索坦肾癌国人临床研究数据解读培训课件

1、索坦肾癌国人临床研究数据解读索坦肾癌国人临床研究数据解读过去10年肾癌治疗得到了快速的发展1. Snow M, et al. Urology 1982; 20:177. 2. Latif F, et al. Science 1993; 260:1317-1320.3. Yang J, et al. N Engl J Med 2003; 349:427-434.细胞因子：免疫治疗：IL-2与 IFN-首度报告活性1描述了预后因素FDA批准贝伐单抗+ IFN-FDA批准Temsirolimus分离到VHL肿瘤抑制基因： 发现了首个导致肾癌和其他肿瘤的部分遗传性的基因2FDA基于2期研究数据批准高剂

2、量IL-2贝伐单抗：在肾癌中证实具有活性的抗血管生成药物FDA批准VEGFR TKI ：索拉非尼与舒尼替尼FDA批准依维莫司FDA批准PazopanibIFN-=干扰素-; IL-2=白介素-2; VHL=Von Hippel-Lindau; TKI=酪氨酸激酶抑制剂; VEGFR= VEGF受体828384858687888990919293949596979899000102030405060708091980s1990s2000s101112FDA批准Axitinib2索坦肾癌国人临床研究数据解读过去10年肾癌治疗得到了快速的发展1. Snow M, et靶向药物治疗mRCC改善了PFS

3、中位 PFS (月)细胞因子时代15靶向药物时代15511350246810121. Rini BI, et al. J Clin Oncol 2008;26:54228; 2. Escudier B, et al. Lancet 2007;370:210311; 3. Escudier B. Cancer 2008;14:3259; 4. Motzer RJ, et al. J Clin Oncol Epub ahead of print 2009 Jun 1; 5. Escudier B, et al. N Engl J Med 2007;356:12534PFS = 无病生存期；mRCC

4、 = 转移性肾细胞癌3索坦肾癌国人临床研究数据解读靶向药物治疗mRCC改善了PFS中位 PFS (月)细胞因子靶向药物治疗mRCC改善了OS1926 月13 月0510152025301. Coppin C, et al. Cochrane Collaboration 2006; 2. Escudier B, et al. N Engl J Med 2007;356:12534; 3. Bayer Healthcare. Nexavar (sorafenib) Summary of Product Characteristics, 2008; 4. Escudier B, et al. Lan

5、cet 2007;370:210311; 5. Motzer RJ, et al. J Clin Oncol Epub ahead of print 2009 Jun 1 靶向药物治疗前1靶向药物治疗时代25中位 OS (月)OS = 总生存期；mRCC = 转移性肾细胞癌4索坦肾癌国人临床研究数据解读靶向药物治疗mRCC改善了OS1926 月13 月0510靶向药物治疗mRCC提高了 ORR551147%213%01020304050607080901001. Rini BI, et al. J Clin Oncol 2008;26:54228; 2. Escudier B, et al.

6、Lancet 2007;370:210311; 3. Escudier B. Cancer 2008;14:3259; 4. Motzer RJ, et al. J Clin Oncol Epub ahead of print 2009 Jun 1; 5. Escudier B, et al. N Engl J Med 2007;356:12534靶向药物治疗前15靶向药物治疗时代15ORR (%)*ORR = 客观缓解率；mRCC = 转移性肾细胞癌；PR = 部分缓解；CR = 完全缓解* ORR = PR + CR索坦肾癌国人临床研究数据解读靶向药物治疗mRCC提高了 ORR551147

7、%213%中国肾癌靶向治疗纵览近6年靶向治疗药物已经取代细胞因子（ IFN-和高剂量IL-2）成为晚期肾癌的标准治疗4，5，6，8，9索坦在ORR、PFS、OS和QoL 等四个方面全面超越IFN-，成为一线治疗新标准64. Rini BI, et al. J Clin Oncol 2008;26:54228; 5. Escudier B, et al. Lancet 2007;370:210311; 6. Motzer RJ, et al. N Engl J Med 2007;356:11524; 7. Coppin C, et al. Cochrane Collaboration 2006;

