胰岛素抵抗医学知识培训课件

1、胰岛素抵抗医学知识胰岛素抵抗医学知识2型糖尿病中的动脉粥样硬化带来巨大的负担无症状糖尿病患者已有明显的心血管疾病糖尿病的诊断较晚：50%新诊断的糖尿病患者中已经患有心血管疾病在静息性的心肌缺血和没有诊断的心肌梗塞中，2型糖尿病的发生增加2倍无症状的2型糖尿病患者经颈动脉超声和电子束CT检查发现已经有明显的血管粥样硬化糖尿病患者的死亡率与非糖尿病患者的心血管的死亡率非常接近Kannel, AHJ, 1990; NDDG, Diabetes in America. 2nd ed. NIH, 1995; Harris, D. Care 1998;Haffner, NEJM 1998; Bonora,

2、 Diabetologia 2000; Schugrin, D. Care 2001胰岛素抵抗医学知识22型糖尿病中的动脉粥样硬化带来巨大的负担无症状糖尿病患者已2型糖尿病中的动脉粥样硬化带来巨大的负担发生心血管事件后生存率降低四个住院病人中患心血管疾病的要占3个住院以前的死亡率增加了两倍以上发生心梗以后28天，一年和五年以后的生存率是没有糖尿病的心梗病人的50%发生心梗后，糖尿病患者的住院时间比没有糖尿病的要长，并且再次入院机会更多NDDG, Diabetes in America. 2nd ed. NIH, 1995; Miettinen, D. Care, 1998; Kastrati

3、JACC 1998; Elezi, JACC 1998; Standell, Diabetologia 2000; Yu, Am J Cardiol, 2000; Lowel, Diabetologia 2000; Schofer, JACC 2000胰岛素抵抗医学知识32型糖尿病中的动脉粥样硬化带来巨大的负担发生心血管事件后生住院和其他的治疗(59.1%)急性并发症(3.3%)其他心血管疾病(1.3%)中风(3.7%)晚期肾病(10.6%)截肢(3.7%)冠心病(17.1%)眼(1.2%)*与没有糖尿病但具有相同条件（身体情况、年龄、性别和地理位置）的人群相比，超出的健康费用Selby JV

4、 et al. Diabetes Care. 1997;20:1396-1402.总计超额*: $282.7 百万糖尿病相关的各种费用所占的比例胰岛素抵抗医学知识4住院急性其他中风晚期肾病截肢冠心病眼*与没有糖尿病但具有相同Haffner SM, et al. N Engl J Med. 1998;339:229234.012345678020406080100既没有糖尿病又没有患过心肌的病人(n = 1304)有糖尿病但没有心梗病史的病人(n = 890)既有糖尿病又患过心梗的病人(n = 69)没有糖尿病但有心梗的病人(n = 169)生存率(%)时间（年）患有或者没有心肌梗塞的2型糖尿病

5、患者的死亡情况胰岛素抵抗医学知识5Haffner SM, et al. N Engl J Me胰岛素抵抗医学知识6胰岛素抵抗医学知识6胰岛素抵抗 内皮功能障碍加速动脉粥样硬化的发生心 血 管 疾 病2型糖尿病IGT高胰岛素血症b-细胞失代偿微血管并发症中枢性肥胖高血压血脂异常纤溶系统异常多囊卵巢Cusi K, Diabetes Care, 2000胰岛素抵抗医学知识7胰岛素抵抗 内皮功能障碍加速动脉粥样心 血 管 什么是胰岛素抵抗？靶器官对胰岛素的反应性降低。胰岛素抵抗除了常存在于骨骼肌外，还包括肝脏和脂肪组织。是由遗传因素决定的,但一些后天因素如肥胖和缺乏运动，可以使其恶化。胰岛素抵抗医学知

6、识8什么是胰岛素抵抗？靶器官对胰岛素的反应性降低。胰岛素抵抗医学血浆胰岛素(mg/dl)血糖(u/ml)120100806040200血浆胰岛素胰岛素钳夹法评价胰岛素敏感性86420时间（min）血糖-60 -40 -20 0 20 40 60 80 100 120葡萄糖输入率“M”(mg/kg, min)“M”“M”=葡萄糖输入率=葡萄糖代谢胰岛素抵抗医学知识9血浆胰岛素(mg/dl)1201008060402胰岛素抵抗综合征的临床意义到60岁50%的病人有胰岛素抵抗。它在型糖尿病、动脉粥样硬化、高血压、血脂紊乱和多囊卵巢综合征中起主要作用。作为临床医师，我们要尽早诊断和治疗胰岛素抵抗，预防

