治疗心绞痛可行性报告

1、项目可行性性报告1.项目的的背景和和必要性性1.1项目目背景心绞痛是冠冠心病中中较常见见的心血血管疾病病，随着着人们生生活水平平的提高高和生活活方式的的变化，其发病病率呈连连续上升升趋势。在美国，至少有720万人患有慢性心绞痛，这些患者的工作和活动受限是普通人群的2-3倍。尽管冠状动脉血运重建不断出现重大进展，但是大多数患者仍需服用抗心绞痛药物来预防心绞痛发作。但即使给予冠状动脉血运重建和药物治疗，仍有26%的患者出现心绞痛发作。公认抗心绞绞痛药的的基本作作用模式式为：提高心心肌氧的的供需平平衡，即增加加冠脉流流量或降降低心肌肌机能或或两者兼兼有。广广泛应用用于缺血血性心脏脏病的药药物包括括硝

2、酸酯酯类、2肾上腺腺素能受受体阻滞滞剂、钙钙通道拮拮抗剂等等，这些药药物都是是通过减减慢心率率(HRR) 、降降低血压压或削弱弱心脏泵泵血功能能，从而使使心脏做做功减少少以缓解解心绞痛痛症状，但同时时它们对对已经衰衰弱的心心脏功能能也产生生了进一一步的损损害。现有的抗心心绞痛药药物（-受体体阻滞剂剂、钙通通道拮抗抗剂和硝硝酸酯类类）均通通过降低低1个或数数个心脏脏作功指指数来减减低心肌肌需氧量量，从而而达到治治疗目的的（后两两种药物物还可以以改善心心肌供氧氧）。然然而，许许多接受受药物治治疗的患患者仍有有心绞痛痛，这就就需要研研制一种种附带有有抗心肌肌缺血机机制的药药物，与与现有药药物一同同发

3、挥作作用。因因此,研究人人员一直直致力于于寻找其其他更有有效且副副作用少少的途径径来改善善心肌缺缺血，代代谢途径径治疗便便是应运运而生且且理论上上可行的的新手段段。雷诺嗪由美美国CVV Thheraapeuuticcs公司司开发研研制，属属部分脂脂肪酸氧氧化酶抑抑制剂，是是抗心肌肌缺血代代谢疗法法中的一一种新药药，也是是迄今唯唯一不引引起心率率和血压压改变的的抗心绞绞痛药物物。雷诺诺嗪通过过改变心心肌能量量代谢方方式而减减少心肌肌需氧量量，其作作用机制制不同于于传统的的抗心绞绞痛药，特特点是减减少脂肪肪酸氧化化，增加加葡萄糖糖氧化，利利用葡萄萄糖氧化化每单位位氧比脂脂肪酸氧氧化产能能高,而而使

4、心脏脏做更多多功，发发挥抗缺缺血和抗抗心绞痛痛作用，同同时对血血流动力力学无影影响，使使用后对对心率和和血压无无影响，能能提高心心绞痛患患者的生生活质量量，有很很大的市市场竞争争力。另外，雷诺诺嗪还可可防止乳乳酸堆积积导致的的酸中毒毒等，大大大增强强了使用用安全性性，为临临床有效效治疗心心绞痛、心心力衰竭竭和其他他心血管管疾病提提供了新新的策略略。因此此，雷诺诺嗪具有有良好的的应用前前景。1.2 项项目必要要性心绞痛是冠冠心病中中较为常常见的类类型。据据报道，美美国约有有7200万人患患有心绞绞痛，并并且以每每年355万人的的速度递递增，因因此病而而死亡的的人数高高达500余万人人，占人人口死

5、亡亡总数的的1/33-1/2，占占心脏病病死亡总总数的550-775%。在在我国，随随着人民民生活水水平的提提高，生生活方式式的改变变以及生生活节奏奏的加快快，心绞绞痛的发发病率逐逐年增高高。以发发病率居居全国首首位的北北京为例例，20003年年心绞痛痛合并有有并发症症的病死死率占人人口死亡亡总数的的13%,目前前仍呈上上升趋势势，已接接近欧美美国家水水平。因因此，积积极开发发控制稳稳定型心心绞痛的的药物十十分必要要。目前，心绞绞痛的常常见治疗疗为发作作时舌下下含化硝硝酸甘油油或口服服抗心绞绞痛药物物，如-阻滞滞剂、钙钙通道阻阻滞剂和和长效硝硝酸盐。长效硝酸盐类药物如硝酸甘油、消心痛，但长期服