8、 8. Mulders P. Eur Urol Suppl 2008;7:57984; 9. Ljungberg B, et al. European Association of Urology, 2009mRCC =转移性肾细胞癌; RCC = 肾细胞癌; PFS = 无进展生存期；OS = 总生存期，QoL=生活质量6索坦肾癌国人临床研究数据解读中国肾癌靶向治疗纵览近6年靶向治疗药物已经取代细胞因子（ I VEGF PDGF血管通透性细胞生存、增殖和迁移血管形成和成熟 VEGFRPDGFRVEGFPDGF血管内皮细胞周细胞 / 成纤维细胞 / 血管平滑肌索坦VHL 蛋白质功能丧失Mend

9、el DB, et al. Clin Cancer Res 2003;9:32737索坦抑制VEGFR 和 PDGFR，具有抗血管生成和抗肿瘤效应VEGFR = 血管内皮生长因子受体；PDGFR = 血小板源性生长因子受体； VHL = von Hippel-Lindau；VEGF = 血管内皮生长因子；PDGF =血小板源性生长因子；RCC = 肾细胞癌索坦抗血管生成与抗肿瘤双重抑制作用7索坦肾癌国人临床研究数据解读 VEGF PDGF血管通透性细胞生存、增殖和迁移血管形最新NCCN肾癌临床实践指南(2012.V2)推荐88索坦一类证据推荐一线使用自2007年NCCN指南起，不推荐IFN-一

10、线使用复发或IV期因内科或外科原因不能切除的患者索坦肾癌国人临床研究数据解读最新NCCN肾癌临床实践指南(2012.V2)推荐88索坦一索坦一线治疗中国转移性肾细胞癌患者单臂、开放、多中心、IV期临床研究将回答上述问题索坦能否重复国外III期临床研究中优良的有效性和安全性索坦 50 mg / d，口服，4/2方案 是否适合中国患者索坦的毒副反应谱是否存在东西方人群的差异9索坦肾癌国人临床研究数据解读索坦一线治疗中国转移性肾细胞癌患者单臂、开放、多中心、IV开放、单臂、多中心临床研究设计 开放、单臂、多中心、IV期临床研究评价索坦一线治疗中国mRCC患者的疗效及安全性转移性肾细胞癌组织学确诊有透

11、明细胞成分既往未经系统治疗 ECOG PS 0 or 1索坦 50 mg /天，口服 连用4周，停用2周 N = 105主要终点: 无进展生存期 (PFS)次要终点：客观缓解率（ORR），总生存期（OS），一年生存率，安全性指标10索坦肾癌国人临床研究数据解读开放、单臂、多中心临床研究设计 开放、单臂、多中心、IV期临第二次中期分析的基本信息伦理委员会批准时间：2008年5月FSFV：2008年7月2日第一次中期分析数据截止日期：2009年8月31日第二次中期分析数据截止日期：2011年2月1日2次中期分析间隔时间为17个月由于仍有超过50%的患者存活，该研究的随访仍在进行中FSFV：Firs

12、t Subject First Visit11索坦肾癌国人临床研究数据解读第二次中期分析的基本信息伦理委员会批准时间：2008年5月F入选标准18岁ECOG 0-1经病理组织学检查，确诊具有透明细胞成分的转移性肾细胞癌，且无法手术治疗转移性肾癌，一线治疗有可测量病灶血常规、肝肾功能、凝血功能等基本正常心脏超声：LVEF 正常值低限(LLN)签署知情同意书12索坦肾癌国人临床研究数据解读入选标准18岁12索坦肾癌国人临床研究数据解读排除标准无透明细胞成分的肾细胞癌既往接受针对转移性肾癌的治疗既往辅助治疗结束至入组的时间少于6个月入组前4周内接受大手术或放疗中枢神经系统病变：脑转移、脊髓压迫等入组

