章化学治疗药物实用版课件

1、章化学治疗药物章化学治疗药物（优选）章化学治疗药物（优选）章化学治疗药物开创了化学治疗的新纪元使当时死亡率较高的细菌性传染病得 到了控制。提出了“代谢拮抗”学说开辟了一条从代谢拮抗寻找新药的途径， 使人们认识到从体内代谢产物中寻找新 药的可能性。磺胺类药物的发现和应用在药物化学史上是一个重要的里程碑。磺胺类抗菌剂11.1 磺胺类抗菌药物及抗菌增效剂3开创了化学治疗的新纪元使当时死亡率较高的细菌性传染病得1908年，德国化学家Gelmo合成对氨基苯磺酰胺。1932年，Domagk在研究偶氮染料的抗菌作用时，发现百浪多息的红色染料可使鼠、兔不受链球菌和葡萄球菌的感染。 1936年，法国特利弗尔等研

2、究认为，百浪多息等染料的抗菌消炎作用，是由于它在体内分解为氨苯磺胺（简称磺胺）的缘故 。（磺胺疗效与百浪多息相同；在服用百浪多息病人的尿液中检测到对乙酰氨基苯磺酰胺）发 现：百浪多息对氨基苯磺酰胺对乙酰氨基苯磺酰胺41908年，德国化学家Gelmo合成对氨基苯磺酰胺。发 现：作用机制：Wood-Fields“代谢拮抗” 学说代谢拮抗设计与生物体内基本代谢物的基本结构具有某种程度相似的化合物，使之与基本代谢物竞争或干扰基本代谢物的利用，或渗入生物大分子的合成之中形成伪生物大分子，导致致死合成，从而影响细胞的生长。设计代谢物的类似化合物，干扰基本代谢物的利用，从而影响细胞的正常生长。5作用机制：W

3、ood-Fields“代谢拮抗” 学说代谢拮二氢喋啶焦磷酸酯（DHPPP）二氢叶酸四氢叶酸辅酶FGluPABAPABAGlu二氢叶酸合成酶二氢叶酸还原酶为细菌DNA合成中必需的嘌呤、嘧啶碱基的合成提供一个碳单位作用靶点作用靶点作用机制（甲氧苄啶）二氢叶酸还原酶抑制剂，细菌体内的叶酸代谢受到双重阻断抗菌作用增强。6二氢喋啶焦磷酸酯二氢叶酸四氢叶酸辅酶FGluPABAPABA代谢拮抗设计代谢物的类似化合物，干扰基本代谢物的利用，从而影响细胞的正常生长。抗代谢药物通过干扰DNA合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷的利用，从而抑制肿瘤细胞的生存和复制，导致肿瘤细胞死亡的药物。 作用机理（氟尿嘧啶）5

4、-FU氟尿嘧啶脱氧核苷酸FUDRPFUDRP-TSTS 5,10-次甲基四氢叶酸胸腺嘧啶(T)TDRP胸腺嘧啶合成酶胸腺嘧啶脱氧核苷酸合成受阻 TS失活F原子半径与H接近误入歧途！7代谢拮抗设计代谢物的类似化合物，干扰基本代谢物的利用，从SMZ抗菌谱广，抗菌作用强。磺胺甲噁唑 (磺胺甲基异噁唑，SMZ，新诺明）8SMZ抗菌谱广，抗菌作用强。磺胺甲噁唑 (磺胺甲基异噁唑，S同时具有抗革兰氏阴性菌和阳性菌的作用，对支原体、衣原体、军团菌和分枝菌亦有作用。7-位引入取代基可明显增加活性，次序为：哌嗪基 二甲氨基 甲基 卤素 氢。2-位引入取代基活性降低或消失。次序为：F Cl CN NH2 H作用机

5、制： 代谢拮抗（与磺胺类药物类似）天然核苷五种碱基（AGCUT）中的一种与核糖或脱氧核糖形成的核苷。氟尿嘧啶脱氧核苷酸FUDRP核苷碱基糖两部分构成。按抗菌活性及其演化划分磺胺甲噁唑 (磺胺甲基异噁唑，SMZ，新诺明）次序为：F Cl CN NH2 H作用机制： 代谢拮抗（与磺胺类药物类似）抗菌增效剂与抗菌药物一起使用，所产生的治疗作用大于二个药物分别给药的作用总和的药物。加上母核杂原子的变化，排列组合十几万种化合物被合成。本品应用于敏感菌所致泌尿道、肠道、耳鼻喉科、妇科、外科和皮肤科等感染性疾病。其中以乙基、氟乙基、环丙基取代较好；基本母核，必须与芳环或杂环稠合。第一代萘啶酸（1962）磺胺