6、用易产生耐受性，疗效会愈来愈差，且快速服用硝酸盐类药物可导致交感神经兴奋，更加剧心动过速、心肌缺血。长效硝酸盐类药物的耐受性一直是引起争议的问题，有报道治疗24小时后人体就产生耐受性，因此有人对长效制剂提出疑问；-阻滞剂如心得安，近来发现，在该药物治疗期间，肌体的代谢、生化性质会发生变化。这些变化对心血管疾病有潜在的影响。心得安能提高甘油三羧酸酯水平和降低HDL。一些研究证明，-阻滞剂的心脏选择性越好，对HDL的影响越小。有文献报道具有内源性抑交感活性的药物对血脂有益，其副作用可通过合用利尿剂而得以减轻。由于目前还无确切数据证明这些生化变化对于发病率和死亡率的影响。应慎重解释上述-阻滞剂对人体

7、生化性质影响的研究说明。毫无疑问，由于抗心绞痛药物对动脉粥状硬化过程有潜在的影响，因此它对代谢的影响应引起重视。钙通道阻滞剂如异搏定、心可定等，该类药物引起的非致命性副作用也很常见，主要有头痛、外周水肿、便秘、后者对老年病人尤为麻烦。有报道钙通道阻滞剂能导致老年患者假性肠梗阻，以至于经剖腹手术才能缓解症状。 以上这些药药物都是是通过减减慢心率率、降低低血压或或削弱心心脏泵血血功能，从从而减少少心脏做做功。但但大多数数心绞痛痛患者都都伴有充充血性心心功能不不全、慢慢性肺部部疾病或或糖尿病病，如此此一来，对对本已衰衰弱的心心脏功能能产生进进一步损损害，有有些药物物还通过过扩张冠冠状动脉脉来增加加心

8、脏血血流，使使用上述述三类抗抗心绞痛痛药只能能缓解心心绞痛症症状,另另外,用用药不当当反而会会引起心心绞痛。实实际上，665%以以上的心心绞痛患患者都服服用两种种或两种种以上治治疗药物物，大多多数服用用上述药药物的患患者都会会出现疲疲乏、头头痛、四四肢冰凉凉、浮肿肿和阳萎萎等不良良反应，虽虽然这些些不良反反应对患患者生命命没有威威胁，但但是它们们严重影影响心绞绞痛患者者的生活活质量。直接增加心心脏供血血是治疗疗心绞痛痛的另一一手段。患患者通过过气囊血血管成形形术和冠冠状动脉脉分流术术可开放放阻塞了了的冠状状动脉，从从而改善善心脏供供血。但但是，如如果冠状状动脉疾疾病部位位比较分分散则不不宜手术

9、术，再加加之手术术治疗较较之药物物治疗费费用昂贵贵，而且且在手术术后仍需需服用药药物维持持治疗。因因此，目目前急需需一种高高效、低低毒的抗抗心绞痛痛药。应势而生的的雷诺嗪嗪就避免免了-阻滞剂剂、钙通通道阻滞滞剂和硝硝酸盐类类药物的的弊端,其作用用机理为为：改变变心脏的的代谢，降降低心脏脏的耗氧氧量来达达到治疗疗的目的的，与其其它抗心心绞痛药药联合应应用，不不产生“心心率更少少、血压压更低”的的相加作作用，从从而避免免心脏功功能进一一步受到到损害,更不会会出现引引起心绞绞痛的现现象。我公司开发发的雷诺诺嗪缓释释片是一一种新型型的代谢谢调节剂剂和选择择性的抗抗心绞痛痛药物，其其有良好好的产业业化前

10、景景：（一）技术术优势（1）雷诺诺嗪及其其缓释片片属进行行部分脂脂肪酸氧氧化酶抑抑制剂-新型抗抗心绞痛痛药物的的研发，技技术居于于国内领领先水平平。我公公司已经经成功开开发其原原料的合合成路线线，收率率达到225，比比文献报报道的收收率提高高了5%,与国国外文献献合成路路线相比比较，路路线简单单,原料料简单易易得,合合成成本本比文献献降低了了近300。（2）雷诺诺嗪缓释释片采用用骨架缓缓释和膜膜控缓释释相结合合的方式式达到缓缓释目的的，避免免了单纯纯的骨架架缓释或或膜控容容易出现现突释的的现象。本品通过活活性成分分与高分分子化合合物、填填充剂、致致孔剂经经过混合合用有机机溶剂制制粒后压压片，再