13、前12个月内有：心梗、不稳定心绞痛、脑血管意外等严重心脑血管疾病既往存在甲状腺功能明显异常13索坦肾癌国人临床研究数据解读排除标准无透明细胞成分的肾细胞癌13索坦肾癌国人临床研究数据剂量调整毒性反应1/2级：维持原剂量水平毒性反应3级：停药至毒性1级(非血液学毒性)或2级(血液学毒性)后，开始原剂量水平治疗。若再次出现3级反应，则下调1个剂量水平毒性反应4级：停药至毒性1级(非血液学毒性)或2级(血液学毒性)后，下调1个剂量水平开始治疗14索坦肾癌国人临床研究数据解读剂量调整毒性反应1/2级：维持原剂量水平14索坦肾癌国人临床研究步骤定期复查甲状腺功能、凝血功能定期复查心电图、心脏超声(LVE

14、F)每周期1次CT/MRI评效(RECIST标准)定期复查血常规、肝肾功能定期评估ECOG、生命体征15索坦肾癌国人临床研究数据解读研究步骤定期复查甲状腺功能、凝血功能15索坦肾癌国人临床研究入组患者基线特征，105例均为中国RCC患者男女合计患者数 (%)N=79(75.2)N=26(24.8)N=105(100)年龄(years) 平均数(SD)55.8 (12.2)51.0 (14.4)54.6 (12.9) 范围17-7719-7317-77Body Mass Index (kg/m2) 平均数 (SD)24.1 (3.8)23.1 (3.1)23.9 (3.7) 范围17.2-39.

15、717.6-31.917.2-39.7体重(kg) 平均数 (SD)69.7 (13.0)59.9 (9.0)67.3 (12.8) 范围47.0-130.045.0-88.045.0-130.016索坦肾癌国人临床研究数据解读入组患者基线特征，105例均为中国RCC患者男女合计患者数 105例患者平均年龄54.6岁平均年龄（范围）54.6 岁（1777岁）入组时的疾病分期TX- 40.0% T0- 16.2%T1- 14.3%T2- 5.7%T3- 15.2% T4- 5.6%NX-16.2 % N0- 57.1 % N1- 6.7 % N2-19.0 % N3-1.0 % M0-1.9%M

16、1-98.1%转移性疾病的部位肺 80 (76.2%) 淋巴结 61 (58.1%) 肝 16 (15.2%) 骨 23 (21.9%) 转移性病灶的个数1个：34例 (32.4%) 3个：19例 (18.1%) 2个： 33例 (31.4%) 4个：19例 (18.1%) ECOG 评分0分：48例（45.7%）1分：57例（54.3%）17索坦肾癌国人临床研究数据解读105例患者平均年龄54.6岁平均年龄（范围）54.6 岁（索坦50mg 4/2 方案 治疗持续时间为244.7天第一次中期分析（2009年8月31日）第二次中期分析（2011年2月1日）治疗持续时间（天） 平均值 (标准差)

17、133.5 (63.84)244.7（173.8） 中位值 (范围)140 (5 to 252)224（5 to 616）第2次中期分析时，患者治疗持续时间为244.7天18索坦肾癌国人临床研究数据解读索坦50mg 4/2 方案 治疗持续时间为244.7天第一次第二次中期分析时PFS为58.1周（13.5月）第一次中期分析（2009年8月31日）第二次中期分析（2011年2月1日）PFS超过50%的患者未进展，需要继续随访58.1周（13.5月）OS由于50%以上的患者仍然存活，需要继续随访由于50%以上的患者仍然存活，需要继续随访ORR29.4%31.1%疾病控制率79.4%76.7%一年生

18、存率77.2%71.8%*DCR(疾病控制率）定义为CR+PR+SD19索坦肾癌国人临床研究数据解读第二次中期分析时PFS为58.1周（13.5月）第一次中期分两次中期分析ORR 一致，29.4 % vs.31.1%第二次中期分析评价结果N=103 病例数，比例CR1（0%）PR31（30.1 %）SD47（45.6 %）PD18（17.5 %）ORR32（31.1 %）DCR*79（76.7 %）*DCR(疾病控制率）定义为CR+PR+SD第一次中期分析时，ORR为29.4%20索坦肾癌国人临床研究数据解读两次中期分析ORR 一致，29.4 % vs.31.1%第二国人AE与国外研究的差异之

