核对物料或中间产品的名称、代码、批号

11、和标识,确保生 产所用物料或中间产品正确且符合要求；第 203 条 包装开头前应当进行检查,确保工作场所、包装生产线、印刷机及 其他设备已处于清洁或待用状态,无上批遗留的产品、文件或与本批产品包装 无关的物料；检查结果应当有记录；清场与清洁目的：防止交叉污染与污染、混淆 清场与清洁内容：物料、记录、设施与设备、环境 清场记录大清洁与小清洁 当切换生产产品时,需要进行完全清洁,其程序需验证； 假如是同一产品的连续生产,就不需要每批生产之后都要进行一次清洗,就 可确定确定的时间间隔和检测方法；学习资料学习资料收集于网络,仅供参考产量限度与物料平稳第一百七十条（二）预期的最终产量限度,必要时,仍应当

12、说明中间产品的产量限度,以及物料平 衡的运算方法和限度；第一百七十五条（八）不同生产工序所得产量及必要时的物料平稳运算；第一百八十七条每批产品应当坚持产品和物料平稳,确保物料平稳符合设定的限度；如有差异,必需查明缘由,确认无潜在质量风险后,方可依据正常产品处理；防止污染和交叉污染的措施 法规要求第 197条生产过程中应当尽可能实行措施,防止污染和交叉污染,如：（一）在分隔的区域内生产不同品种的药品；（二）接受阶段性生产方式；（三）设置必要的气锁间和排风；空气洁净度级别不同的区域应当有压差把握；（四） 应当降低未经处理或未经充分处理的空气再次进入生产区导致污染的风 险；（五）在易产生交叉污染的生

13、产区内,学习资料操作人员应当穿戴该区域专用的防护服；学习资料收集于网络,仅供参考（六）接受经过验证或已知有效的清洁和去污染操作规程进行设备清洁；必要 时,应当对与物料直接接触的设备表面的残留物进行检测；（七）接受密闭系统生产；（八）干燥设备的进风应当有空气过滤器,排风应当有防止空气倒流装置；（九）生产和清洁过程中应当防止使用易碎、易脱屑、易发霉器具；使用筛网 时,应当有防止因筛网断裂而造成污染的措施；（十） 液体制剂的配制、过滤、 灌封、 灭菌等工序应当在规定时间内完成；（十一）软膏剂、乳膏剂、凝胶剂等半固体制剂以及栓剂的中间产品应当规定贮存 期和贮存条件；第 198 条 应当定期检查防止污染

14、和交叉污染的措施并评估其适用性和有效 性；药品生产全过程一是物料的加工过程；二是文件的传递过程生产过程中产生污染和混淆的可能随时存在,理和监控；学习资料必需在全过程各个环节都加强管学习资料收集于网络,仅供参考主要引起污染和混淆的因素为：生产中原材料 生产环境 设备器具 人员行为 文件传递等 生产中的原材料 原辅料和包装材料 产品 - 中间产品、待包装产品、成品 工艺用气 - 氮气、二氧化碳、压缩空气 工艺用水 -饮用水、纯化水、注射用水 消毒剂、清洁剂等 生产区废弃物：如废品、废包材、空原料桶等 引起污染、交叉污染、差错、混淆的环节实行的措施学习资料学习资料收集于网络,仅供参考硬件方面 足够的

15、空间（面积、区域）确保有序存放 有通风和照明等设施中意贮存条件 有监控措施；物料取样区的设置 软件方面 操作规程确保接收、贮存、发放、使用和发运正确 适宜的方法,确认每一包装内的原辅料正确 称量过程的治理（称量、复核、集中存放、标识）对各岗位人员针对性的培训和考核 生产环境 位址 布局 洁净级别 生产区的条件 建筑环节：选址、材料、施工成效、地漏设计等 功能间设计：区域、面积足够 环境监控：洁净级别、温湿度、防虫鼠等 厂房清洁 / 爱护 防止设计缺陷：科学设计、合理布局 完善厂房确认工作：洁净级别、压差、风速风量、温湿度等符合设计需求；完善环境监测：监测时机 / 频率 / 人员 / 监测点等学

16、习资料学习资料收集于网络,仅供参考清洁爱护保养操作规程：人员 / 何时做 / 如何做等人员培训生产设备学习资料学习资料收集于网络,仅供参考固定的设备：如压片机、制粒机、灌装机等 设备备件 / 工艺管道：如冲头、倒料口、物料管等 容器具：如周转桶、周转盘、桶盖等 动力设备：如电机等 清洁设备：CIPSIP 、自动清洗机等设备与器具选型与安装：材质与表面光滑度、完好性 设备的清洁与消毒成效：残留、存放 设备器具的使用：组装、标识 CIP/SIP 、自动清洗设备的使用：程序、组装人员 库房治理人员 生产操作人员学习资料学习资料收集于网络,仅供参考设施设备爱护治理人员 质量治理人员 保洁人员 人员及其

17、活动是最大的污染源进出洁净区：频次、数量、更衣、动作幅度、卫生状况等 操作行为：物料转运、生产操作、清洁清场、环境监测等与规范要求的差距加强培训,培养人员良好的行为规范：进出数量和次数、规范的更衣习惯、缓慢当心移动的习惯、防止裸手接触的习 惯、良好的个人卫生习惯等完善操作规程,指导并约束人员行为：详细的各岗位操作规程、卫生操作规程等制造适当条件 舒适的环境、密封的设备、顺畅的工艺流程等适度的奖惩措施学习资料学习资料收集于网络,仅供参考举例A/B级：应当用头罩将全部头发以及胡须等相关部位全部遮盖,头罩应当塞进衣领内,应当戴口罩以防散发飞沫,必要时戴防护目镜；应当戴经灭菌且无颗 粒物（如滑石粉）散

18、发的橡胶或塑料手套,穿经灭菌或消毒的脚套,裤腿应当 塞进脚套内,袖口应当塞进手套内；工作服应为灭菌的连体工作服,不脱落纤 维或微粒,并能滞留身体散发的微粒；留意： 个人外衣不得带入通向B 级及 C 级区的更衣室；每位员工每次进入A/B级区,应当无菌工作服；或每班至少更换一次,但应当用监测结果证明这种方 法的可行性；操作期间应经常消毒手套,并在必要时更换口罩和手套；C 级： 应当将头发 / 胡须等相关部位遮盖,应当戴口罩；应当穿手腕处可收紧 的连体服或衣裤分开的工作服,并穿适当的鞋子或鞋套；工作服应当不脱落纤 维和微粒；D 级： 应当将头发 / 胡须等相关部位遮盖；应当穿合适的工作服或鞋套；应当 实行适当措施,以防止带入洁净区外的污染物；穿着的次序：由上而下 穿着要领：尽可能不要直接接触无菌服的外表面洁净区行为规范 生产区不得存放个人物品,严禁吃东西；学习资料学习资料收集于网络,仅供参考洁净区人员应当尽量削减交谈,防止增加面罩的湿度,进而增加微生物穿透性；洁净区动作要尽量缓慢,防止猛烈运动、大声喧哗,以削减人的发尘量；全部掉在地面上的物品均应认为已被污染；同一厂房内同时生产不同品种时,禁止不同工序之间人员任凭走动,需到其他 工序时必需按规定实行防止交叉污染措施；接触物品前应对手套消毒 不要触摸口