11、再在片芯芯外包控控释膜，使使药物在在预定的的时间内内自动以以预定速速度释放放，使血血药浓度度长时间间恒定维维持在有有效浓度度范围；由于雷雷诺嗪的的溶解性性会随ppH升高高而降低低，所以以我们的的高分子子化合物物选择为为价廉易易得的非非pH依依赖型粘粘合剂，并并经过正正交实验验的比较较，筛选选出最为为合理的的处方配配比，再再用同种种高分子子材料加加入其他他适宜辅辅料制成成混悬溶溶液并通通过常用用的生产产设备在在片芯的的外面包包覆一层层聚合物物膜。这这样当片片剂与水水接触，水水通过半半渗透膜膜进入片片芯，药药物或水水溶性成成份溶解解成饱和和溶液，由由于渗透透压的作作用，药药物饱和和溶液由由细孔恒恒

12、速持续续流出，其药物释放零级或接近零级稳态释放过程。（3）雷诺诺嗪及其其缓释片片是我公公司具有有自主的的知识产产权的产产品，不不涉及相相关专利利侵权的的问题。我我公司已已申报11项雷诺诺嗪的中中国专利利,另一一项正在在申报当当中。（二）市场场优势近年来我国国心血管管药物的的市场份份额逐年年以较大大幅度增增长，仅仅次于抗抗感染药药物和胃胃肠道药药物而居居第三位位。雷诺诺嗪是第第一个部部分脂肪肪酸氧化化酶抑制制剂类抗抗心绞痛痛药物，具具有全新新的作用用机理，也也是迄今今为止唯唯一一个个不影响响血流动动力学及及血压、心心率的抗抗心绞痛痛和抗缺缺血的合合成药物物。本品品作用机机制独特特，疗效效显著，不

13、不良反应应小，市市场潜力力巨大。（三）经济济优势在全球销售售领先的的10大大治疗类类别药物物中，抗抗心绞痛痛药物已已被列入入其中，并并已经进进入全球球销售额额超过110亿美美元的“重重磅炸弹弹”行列列。新型型抗心绞绞痛药物物以盐酸酸曲美他嗪嗪为代表表，市场场零售价价格为220mgg100片/662元，每每天3次次，每次次1片，日日消费为为18.6元，目目前国内内心绞痛痛患者初初步统计计约达110000万人，据据调查，服服用该药药的人群群约占心心绞痛患患者总数数的1%，一般般14天天为一个个疗程，则则年销售售额达224800万元。我我公司研研制的雷雷诺嗪缓缓释片属属新型代代谢调节节剂，较较盐酸曲

14、美他嗪嗪疗效更更显著，且且原料合合成工艺艺简单，生生产成本本低，预预计上市市后零售售价格为为5000mg5片/65元元，每天天2次，每每次1片片，日消消费在111元左左右，预预测服用用该药的的人群将将占到心心绞痛患患者总数数的3%,以此此计算，则则年销售售额约达达1亿元元。驱动动整个市市场增长长的是代代谢型治治疗药物物的临床床应用，以以及新一一类代谢谢调节剂剂和选择择性的抗抗心绞痛痛药物。新新一类代代谢调节节剂市场场是增长长最快的的部分，雷雷诺嗪为为美国225年以以来的首首个不产产生“心率更更少、血血压更低低”作用的的新型抗抗心绞痛痛药。正正好顺应应了这种种发展趋趋势，满满足了这这些条件件，其

15、一一旦投产产可望成成为生产产厂家具具有竞争争优势的的拳头产产品。2.国内外外现状和和技术发发展趋势势心绞痛是冠冠心病的的常见症症状，又又是发现现冠心病病的重要要信号。临临床使用用硝酸酯酯类药物物治疗心心绞痛已已达1000余年年，-受体体阻滞剂剂、钙通通道阻滞滞剂已相相继于660年代代和800年代进进入临床床，用于于治疗心心绞痛。尽尽管这三三类药物物都有一一定的抗抗心绞痛痛作用，但但也含有有一些共共性的问问题，即即治疗期期间药物物引起的的副作用用。而且且单独或或合并用用药不都都能完全全缓解疼疼痛。木前国内临临床上常常用于治治疗抗心心绞痛的的药物如如心得安安、硝苯苯吡啶、消消心痛等等，均对对患者有