19、处不良事件中国IV期（n=105）全球注册 III期研究11（n=375）国外EAP研究12（n=4371）所有级别 (%)3/4 级(%)所有级别 (%)3/4 级 (%)所有级别（%）3/4 级 (%)手足综合征62.923.8299246高血压37.16.73012225甲状腺功能减退24.8014261白细胞减少症+白细胞计数减少80.011.4788中性粒细胞减少38.111.57718156血小板减少症+血小板计数减少74.332.4689228血红蛋白减少38.111.5798154Motze RJ, Hutson TE, Tomczak P, et al. Overall Su

20、rvival and Updated Results for Sunitinib Compared With Interferon Alfa in Patients With Metastatic Renal Cell Carcinoma. J Clin Oncol. 2009; 27(22);3584-3590 Gore ME, Szczylik C, Porta C, et al. Safety and effi cacy of sunitinib for metastatic renal-cell carcinoma: an expanded-access trial. Lancet O

21、ncol 2009; 10: 75776321索坦肾癌国人临床研究数据解读国人AE与国外研究的差异之处不良事件中国IV期全球注册 II讨论：国人AE与全球注册III期及国外研究的差异非血液学AE：国人发生高血压、手足皮肤反应、甲状腺功能减退的发生率高于国外研究，其他AE发生率均与III期研究中相似甚至更低。目前已知高血压及手足皮肤反应均为索坦疗效预测因子13，14，国人PFS较国外研究略高，可能也与之相关血液学AE：粒细胞减少与血红蛋白减少发生率明显低于国外III期研究；血小板减少发生率仅在3/4级血小板减少发生率国人要高于III期研究。有研究表明中性粒细胞减少症和血小板减少症可能是索坦治疗肾

22、细胞癌的疗效预测因子15Brian I. Rini, Darrel P. Cohen, Dongrui R. et al. Hypertension as a Biomarker of Efficacy in Patients With Metastatic Renal Cell Carcinoma Treated With Sunitinib. JNCI J Natl Cancer Inst (2011) doi: 10.1093/jnci/djr128 M. D. Michaelson, D. P. Cohen, S. Li, R. J. Motzer, et al. Hand-foot

23、syndrome (HFS) as a potential biomarker of efficacy in patients (pts) with metastatic renal cell carcinoma (mRCC) treated with sunitinib (SU).2011 ASCO-GU Abstract No:320.F Donskov, et al.Neutropenia and Thrombocytopenia during Treatment as Biomarkers of Sunitinib Efficacy in Patients with Metastati

24、c Renal Cell Carcinoma2011 ESMO Abstract 114122索坦肾癌国人临床研究数据解读讨论：国人AE与全球注册III期及国外研究的差异非血液学AE索坦肾癌国人临床研究数据解读培训课件索坦相关的中性粒细胞、血小板减少作为索坦治疗晚期肾细胞癌患者的预后因子15F Donskov, et al.Neutropenia and Thrombocytopenia during Treatment as Biomarkers of Sunitinib Efficacy in Patients with Metastatic Renal Cell Carcinoma201

25、1 ESMO Abstract 1141疗效终点中性粒细胞减少中位时间（月）血小板减少中位时间（月）2级1级1级p50mg/日，4/2n=269 n=275n=75n=469TTP14.37.80.00116.110.60.003PFS14.37.80.00116.110.60.002OS36.116.40.00131.723.30.021其他用药方案n=97n=129n=26n=200TTP11.16.40.0017.68.30.376PFS11.15.40.0017.68.20.454OS26.613.90.00125.117.90.71024索坦肾癌国人临床研究数据解读索坦相关的中性粒细

26、胞、血小板减少作为索坦治疗晚期肾细胞癌患者中性粒细胞降低2级患者OS明显长于降低2级患者15：35.6 m Vs. 15.8m （P0.001）F Donskov, et al.Neutropenia and Thrombocytopenia during Treatment as Biomarkers of Sunitinib Efficacy in Patients with Metastatic Renal Cell Carcinoma2011 ESMO Abstract 1141KaplanMeier分析中性粒细胞减低级别与总生存时间关系25索坦肾癌国人临床研究数据解读中性粒细胞降低2