6、甲噁唑的合成：Hofmann降解反应 9同时具有抗革兰氏阴性菌和阳性菌的作用，对支原体、衣原体、军团甲氧苄啶具广谱抗菌作用，与磺胺类药物联用，抗菌作用增强数倍至数十倍。作用机制（甲氧苄啶）二氢叶酸还原酶抑制剂。与磺胺类药物联用时，使细菌体内的叶酸代谢受到双重阻断，抗菌作用增强，并使磺胺类药物具有杀菌作用。毒性低甲氧苄啶对微生物的二氢叶酸还原酶的亲和力比对人和动物强 60000100000倍，因此对人和动物影响小，毒性弱。活性高活性较单独使用SMZ或甲氧苄啶强数倍至数十倍。临床上用于泌尿道和呼吸道感染、外伤及软组织感染、伤寒等。例如：复方新诺明（SMZ：甲氧苄啶5：1)10甲氧苄啶具广谱抗菌作用

7、，与磺胺类药物联用，抗菌作用增强数倍至抗菌增效剂的各种类型：通过作用于同一代谢途径中不同的酶来增加抗菌作用SMZ甲氧苄啶通过对能使药物分解的酶的作用来增加药物的抗菌作用克拉维酸青霉素通过作用于同一靶点，产生协同作用抗结核药物异烟肼利福平通过降低药物从体内排泄速率来增加药物的抗菌作用丙磺舒青霉素抗菌增效剂抗菌增效剂与抗菌药物一起使用，所产生的治疗作用大于二个药物分别给药的作用总和的药物。11抗菌增效剂的各种类型：通过作用于同一代谢途径中不同的酶来增加 11.2 喹诺酮类抗菌药 1,4-二氢-4-氧代吡啶-3-羧酸（又称吡酮酸类）基本结构（特征） 概 述抗菌药物：化学治疗药（磺胺类）抗生素化学治疗

8、药（喹诺酮类，1962年问世）每一次新抗菌药物的出现都具有划时代的意义按化学结构划分12 11.2 喹诺酮类抗菌药 1,4-二氢-4-氧代吡啶-3按抗菌活性及其演化划分第一代萘啶酸（1962）抗革兰氏阴性菌药物，对革兰氏阳性菌几乎无作用，易产生耐药性。活性中等，在体内易被代谢，作用时间短，中枢毒性大。抗菌活性增强，抗菌谱从革兰氏阴性菌扩大到革兰氏阳性菌，并且对绿脓杆菌也有活性。药代动力学性质也得到改善，耐药性低，毒副作用小。临床上主要用作泌尿道感染、肠道感染及耳鼻喉感染。化学结构中7-位引入哌嗪基。第二代吡哌酸（1974）同时具有抗革兰氏阴性菌和阳性菌的作用，对支原体、衣原体、军团菌和分枝菌亦

9、有作用。化学结构特征为在分子中的6-位引入氟原子。第三代氟喹诺酮（1978）第四代加替沙星、莫西沙星在第三代基础上增加了对抗G+球菌的活性，增加了对厌氧菌的抗菌活性。（诺氟沙星、环丙沙星）重点介绍13按抗菌活性及其演化划分第一代萘啶酸（1962）抗革兰氏阴 吡哌酸1974年日本上市。与第一代喹诺酮药物比，最大的不同在于引入了碱性的哌嗪基，从而使得整个分子的碱性和水溶性增加，抗菌活性增加。 14 吡哌酸1974年日本上市。14 合成三成分反应2 脱HBr15 合成三成分反应2 脱HBr15到了控制。最大的一类抗真菌药物第一代萘啶酸（1962）通过作用于同一代谢途径中不同的酶来增加抗菌作用SMZ甲

10、氧苄啶结核病由结核杆菌引发的一类疾病，其中肺部结核最常见。化学结构中7-位引入哌嗪基。具有抗菌谱广、作用强的特点，尤其对革兰阴性菌，如绿脓杆菌、大肠杆菌、肺炎克雷白杆菌、奇异变形杆菌、产气杆菌、沙门氏菌、沙雷氏菌、淋球菌等有强的杀菌作用。6-位取代基对活性影响很重要。毒性低甲氧苄啶对微生物的二氢叶酸还原酶的亲和力比对人和动物强 60000100000倍，因此对人和动物影响小，毒性弱。具有抗菌谱广、作用强的特点，尤其对革兰阴性菌，如绿脓杆菌、大肠杆菌、肺炎克雷白杆菌、奇异变形杆菌、产气杆菌、沙门氏菌、沙雷氏菌、淋球菌等有强的杀菌作用。（磺胺疗效与百浪多息相同；3-位羰基和4-位羧基对活性必不可少