16、有不同程程度的依依赖性、并并发症或或导致原原发性紊紊乱。理理想的抗抗心绞痛痛药物应应既可降降低心肌肌代谢需需氧量，又又能增加加冠脉血血流量，对对有症状状和无症症状心肌肌缺血都都有效，且且患者易易于接受受，允许许患者维维持一定定的体力力活动，并并且可与与其他药药物合并并使用，不不应引起起耐受性性，不引引起体位位性低血血压，对对左心室室功能和和心脏传传导系统统无副作作用，最最好能有有有益的的代谢作作用及抗抗血栓和和抗血小小板作用用。新型型抗心绞绞痛药物物的设计计正向这这个方向向努力。而而雷诺嗪嗪正是这这一新型型抗心绞绞痛药物物的代表表药，国国内目前前还没有有厂家申申报该药药，也没没有进口口。雷诺嗪

17、是由由美国CCV TTherrapeeutiics公公司最新新开发研研制的部部分脂肪肪酸氧化化酶（ppFoxx）抑制制剂，于于20006年11月311日批准准在美国国上市，成为25年来慢性心绞痛新一类治疗药的代表。它通过改变心脏的代谢，降低心脏的耗氧量来治疗慢性心绞痛。在正常情况下，心脏利用脂肪酸氧化作为其主要能量来源，一旦该来源受到pFox抑制剂的影响而减少，就会使另一能量来源葡萄糖氧化增加。由于葡萄糖氧化每一单位的氧产生的能量比脂肪酸氧化高，使得在可利用的氧的条件下，心脏能做更多的功，而对血压和心率不产生影响。与-受体阻滞剂阿替洛尔比较，雷诺嗪能引起运动持续时间显著延长；与安慰剂相比，本品

18、与阿替洛尔相似，还能显著延迟心绞痛的发作。3.市场需需求分析析3.1国际际市场现现状及产产品未来来的增长长趋势心绞痛是冠冠心病临临床最常常见的一一种症状状，其经经典治疗疗药物硝硝酸制剂剂已有百百余年历历史。近近年来治治疗抗心心绞痛的的药物也也层出不不穷，西西药对于于心绞痛痛的治疗疗作用是是不可抹抹煞的，国国外排名名靠前的的制药公公司多有有自己的的拳头产产品。随随着药物物的不断断更新及及药学研研究的进进展，八八十年代代出现了了以钙离离子拮抗抗剂及新新型的-受体体阻滞剂剂为代表表的新型型抗心绞绞痛药物物，从而而形成当当前治疗疗心绞痛痛的三大大支柱。国内抗心绞痛类药物市场的规模为158亿元，总的市场

19、格局是西药为主导。目前，中国成为全球医药市场增长最快的国家，增长率为28%，市场规模达到95亿美元，在北美、欧洲和日本的医药市场增长处于平缓的同时，中国已经逐渐成为一个重要的增长市场，中国将推动全球医药市场在今后取得持续不断的增长。抗心绞痛药药物的发发展始于于19世世纪500年代的的亚硝酸酸异戊酯酯，该系系列化合合物治疗疗心绞痛痛已有1100多多年的历历史。随随着钙拮拮抗剂和和受体阻阻滞剂的的发展，心心绞痛的的治疗有有了更多多的选择择，硝苯苯地平和和普萘洛洛尔分别别是此两两类药物物的典型型代表。美美国CVV Thheraapeuuticcs公司司开发的的雷诺嗪嗪于20006年年1月331日获得

20、了了美国食食品药品品监督管管理局的的许可，用用于特定定人群慢慢性心绞绞痛的治治疗，从从而使心心绞痛治治疗药物物更加丰丰富。雷诺嗪与其其他治疗疗药物的的不同之之处在于于，它在在发挥抗抗心绞痛痛作用的的同时并并不影响响心率和和血压，从从而避免免心脏功功能进一一步受损损害。雷雷诺嗪作作为部分分脂肪酸酸氧化抑抑制剂可可有效地地治疗心心绞痛，尤尤其适用用于下列列心绞痛痛患者：使用常常规药物物最大剂剂量无效效者（占占心绞痛痛患者总总数的99%）；伴有慢慢性阻塞塞性肺部部疾病者者（占心心绞痛患患者总数数的188%）；伴有慢慢性心功功能不全全者（占占心绞痛痛患者总总数的225%以以上）；使用用现有抗抗心绞痛痛