27、级患者OS明显长于降低2级患者15：35高血压作为索坦治疗晚期肾细胞癌的预测因子13Brian I. Rini, Darrel P. Cohen, Dongrui R. et al. Hypertension as a Biomarker of Efficacy in Patients With Metastatic Renal Cell Carcinoma Treated With Sunitinib. JNCI J Natl Cancer Inst (2011) doi: 10.1093/jnci/djr128 ORR：有高血压 vs. 无高血压ORR (%)收缩压舒张压0.0010.00

28、1(n=442)(n=92)(n=363)(n=171)26索坦肾癌国人临床研究数据解读高血压作为索坦治疗晚期肾细胞癌的预测因子13Brian I.高血压作为索坦治疗晚期肾细胞癌的预测因子13中位PFS (月)0.00010.0001PFS：有高血压 vs. 无高血压(n=442)(n=92)(n=363)(n=171)收缩压舒张压Brian I. Rini, Darrel P. Cohen, Dongrui R. et al. Hypertension as a Biomarker of Efficacy in Patients With Metastatic Renal Cell Carc

29、inoma Treated With Sunitinib. JNCI J Natl Cancer Inst (2011) doi: 10.1093/jnci/djr128 27索坦肾癌国人临床研究数据解读高血压作为索坦治疗晚期肾细胞癌的预测因子13中位PFS (月高血压作为索坦治疗晚期肾细胞癌的预测因子13中位OS (月)P0.001P0.001收缩压舒张压OS：有高血压 vs. 无高血压Brian I. Rini, Darrel P. Cohen, Dongrui R. et al. Hypertension as a Biomarker of Efficacy in Patients Wi

30、th Metastatic Renal Cell Carcinoma Treated With Sunitinib. JNCI J Natl Cancer Inst (2011) doi: 10.1093/jnci/djr128 (n=442)(n=92)(n=363)(n=171)28索坦肾癌国人临床研究数据解读高血压作为索坦治疗晚期肾细胞癌的预测因子13中位OS (月)索坦治疗后HFS者的PFS显著长于无HFS者PFS概率时间 (月)1.00.80.60.40.20.00612182430364248有HFS (n=179)中位PFS=14.3 个月无HFS (n=591)中位PFS=8.

31、3 个月P0.0001手足皮肤反应作为索坦治疗晚期肾细胞癌的预测因子14M. D. Michaelson, D. P. Cohen, S. Li, R. J. Motzer, et al. Hand-foot syndrome (HFS) as a potential biomarker of efficacy in patients (pts) with metastatic renal cell carcinoma (mRCC) treated with sunitinib (SU).2011 ASCO-GU Abstract No:320.29索坦肾癌国人临床研究数据解读索坦治疗后HFS

32、者的PFS显著长于无HFS者PFS概率时间 索坦治疗后HFS者的OS显著长于无HFS者时间 (月)1.00.80.60.40.20.006121824303642485460OS概率有HFS (n=179)中位OS=38.2 个月无HFS (n=591)中位OS=18.9 个月P0.0001M. D. Michaelson, D. P. Cohen, S. Li, R. J. Motzer, et al. Hand-foot syndrome (HFS) as a potential biomarker of efficacy in patients (pts) with metastatic renal cell carcinoma (mRCC) treated with sunitinib (SU).2011 ASCO-GU Abstract No:320.手足皮肤反应作为索坦治疗晚期肾细胞癌的预测因子1430索坦肾癌国人临床研究数据解读索坦治疗后HFS者的OS显著长于无HFS者时间 (月)1.0副反应管理 tips用药早期定期访视可早期发现潜在的不良事件早期处理可减少严重不良事件的发生不良事件轻-中度（1-2度）严重/影响功能（3度）危及生命/需要住院（4度）非血液学维持原剂量暂停服药,直至不良事件降低至1度以下或基线水平；随后减少