肺癌脑转移综合治疗临床试验和总结培训课件

1、概述脑转移瘤是成人颅内肿瘤最常见的肿瘤发病率比原发肿瘤高10倍中枢神经系统以外的肿瘤发生播散，累及脑组织，形成转移1肺癌脑转移综合治疗临床试验和总结10/8/2022概述脑转移瘤是成人颅内肿瘤最常见的肿瘤1肺癌脑转移综合治疗临概述2040%出现脑转移肺癌1864%、乳癌221%、黑色素瘤316%、肾癌7%、结肠癌211%等多种因素导致脑转移发病率 1.诊断技术提高 2.系统化疗后生存率提高2肺癌脑转移综合治疗临床试验和总结10/8/2022概述2040%出现脑转移2肺癌脑转移综合治疗临床试验和总结概述肺癌发病率肺癌脑转移脑转移是肺癌常见的转移部位，也是患者致死的主要原因之一。3肺癌脑转移综合治

2、疗临床试验和总结10/8/2022概述肺癌发病率3肺癌脑转移综合治疗临床试验和总结10/3/概述 肺癌脑转移-出现在肺癌原发灶发现之前 -肺癌原发灶同时发现-发现之后近来报道，约81%的肺癌脑转移发生在肺癌诊断后，其中位数为17个月 4肺癌脑转移综合治疗临床试验和总结10/8/2022概述 肺癌脑转移4肺癌脑转移综合治疗临床试验和总结10概述非小细胞肺癌脑转移的发生率约20-40%，高到低：腺癌 大细胞未分化癌鳞癌肺小细胞未分化癌首次就诊，脑转移发生率10%，诊疗过程中为40-50%，存活2年以上的患者脑转移达80%。 5肺癌脑转移综合治疗临床试验和总结10/8/2022概述非小细胞肺癌脑转移

3、的发生率约20-40%，高到低：腺癌 概况脑转移自然病程1-2个月；单纯化疗为2.5-3个月,全脑照射4-6月脑转移是原发瘤治疗失败的常见原因。6肺癌脑转移综合治疗临床试验和总结10/8/2022概况脑转移自然病程1-2个月；单纯化疗为2.5-3个月,全脑脑转移途径和部位最常见途径-动脉循环的血源性转移。脑内灰白质交界以下区域血管管径变细，狭窄的血管内血流变慢，易形成瘤栓，该处是发生脑转移瘤的最常见部位。脑转移瘤的分布与其重量（及血流量）有关，约80%的脑转移位于大脑半球，15%在小脑，5%在脑干。7肺癌脑转移综合治疗临床试验和总结10/8/2022脑转移途径和部位最常见途径-动脉循环的血源性

4、转移。7肺癌脑转脑转移途径和部位脑转移可单发也可多发单发脑转移：单个病灶、其他部位无转移肺癌脑转移则以多发常见CT：单发多见约53%，多发47%MRI：单发脑转移仅占2533%而多发为6675%，建议增强扫描8肺癌脑转移综合治疗临床试验和总结10/8/2022脑转移途径和部位脑转移可单发也可多发8肺癌脑转移综合治疗临床临床表现2/3有神经症状先于肺癌出现同时出现肺癌后出现原发瘤患者有新的神经症状，高度怀疑9肺癌脑转移综合治疗临床试验和总结10/8/2022临床表现2/3有神经症状9肺癌脑转移综合治疗临床试验和总结1临床表现无特异性渐进或急性发病四大症状：头疼（50%）、局灶性肌无力（20%-4

5、0%）、认知障碍（1/3）、癫痫（10%首发，40%）其次：步态、言语、视力障碍等10肺癌脑转移综合治疗临床试验和总结10/8/2022临床表现无特异性10肺癌脑转移综合治疗临床试验和总结10/3诊断肿瘤病史及单发或多发脑部病灶手段-强化MRI。优于强化CT及平扫MRI,增强MRI平扫MRI,CT 20%强化MRI后仍有疑问-活检是唯一可靠手段11肺癌脑转移综合治疗临床试验和总结10/8/2022诊断肿瘤病史及单发或多发脑部病灶11肺癌脑转移综合治疗临床试诊断影像表现：灰白质交界处病变，边界不规则，肿瘤较小伴大片水肿MRI :T1像显示低于正常脑组织信号 T2加权像显示水肿，表现高信号小于5m