11、。其中以乙基、氟乙基、环丙基取代较好；抗菌增效剂的各种类型：氟尿嘧啶脱氧核苷酸FUDRP第三代氟喹诺酮（1978）作用机制： 代谢拮抗（与磺胺类药物类似）副作用较大，对第八对脑神经有损害，致耳聋，易产生耐药性。次序为：F Cl CN NH2 H最大的一类抗真菌药物 诺氟沙星（氟哌酸）第三代喹诺酮类药物。具有抗菌谱广、作用强的特点，尤其对革兰阴性菌，如绿脓杆菌、大肠杆菌、肺炎克雷白杆菌、奇异变形杆菌、产气杆菌、沙门氏菌、沙雷氏菌、淋球菌等有强的杀菌作用。本品应用于敏感菌所致泌尿道、肠道、耳鼻喉科、妇科、外科和皮肤科等感染性疾病。环丙沙星（环丙氟哌酸）抗菌谱与诺氟沙星类似，但对大肠杆菌、绿脓杆菌、

12、淋球菌、链球菌、军团菌等的活性明显优于前者。另外，环丙沙星显示对耐b内酰胺类病源菌亦有效，使得环丙沙星在临床上广泛使用。16到了控制。 诺氟沙星（氟哌酸）第三代喹诺酮类药物。具有抗菌谱 合成催化量水解、脱羧降解环合17 合成催化量水解、脱羧降解环合17基本母核，必须与芳环或杂环稠合。3-位羰基和4-位羧基对活性必不可少。1-位由烃基、环烃基取代增加活性；其中以乙基、氟乙基、环丙基取代较好；以2,4-二氟苯基替代环丙基活性增加。2-位引入取代基活性降低或消失。5-位NH2或CH3取代，抗G菌活性增加8-位引入Cl、F、OCH3或与1-位N形成环状取代取代活性增加7-位引入取代基可明显增加活性，次

13、序为：哌嗪基 二甲氨基 甲基 卤素 氢。哌嗪基最佳。6-位取代基对活性影响很重要。次序为：F Cl CN NH2 H基本母核，必须与芳环或杂环稠合。几乎所有位置都可以进行取代基置换；加上母核杂原子的变化，排列组合十几万种化合物被合成。 构效关系3-位羰基和4-位羧基对活性必不可少。13681-位由烃基、环烃基取代增加活性；其中以乙基、氟乙基、环丙基取代较好；以2,4-二氟苯基替代环丙基活性增加。2-位引入取代基活性降低或消失。5-位NH2或CH3取代，抗G菌活性增加8-位引入Cl、F、OCH3或与1-位N形成环状取代取代活性增加7-位引入取代基可明显增加活性，次序为：哌嗪基 二甲氨基 甲基 卤

14、素 氢。哌嗪基最佳。6-位取代基对活性影响很重要。次序为：F Cl CN NH2 HEnd18基本母核，必须与芳环或杂环稠合。3-位羰基和4-位羧基对活性 11.3 抗结核药物结核病由结核杆菌引发的一类疾病，其中肺部结核最常见。结核杆菌为一种有特殊细胞壁的耐酸杆菌，其细胞上富有类脂，具有高度亲水性，因此对醇、酸、碱和某些消毒剂高度稳定。抗结核药物按化学结构分：合成抗结核药物抗结核抗生素19 11.3 抗结核药物结核病由结核杆菌引发的一类疾病，合成抗结核药对氨基水杨酸主要用于耐药性、复发性结核的治疗，曾在临床上被广泛使用，但由于较严重的胃肠道反应，降低了其应用价值。作用机制： 代谢拮抗（与磺胺类

15、药物类似）与对氨基苯甲酸竞争二氢叶酸合成酶，使二氢叶酸合成发生障碍，蛋白质合成受阻，致使结核杆菌无法生长和繁殖。20合成抗结核药对氨基水杨酸主要用于耐药性、复发性结核的治疗，曾异烟醛硫代缩氨脲异烟肼基于药物合成中间体发现先导化合物21异烟醛硫代缩氨脲异烟肼基于药物合成中间体发现先导化合物21抗结核抗生素氨基糖苷类链霉素由链霉胍、链霉糖和N甲基葡萄糖三部分组成，后二者合称为链霉双糖胺。链霉胍链霉糖N甲基葡萄糖副作用较大，对第八对脑神经有损害，致耳聋，易产生耐药性。链霉素发明于1944年。它的抗结核杆菌的特效作用,开创了结核病治疗的新纪元。庆大霉素22抗结核抗生素氨基糖苷类链霉素由链霉胍、链霉糖和

