离子通道概论心血管系统药理-课件

1、离子通道概论心血管系统药理离子通道概论心血管系统药理Patch clamp technic(膜片钳技术)Molecular cloning technic(分子克隆技术)孔道特性( Pore characteristic)门控过程( Gating process )结构和功能( Structure and function )阐明细胞生物电现象的本质、疾病发生原因和疾病的防治(药物作用的分子机制)研究离子通道的意义Patch clamp technic(膜片钳技术)Mole离子通道分类1、按通道激活方式1)电压门控离子通道(voltage gated channels,VGC) : volta

2、ge-dependent,time-dependent 2)配体门控离子通道(ligand gated channels,LGC) : transmitter & receptor2、按离子选择性分类1)Na+通道 (sodium channels) 2)Ca2+通道(calcium channels)3)K+通道(potassium channels) 4)Cl - 通道(chloride channels)离子通道分类1、按通道激活方式钠通道(sodium channels) 主要功能:维持细胞膜兴奋性及其传导。分类 1)神经类钠通道:对TTX敏感性高 2)骨骼肌类钠通道:对TTX和CTX

3、敏感性均高 3)心肌类钠通道:对TTX和CTX敏感性均低 持久钠通道(产生的内向 INa )电压低,失活速度慢,参与AP的2相。对低浓度的利多卡因和奎尼丁敏感。 瞬时钠通道(产生的内向INa )电压高、失活速度快、引起AP的0相去极化,只对高浓度的利多卡因和奎尼丁敏感。钠通道(sodium channels) 主要功能:维持细胞特征: 1)电压依赖性 2)激活(1ms)和失活(10ms)速度快 3)有特异性激活剂(BTX, GTX)和阻滞剂 (TTX, STX)。钠通道(sodium channels) 特征:钠通道(sodium channels) 钙通道(sodium channels)

4、主要功能:存在于机体各种组织,是调节细胞内Ca2+(Ca2+I)的主要途径。分类1)电压门控钙通道:L、N、T、P、Q、R亚型 L型钙通道(long-lasting, 长程型慢通道):作用持续时间长,激活电压高,电导大,是细胞兴奋时外钙内流的最主要途径,分布于各种兴奋细胞。T型钙通道(transient type):多见于心脏传导组织,激活电压低,失活迅速,对调节心脏的自律性有一定作用。 2)受体调控性钙通道: 存在于细胞器如肌质网和内质网膜上,是储钙释放进入胞浆的途径。Ryanodine受体钙释放通道、IP3 受体通道钙通道(sodium channels) 主要功能:存在于机钙通道(sod

5、ium channels) 电压门控钙通道特征: 1)电压依赖性:除极化时通道开放所需电压在各类通道都不一样。 2)激活速度缓慢(2030ms):失活速度慢于激活(100300ms)。L和T型参与快反应自律细胞复极2相;窦房结的4相;L型还参与心肌收缩性和房室结的传导性。 3)对离子的选择性较低:正常状态下,能选择性让Ca2+通过;在Ca2+o时,也允许Na+通过。钙通道(sodium channels) 电压门控钙通道特征钾通道(potassium channels) 主要功能:亚型最多,作用最复杂;广泛存在于骨骼肌、神经、心脏、血管、气管、胃肠道、血液及腺体等细胞;在调节细胞的膜电位和兴奋

6、性以及平滑肌舒缩活性中起重要作用。分类 1、电压依赖性钾通道:KV、KA 2、钙依赖性钾通道:KCa 3、内向整流性钾通道:KIR 4、配体门控性钾通道:KATP 、KAch 钾通道(potassium channels) 主要功能:亚电压依赖性钾通道1)延迟整流钾通道(delayed rectifier K+ channels, KV) 电流为Ik 。有9个亚型,KV1 KV9,广泛分布于各种组织细胞。在去极化时激活产生外向电流, 与膜的复极化有关。 慢延迟整流钾通道:电流为 Iks,激活时间3s。快延迟整流钾通道:电流为 Ikr,激活时间150ms。 Iks、Ikr为复极3期的主要离子。超

7、快速延迟整流钾通道:电流为 Ikur,激活时间50ms,存在于心房肌,与心房肌复极有关。2)瞬时外向钾通道(transient outward K+ channels,KA) 电流为 IA或Ito (Ito1和Ito2) 。该通道激活迅速、失活快,去极化明显时被激活, 产生外向电流无整流特性,参与APD的 1 期复极过程。电压依赖性钾通道1)延迟整流钾通道(delayed rect电压依赖性钾通道3)起搏电流通道 (pacemaker channels ) 电流为If,是非特异性阳离子( K+ 、Na+ )电流。为超极化激活的时间依赖性内向整流电流,是窦房结、房室结和希-浦系统的起搏电流之一。

8、电生理特性: 阈电位在-50mv-70mv左右; 对Cs+敏感; 肾上腺素(Adr)促进其激活,If增加; 乙酰胆碱 (Ach)抑制If,心率减慢。电压依赖性钾通道3)起搏电流通道 (pacemaker ch钙依赖性钾通道电流为IK(Ca)。此类通道电压和钙依赖性,去极化和 Ca2+o均可激活,K+外流使膜复极化或超极化。依照电导大小分为3亚型: BK 、IK、SK BK电导最大,广泛分布血管平滑肌,直截了当参与血管张力的调节。血管平滑肌细胞去极化或Ca2+进入细胞时,BK将起到负反馈调节作用。钙依赖性钾通道电流为IK(Ca)。此类通道电压和钙依赖性,去内向整流钾通道电流为IK1,电压-电流(