6、m病变，位于颞叶或在皮质和皮层下区域或与较大病灶相邻12肺癌脑转移综合治疗临床试验和总结10/8/2022诊断影像表现：灰白质交界处病变，边界不规则，肿瘤较小伴大片水诊断鉴别诊断原发脑肿瘤（良或恶性）脑脓肿脑梗塞或脑出血增强MRI鉴别13肺癌脑转移综合治疗临床试验和总结10/8/2022诊断鉴别诊断13肺癌脑转移综合治疗临床试验和总结10/3/2T1WT2Wedematumor14肺癌脑转移综合治疗临床试验和总结10/8/2022T1WT2Wedematumor14肺癌脑转移综合治疗临床试FLAIRC+ T1W15肺癌脑转移综合治疗临床试验和总结10/8/2022FLAIRC+ T1W15肺癌

7、脑转移综合治疗临床试验和总结1MM?T1WC+ T1W16肺癌脑转移综合治疗临床试验和总结10/8/2022MM?T1WC+ T1W16肺癌脑转移综合治疗临床试验和总治疗 手术治疗 立体定向放疗全脑放射治疗化学治疗同步放化疗的应用 17肺癌脑转移综合治疗临床试验和总结10/8/2022治疗 手术治疗 17肺癌脑转移综合治疗临床试验和总结10/3手术治疗 考虑病人PS、病理分类、转移瘤的位置与数量最适当的治疗手段仍有争议 单纯全脑照射和手术加全脑照射比较18肺癌脑转移综合治疗临床试验和总结10/8/2022手术治疗 考虑病人PS、病理分类、转移瘤的位置与数量18肺癌手术治疗原发瘤-影响术后生存的

8、重要因素70%-全身恶化而非中枢系统术前检查-CT，ECT，Marker。19肺癌脑转移综合治疗临床试验和总结10/8/2022手术治疗原发瘤-影响术后生存的重要因素19肺癌脑转移综合治疗手术治疗手术适应症:原发灶已得到控制，颅内为单发转移灶，全身状态尚好及年轻患者（KPS70）。预计生存4个月。20肺癌脑转移综合治疗临床试验和总结10/8/2022手术治疗手术适应症:20肺癌脑转移综合治疗临床试验和总结10手术治疗选择：肿瘤位于手术可切除的部位 单个转移瘤不宜手术：脑深部及重要功能区 如丘脑、基底节、脑干等21肺癌脑转移综合治疗临床试验和总结10/8/2022手术治疗选择：肿瘤位于手术可切除

9、的部位21肺癌脑转移综合治疗手术治疗疗效较明确.疗效:生存期10-14月22肺癌脑转移综合治疗临床试验和总结10/8/2022手术治疗疗效较明确.22肺癌脑转移综合治疗临床试验和总结10手术治疗脑转移瘤预后分级标准（recursive partitioning analysis RPA） RPA I级： 65岁，KPS70，原发灶控制，无颅外M ; RPA II级：原发灶控制不理想，有颅外M 或KPS70等不符I，III条件RPA III级： KPS 70 23肺癌脑转移综合治疗临床试验和总结10/8/2022手术治疗脑转移瘤预后分级标准（recursive parti手术治疗合并WBRT杀灭

10、手术部位残存癌细胞其它微小转移灶延长生命24肺癌脑转移综合治疗临床试验和总结10/8/2022手术治疗合并WBRT杀灭手术部位残存癌细胞24肺癌脑转移综合作者 病历数 单纯放疗(周数) 手术合并放疗(周数)Patchell et al 48 15 40 Vecht et al 65 26 43 Mintz et al 84 27 24表一 单发脑转移的单纯放疗与放疗+手术的随机研究（中位生存期）25肺癌脑转移综合治疗临床试验和总结10/8/2022作者 病历数 单纯放表二单发脑转移的单纯放疗与放疗+手术的非随机研究（中位生存期） 作者 病例数 单纯放疗(周数) 手术+放疗(周数) Famell