16、N甲基葡大环内酰胺类利福霉素及其半合成衍生物R=R1=利福霉素B利福霉素链丝菌发酵液分离出的物质，仅利福霉素B得到纯品。抗菌作用弱特征：27个C组成的大环，环中含一萘核利福霉素SV对结核杆菌的作用较利福霉素B强，已用于临床。口服吸收差利福霉素SV利福平利福霉素SV与1-甲基-4-氨基哌嗪形成的腙，抗结核活性比前者强 32 倍。较快出现耐药性；食物干扰其在肠道的吸收空腹服用。利福平利福喷汀利福平的链环改造产物，活性比前者强210倍。利福喷汀23大环内酰胺类利福霉素及其半合成衍生物R=R1=利福霉素B 11.4 抗真菌药物抗真菌药物：抗真菌抗生素合成抗真菌药主要用于浅表真菌感染治疗 两性霉素B治疗

17、深部真菌感染，通常含有47个共轭双键组成的单元。非多烯类多烯类氮唑类非氮唑类最大的一类抗真菌药物 24 11.4 抗真菌药物抗真菌药物：抗真菌抗生素合成抗真菌药发展于20世纪60年代后期，按化学结构可进一步细分为咪唑类和三氮唑类。(氮)唑类结构通式：分子结构中至少含有一个唑环，可以是咪唑，也可以是三氮唑。唑环的1位N原子通过中心C原子与芳环相连接。芳环基Ar一般为一卤代或二卤代取代苯环。克霉唑咪康唑益康唑氟康唑25发展于20世纪60年代后期，按化学结构可进一步细分为咪唑类和咪唑类代表性抗真菌药物益康唑最早用于临床的合成抗真菌药物之一。咪康唑合成：26咪唑类代表性抗真菌药物益康唑最早用于临床的合

18、成抗真菌药物三氮唑类代表性抗真菌药物氟康唑从咪唑结构通过生物电子等排改造而得。抗真菌谱广，对多种真菌病有治疗作用。可透过血脑屏障，适于治疗脑内感染疾病。合成：方案一27三氮唑类代表性抗真菌药物氟康唑从咪唑结构通过生物电子等排格氏反应28格氏反应28临床上主要用作泌尿道感染、肠道感染及耳鼻喉感染。作用机理（氟尿嘧啶）几乎所有位置都可以进行取代基置换；另外，环丙沙星显示对耐b内酰胺类病源菌亦有效，使得环丙沙星在临床上广泛使用。化学结构中7-位引入哌嗪基。具有抗菌谱广、作用强的特点，尤其对革兰阴性菌，如绿脓杆菌、大肠杆菌、肺炎克雷白杆菌、奇异变形杆菌、产气杆菌、沙门氏菌、沙雷氏菌、淋球菌等有强的杀菌

19、作用。临床上用于泌尿道和呼吸道感染、外伤及软组织感染、伤寒等。三氮唑类代表性抗真菌药物氟康唑结核杆菌为一种有特殊细胞壁的耐酸杆菌，其细胞上富有类脂，具有高度亲水性，因此对醇、酸、碱和某些消毒剂高度稳定。阿苯达唑（肠虫清）苯并咪唑类作用机制： 代谢拮抗（与磺胺类药物类似）抗真菌谱广，对多种真菌病有治疗作用。次序为：F Cl CN NH2 H5-位NH2或CH3取代，抗G菌活性增加第二代吡哌酸（1974）Wood-Fields“代谢拮抗” 学说通过对能使药物分解的酶的作用来增加药物的抗菌作用克拉维酸青霉素三氮唑类代表性抗真菌药物氟康唑第一代萘啶酸（1962）第三代氟喹诺酮（1978）天然核苷五种碱

20、基（AGCUT）中的一种与核糖或脱氧核糖形成的核苷。方案二29临床上主要用作泌尿道感染、肠道感染及耳鼻喉感染。方案二2911.4 抗病毒药物分类III 按药物的结构：（1）金刚烷胺类；（2）核苷类；（3）非核苷类；（4）其它。3011.4 抗病毒药物分类III 按药物的结构：30核苷类抗病毒药核苷碱基糖两部分构成。天然核苷五种碱基（AGCUT）中的一种与核糖或脱氧核糖形成的核苷。人工合成核苷天然核苷的类似物，抑制病毒（或宿主细胞）的DNA或RNA聚合酶的活性，阻止DNA或RNA的合成，抑制病毒复制。 化学修饰“代谢拮抗”设计代谢物的类似化合物，干扰基本代谢物的利用，从而影响细胞的正常生长。合成抗菌药磺胺类药物抗结核药物对氨基水杨酸抗肿瘤药物抗代谢药物抗病毒药物核苷类31核苷类抗病毒药核苷碱基糖两部分构成。人工合成核苷天齐多夫定（AZT）胸腺嘧啶类似物糖基修饰阿昔洛韦 （无环鸟苷）鸟嘌呤的类似物 第一个上市的非糖苷的核苷类抗病毒药，治疗疱疹病毒感染首选药物，广泛用于治疗乙肝。 鸟嘌呤核苷糖基替换32齐