9、V-I)曲线为“N”型,超极化部分为明显的内向电流,去极化部分为细小的外向电流。内向整流的原因,是其外向离子流被细胞内正常生理浓度的Mg2+抑制所致。此通道在心房肌、心室肌、浦肯野细胞均有,以心室细胞最为丰富,窦房结P细胞无。该通道激活依赖于电压,且与K+o有关,参与3相复极,但主要维持4相静息电位。内向整流钾通道电流为IK1,电压-电流(V-I)曲线为“N”配体门控钾通道1)ATP敏感K+通道( ATP-sensitive K+ channel ,KATP 或 Kir6、2) 电流为Ik(ATP)。该通道为代谢性调节K+外流通道,受细胞内ATP/ADP的比率、Mg2+和G蛋白的调控,正常生理

10、情况下处在失活状态,只有在缺氧、能量耗竭及ATP减少时才逐步被激活而开放。 2) Ach激活的钾通道(atrial muscarinic-actived K+ channel , K Ach或 Kir3) 电流为Ik(Ach)。该通道电导大、门控过程快,活性需要有Ca2+o和Mg2+i参与,具有内向整流特性。存在于窦房结、房室结和心房肌细胞。配体门控钾通道1)ATP敏感K+通道( ATP-sensit氯通道(chloride channels) 主要功能 在兴奋性细胞为稳定膜电位和抑制动作电位的产生;在肥大细胞等非兴奋细胞维持其负的膜电位,为膜外Ca2+进入细胞提供驱动力。在调节细胞体积、维持

11、细胞的内环境稳定中也起重要作用。分类 1、电压敏感氯通道 2、囊性纤维跨膜电导调节体 受cAMP调节,具有轻度外向整流特性。缺陷可引起囊性纤维病变。 3、-氨基丁酸受体氯通道 氯通道(chloride channels) 主要功能离子通道的分子结构及门控机制一、电压门控离子通道多亚基构成的复合体。构成孔道部分的是(或1)亚基。亚基在膜上形成4个跨膜区(D1-D4) ,其氨基酸组成有一定的同源性。每个跨膜区由6个呈螺旋的跨膜片段(transmembrane segmants,S1-S6)及其间的连结肽链所组成。连接S5-S6的肽链部分称为孔道区(pore region)或P区;S4带48个正电荷

12、,称为电压感受器(voltage sensor)。钠、钙通道亚基:4个跨膜区(D1-D4) 以共价键连接。钾通道的亚基只有 1个跨膜区,功能性钾通道由4个亚基以非共价键连接成四聚体。离子通道的分子结构及门控机制一、电压门控离子通道亚基亚基离子通道概论心血管系统药理-课件亚基亚基离子通道概论心血管系统药理-课件离子通道概论心血管系统药理-课件二、内向整流钾通道由4个亚基对称排列而成,每个亚基只有 2个跨膜螺旋片段(M1和M2),两者由H5连接。离子通道的分子结构及门控机制二、内向整流钾通道离子通道的分子结构及门控机制离子通道的分子结构及门控机制三、电压门控通道的动力学过程如钠通道:S4片段带正电

13、荷,膜电位变化而变化,称为激活闸门(activation gate,m闸门)。 S6与S1片段之间的肽链形成失活闸门(inactivation gate,h闸门)。失活态(inactive state)静息态(resting state)开放态(open state)H-H模型离子通道的分子结构及门控机制三、电压门控通道的动力学过程失活The state of Ca2+ channelsThe state of Ca2+ channels作用于离子通道的药物作用于钠通道的药物抗心律失常药局部麻醉药抗癫痫药作用于钾通道的药物钾通道开放药钾通道阻滞药作用于钙通道的药物钙通道阻滞药作用于离子通道的药

14、物作用于钠通道的药物钾通道阻滞药 (potassium channel blockers, PCBs)一、磺酰脲类降糖药甲苯磺丁脲(甲磺丁脲)、格列苯脲(优降糖)等用于治疗轻、中度型糖尿病。特异性阻滞胰岛 细胞膜上的KATP 膜去极化 VDC开放 Ca2+ i 胰岛素二、类抗心律失常药索他洛尔(sotalol)、Dofetilide、E-4031等阻滞心肌细胞膜上多种类型的钾通道 K+外流 延长2和3期复极 APD和ERP延长,阻止折返形成。钾通道阻滞药 (potassium channel bloc钾通道开放药 (potassium channel openers, PCOs)1)苯并吡喃类 克罗卡林(cromakalim)2)吡啶类 尼可地尔(nicoradil) 3)嘧啶类 米诺地尔(minoxidil) 4)氰胍类 吡那地尔(pinacidil) 5)苯并噻二嗪类 二氮嗪(diazoxide)6)硫代甲酰胺类 RP258917)1,4-二氢吡啶类 niguldipine