11、 et al 81 36 45 Sause et al 80 29 67 Smalley et al 121（完全切除） 36 68 Smalley et al 28(不完全切除) 13 5726肺癌脑转移综合治疗临床试验和总结10/8/2022表二单发脑转移的单纯放疗与放疗+手术的非随机研究（中位生存期手术治疗单发脑转移灶的单纯全脑照射和手术加全脑照射的随机分组研究，对生存率、中枢神经系统的控制率、肿瘤进展的类型及生存质量的比较，结果显示后者明显优于前者。 27肺癌脑转移综合治疗临床试验和总结10/8/2022手术治疗单发脑转移灶的单纯全脑照射和手术加全脑照射的随机分组手术治疗一组回顾性研究

12、结果:术后观察组与术后放疗组比较:两者的复发率分别为:85%与21%.中位生存期分别为11.5与21月. JCO 19:2074-2083,200128肺癌脑转移综合治疗临床试验和总结10/8/2022手术治疗一组回顾性研究结果:28肺癌脑转移综合治疗临床试验和authervarialWBRTWBRT + SurgP-valuePatchell, etaln2325MS, wk15400.01Length of functional independence, wk8380.005CNS death rate, %50290.26Local recurrence at initial site

13、, %5220 5mm。B 急性出血，边界不清。C 病变严重水肿，伴颅高压。D 有囊性变E 原发未控的多发脑转移36肺癌脑转移综合治疗临床试验和总结10/8/2022立体定向治疗 不宜SRS：36肺癌脑转移综合治疗临床试立体定向治疗总疗效:局部控制率73-98%Flickinger等(94年):剂量17.5Gy, 局控率85%Shiau等:剂量18Gy,1年局控77-90%37肺癌脑转移综合治疗临床试验和总结10/8/2022立体定向治疗总疗效:局部控制率73-98%37肺癌脑转移综合立体定向治疗尸检多发脑转移发生率高单一病灶,应视为有多发微小灶放射外科+全脑照射:局控率 多发脑转移灶潜在复发

14、 合并WBRT的理由 38肺癌脑转移综合治疗临床试验和总结10/8/2022立体定向治疗尸检多发脑转移发生率高38肺癌脑转移综合治疗临床立体定向治疗立体定向放疗和全脑照射的联合应用仍在进一步研究中Kondziolka等及Pirzkall等认为SRS的剂量应达15或16Gy后，联合全脑放射,1ys60-80%39肺癌脑转移综合治疗临床试验和总结10/8/2022立体定向治疗立体定向放疗和全脑照射的联合应用仍在进一步研究中立体定向治疗70例单发脑转移，WBRT，SRS ，WBRT+SRS ，3组结果：SRS and WBRT+SRS 比WBRT生存期长。 WBRT+SRS比WBRTnew m 时间

15、间隔延长 INT J Cancer，2000，90（1）40肺癌脑转移综合治疗临床试验和总结10/8/2022立体定向治疗70例单发脑转移，WBRT，SRS ，WBRT+authorLocal control %Median survival%receiving WBRTPatients/metastasses, nSRSSurgSRSSurgSRSSurgSRSSurgSchoggl958312910010067/6766/66bindal61927.516.4716631/NR62/NRONeil1004256%(1 y)62%(1 y)968223/2374/74Patchell,199

16、0801010025/25Patchell,1998901249/49NoordijkNR1010032/32Tabl. Comparison of survival and local control using Surg versus SRS in select trials(1)41肺癌脑转移综合治疗临床试验和总结10/8/2022authorLocal control %Median suauthorLocal control %Median survival%receiving WBRTPatients/metastasses, nSRSSurgSRSSurgSRSSurgSRSSu

17、rgMintzNR610041/41Joseph94783120/180Kondziolka921110013/NRAlexander899.4100248/421Flickinger851156116/116Andrews82(1y)6.510075/NRTabl. Comparison of survival and local control using Surg versus SRS in select trials(2)42肺癌脑转移综合治疗临床试验和总结10/8/2022authorLocal control %Median suvarialWBRTWBRT+SRSP valueM