21、药物出出现严重重副反应应或不能能耐受者者（占心心绞痛患患者总数数的444%）；每周周发作心心绞痛22次或22次以上上者（占占心绞痛痛患者总总数的550%）；使用用多种药药物治疗疗者（占心绞绞痛患者者总数的的64%）；为避免免心绞痛痛改变生生活方式式者（占占心绞痛痛患者总总数的882%）。由于雷诺嗪嗪适应人人群的不不断扩大大，在抗抗心绞痛痛治疗药药物中占占有越来来越重要要的地位位，因此此市场前前景会非非常广阔阔。3.2国内内市场占占有率及及产品竞竞争优势势3.2.11国内市市场占有有率2004年年，全世世界抗心心绞痛药药物市场场规模已已超过3311亿亿美元，220055、20006年年已分别别达

22、到3323亿亿美元和和3855亿美元元，20007年年市场容容量预计计将超过过5200亿美元元，年增增长率基基本保持持在7%左右。2005年进入全国样本医院使用的药物按大类统计，只有5类药品的涨幅高于平均值，增长幅度最大的是抗心绞痛药物，增长幅度为37.92%。抗心绞痛药药物中以以钙通道道阻滞剂剂异搏定定为代表表，以北北京、上上海和广广州用药药量最大大，三地地合计占占整个抗抗心绞痛痛治疗药药物的近近9.66的份额额。从以上的数数据可预预测，雷雷诺嗪作作为迄今今为止唯唯一一种种不引起起血液动动力学变变化、不不引起心心率和血血压改变变的新型型抗心绞绞痛药。预预计其上上市后市市场占有有率必将将达到1

23、15%以以上。3.2.22产品竞竞争优势势雷诺嗪的抗抗心绞痛痛作用与与抑制脂脂肪酸氧氧化有关关，它能能产生抗抗缺血作作用，但但对血流流动力学学无抑制制。脂肪肪酸氧化化受到抑抑制能反反相促进进葡萄糖糖氧化，使使每消耗耗一个氧氧分子产产生更多多的三磷磷酸腺苷苷。这种种底物选选择性改改变可以以使作功功时心肌肌需氧量量减低，这这样患者者无论处处于何种种冠状动动脉血流流水平均均不易发发生心肌肌缺血。其同类药物物曲美他他嗪是一一种具有有特殊作作用机制制的新型型抗心肌肌缺血药药物，但但该药不不是心绞绞痛发作作时的对对症治疗疗用药，也也不适用用于对不不稳定心心绞痛或或心肌梗梗死的初初始治疗疗，且每每天需服服用

24、3次。二氯乙酸盐盐是一种种具有改改善缺氧氧生理和和病理、改改善心脑脑系统代代谢异常常、降低低血脂等等作用的的新型辅辅助性药药物，但但其影响响PDHH激酶、磷磷酸酯酶酶、PDDH的催催化这三三种酶的的活性，而而雷诺嗪嗪对PDDH脱氢氢酶的作作用是间间接的。而新一代抗抗心绞痛痛药物雷雷诺嗪作作为部分分脂肪酸酸氧化酶酶抑制剂剂，与现现有的抗抗心绞痛痛药不同同点在于于可作为为心绞痛痛发作时时的对症症治疗药药物，使使用后对对心率和和血压无无影响，并并可延长长运动时时程，减减缓运动动诱发的的心肌缺缺血和心心绞痛，且且不产生生任何直直接的血血流动力力学影响响。据预预测，雷雷诺嗪将将成为新新一类抗抗心绞痛痛药的代代表，并并会给心心绞痛患患者带来来福音。4.项目在在产业链链发展中中的地位位与作用用医药产业作作为朝阳阳产业，其其产业价价值链包包括原材材料供应应、新药药R&D、生生产，销销售和服服务，其其中新药药R&D是基基础。国国外金融融投资机机构在对对医药企企业进行行投资分分析和行行业协会会进