18、S,mo6.55.70.13MS single metastasis, mo 4.96.50.04MS RPA class I,mo9.611. 60.0001MS squamous or NSCLC history,mo3.95.90.01Stable KPS at 6 mo, % 27430.03rate of neurologic death,%3128NSLocal control of treated lesions at 1 y,%71820.01Grade 3 acute toxicity,%02NSGrade 4 acute toxicity,%01NSGrade 3 late

19、 toxicity,%23NSGrade 4 late toxicity,%13NSTable. Results of the RTOG 95-08 randomized trial of WBRT or without SRS in patient with 1 to 3 brain metastases43肺癌脑转移综合治疗临床试验和总结10/8/2022varialWBRTWBRT+SRSP valueMS,moauthornMedian survival ,moLocal control,%WBRTyesNoyesNoyesNoChidel,200058786.410.5+8052(2

20、y) +Sneed,20023012688.68.2NRNRSneed,1999436211.111.37971(1y)Pirzkall78158 5.5 92Chitapanarux041NA10NA76NA:not applicable; NR:not reported; +:p0.05Table. SRS with or without WBRT44肺癌脑转移综合治疗临床试验和总结10/8/2022authornMedian survival ,moLocaauthorIntracranial control %Elsewhere brain recurrence %Required s

21、alvage therapy %Required WBRT for salvage %WBRTyesNoyesNoyesNonoChidel,200060(2y)34 + (2y)2652+NRNRNRSneed,2002NRNRNRNR73724Sneed,19996342+2850+1940+26PirzkallNRNRNRNRNRNRNRChitapanaruxNA33(1y)NANRNA5129Table. SRS with or without WBRTNA:not applicable; NR:not reported; +:p0.0545肺癌脑转移综合治疗临床试验和总结10/8/

22、2022authorIntracranial control %El立体定向治疗存在问题:颅外转移灶及原发灶控制治疗野外新灶出现治疗费用高46肺癌脑转移综合治疗临床试验和总结10/8/2022立体定向治疗存在问题:46肺癌脑转移综合治疗临床试验和总结1立体定向治疗结论SRS is a useful tool in treatment of BMFor a single BM,RTOG95-08 trial demonstrates an improvement in median survival with SRS+WBRT.SRS+WBRT improvement in KPS,local

23、control and decreased use of stroids in select pts 13 BM.The appropriate SRS dose following WBRT is 20Gy2cm,18Gy 23cm,and15Gy in tumors more than 3cm in size.47肺癌脑转移综合治疗临床试验和总结10/8/2022立体定向治疗结论47肺癌脑转移综合治疗临床试验和总结10/3全脑照射是脑转移的主要治疗手段目的:缓解神经症状和体征,延长生存期有效率:70-90%48肺癌脑转移综合治疗临床试验和总结10/8/2022全脑照射是脑转移的主要治疗手段

24、48肺癌脑转移综合治疗临床试验全脑照射RTOG的随机研究: 40Gy/4w,40Gy/3w,30Gy/3w 及30Gy/2w 比较:治疗结果,疗效维持时间, 及病情进展时间相仿49肺癌脑转移综合治疗临床试验和总结10/8/2022全脑照射RTOG的随机研究:49肺癌脑转移综合治疗临床试验和全脑照射方法全脑照射：摆位、面罩固定、射野、侧卧垂照与水平照射差异整体挡铅50肺癌脑转移综合治疗临床试验和总结10/8/2022全脑照射方法50肺癌脑转移综合治疗临床试验和总结10/3/2全脑照射建议不增加脑损伤前提，提高剂量 40GY，1516次单发灶或病变集中，局部加量，提高局部控制率51肺癌脑转移综合治

25、疗临床试验和总结10/8/2022全脑照射建议51肺癌脑转移综合治疗临床试验和总结10/3/2parameterWBRT(n=41)WBRT+TMZ(n=41)Complete response2(5)2(5)Partial response11(27)11(27)Stable disease12(29)17(41)Progressive disease6(15)5(12)Not evaluate10(24)6(15)Table. Radiologic response of brain metastase at 30 day52肺癌脑转移综合治疗临床试验和总结10/8/2022paramet

26、erWBRTWBRT+TMZComplete parameterWBRT(n=41)WBRT+TMZ(n=41)Complete response0(0)1(2)Partial response2(5)6(15)Stable disease4(10)10(24)Progressive disease9(22)3(7)Not evaluate26(63)21(51)Table. Radiologic response of brain metastase at 90 day53肺癌脑转移综合治疗临床试验和总结10/8/2022parameterWBRTWBRT+TMZComplete 全脑照射全

27、脑照射+手术全脑照射+r（x）刀全脑照射+外照射补量或SRS补量54肺癌脑转移综合治疗临床试验和总结10/8/2022全脑照射全脑照射+手术54肺癌脑转移综合治疗临床试验和总结1authervariableWBRTWBRT and surgeryP valuePatchell et aln2325MS, wk15400.01Length of functional independence, wk8380.005CNS death rate,%50290.26Local recurrence at initial site,%52200.02Vecht, et aln3132MS, wk264

28、30.04Length of functional independence, wk15330.06CNS death rate,%3335Local recurrence at initial site,%NRNRTable. WBRT with or without surgery: randomized trials55肺癌脑转移综合治疗临床试验和总结10/8/2022authervariableWBRTWBRT and surauthervariableWBRTWBRT and surgeryP valueMintz et aln4341MS, wk27240.24Length of

29、functional independence, wk980.98CNS death rate,%63460.30Local recurrence at initial site,%NRNR血浆药物浓度40%,少数学者将其应用于肺癌脑转移的治疗。研究较少,病例少64肺癌脑转移综合治疗临床试验和总结10/8/2022单药化疗64肺癌脑转移综合治疗临床试验和总结10/3/202单药化疗Postmus 的II期临床研究表明，单药Vm26治疗后，颅内病灶的有效率为33%Schutte分析了22例脑转移病例，单药Topotecan平均 化疗周期数4周期，颅内病灶有效率为50%。65肺癌脑转移综合治疗临床

30、试验和总结10/8/2022单药化疗Postmus 的II期临床研究表明，单药Vm26治联合化疗多药化疗有效率:NSCLC 16-50% SCLC 30-85%,常用方案:Vm26+DDP,IFO+DDPCTX+DDP+阿霉素66肺癌脑转移综合治疗临床试验和总结10/8/2022联合化疗多药化疗有效率:NSCLC 16-50%66肺癌脑转联合化疗近来MVP（MMC+DDP+长春花减酰胺）方案有效率30%60%。Paclitaxel+DDP 27%44%健择+DDP 28%54%67肺癌脑转移综合治疗临床试验和总结10/8/2022联合化疗近来MVP（MMC+DDP+长春花减酰胺）方案有效率联合

31、化疗PDD+VP16 BM from NSCLE（43Pts）P 100mg/ m2 （d1），E 100mg/ m2 （d1，3，5）CR3（7%）PR10，NS15 ，PD7， CR+PR（30%）MS 7months and 1year s 25%（Cancer，Vol 85，april 1，1999）68肺癌脑转移综合治疗临床试验和总结10/8/2022联合化疗PDD+VP16 BM from NSCLE（43联合化疗联合化疗的有效率较单药提高了近20%文献报道肺癌脑转移联合化疗的中位生存时间与全脑放射相仿骨髓抑制等并发症也相应加大，需要很好的支持治疗69肺癌脑转移综合治疗临床试验和总结10/8/2022联合化疗联合化疗的有效率较单药提高了近20%69肺癌脑转移综同步放化疗研究较少有效率56-80% 中位生存WBRT，CTFuruse等33例NSCLC脑转移治疗,VDS+DDP +MMC 联合化疗2周期,给药第2天,全脑照射,DT40Gy/20f/4w,有效率76%,中位生存9.4月 70肺癌脑转移综合治疗临床试验和总结10/8/2022同步放化疗研究较少70肺癌脑转移综合治疗临床试验和总结10/同步放化疗根据：药代动力学显示脑转移瘤的病灶区BBB部分/全部破坏秦教授研究-放疗增加BBB通透性 化疗药物增敏协