7、由它导致的心血管疾病和型糖尿病。胰岛素抵抗医学知识10胰岛素抵抗综合征的临床意义到60岁50%的病人有胰岛素抵抗100%胰岛素抵抗综合征胰岛素刺激下葡萄糖的摄取（胰岛素钳夹法）健康人葡萄糖储存(糖原)葡萄糖氧化胰岛素刺激下葡萄糖的摄取肥胖肥胖的糖尿病患者消瘦的糖尿病患者没有糖尿病的高血压患者没有糖尿病的高血脂患者胰岛素抵抗医学知识11100%胰岛素抵抗综合征胰岛素刺激下葡萄糖的摄取（胰岛素钳糖代谢的主要步骤葡萄糖转运因子4葡萄糖丙酮酸糖原G-6-PCO2+H2OHKII糖原合成酶IRS-I?PDHPFK葡萄糖胰岛素胰岛素抵抗医学知识12糖代谢的主要步骤葡萄糖转运因子4葡萄糖丙酮酸糖原G-6-P

8、骨骼肌中的胰岛素信号传递P85PI-3K浆 膜葡萄糖转运因子4胰岛素受体Syp Grb2IRS-1转运因子脂肪合成糖原合成IRS-1胰岛素抵抗医学知识13骨骼肌中的胰岛素信号传递P85PI-3K浆 膜葡萄糖转运因子在肥胖和型糖尿病患者中，胰岛素传递缺陷的研究 肥胖 2型糖尿病胰岛素受体的磷酸化 胰岛素受体底物络氨酸的磷酸化 P85和胰岛素受体底物相互间的关联 正常 PI3激酶和胰岛素受体底物的关联 MAP激酶途径 正常 正常Cusi, Maezono, Osman et al, JCI, 105, 311-320, 2000胰岛素抵抗医学知识14在肥胖和型糖尿病患者中，胰岛素传递缺陷的研究 胰

9、岛素在血管平滑肌细胞中的作用途径胰岛素胰岛素受体RAS-MEKK 胰岛素受体底物-1MAP激酶 PI 3-激酶 血管平滑肌细胞的增长和迁移 葡萄糖转运胰岛素抵抗医学知识15胰岛素在血管平滑肌细胞中的作用途径胰岛素胰岛素抵抗医学知识1高胰岛素血症对血管平滑肌细胞的促动脉粥样硬化作用胰岛素抵抗者存在高胰岛素血症胰岛素受体 RAS-MEKK 胰岛素受体底物-1 MAP激酶 PI 3-激酶 血管平滑肌细胞的增长和迁移 葡萄糖转运胰岛素抵抗医学知识16高胰岛素血症对血管平滑肌细胞的促动脉粥样硬化作用胰岛素抵抗胰岛素抵抗综合征高胰岛素血症糖耐量异常和型糖尿病高血压甘油三酯升高高密度脂蛋白降低向心性肥胖小而

10、密LDL餐后脂血症内皮功能障碍纤溶系统异常 (PAI-1,纤维蛋白原等)多囊卵巢综合征“经典的”描述 “扩充后”的描述胰岛素抵抗医学知识17胰岛素抵抗综合征高胰岛素血症向心性肥胖“经典的”描述 型糖尿病中，产生胰岛素抵抗的已知机制大量的脂肪溶解和游离脂肪酸增多 (Randle cycle假说)高血糖(葡萄糖毒性假说)内皮功能障碍年龄缺乏运动肥胖吸烟胰岛素抵抗医学知识18型糖尿病中，产生胰岛素抵抗的已知机制大量的脂肪溶解和游离游离脂肪酸在型糖尿病发病机理方面所起的作用胰岛素分泌受损游离脂肪酸 =高血糖被FFA恶化被FFA恶化被FFA恶化葡萄糖摄取减少肝脏产生葡萄糖增多胰岛素抵抗医学知识19游离脂

11、肪酸在型糖尿病发病机理方面所起的作用胰岛素分泌受损逐渐增加血浆游离脂肪酸水平，可使消瘦的健康人产生胰岛素抵抗胰岛素刺激下的葡萄糖消除率(mg/kg/min)30 ml/hr9.54.96.74.460 ml/hr90 ml/hr_甘油三酯输入速率盐水胰岛素抵抗医学知识20逐渐增加血浆游离脂肪酸水平，可使消瘦的健康人产生胰岛素抵抗在有型糖尿病家族史但未患糖尿病的易患人群中，血浆游离脂肪酸升高4天即出现胰岛素分泌受损有型糖尿病遗传倾向的易患人群的血浆游离脂肪酸水平升高而导致的典型的胰岛素分泌模式常见于“糖尿病前期”，其特征是：第一阶段胰岛素分泌减少第二阶段胰岛素反应失代偿04080120160血浆

12、胰岛素 (uU/ml)-20020406080100120时间 (min.)Data #2输入TG(FFA升高)输入盐水(对照)+125 mg 高血糖钳夹1 阶段 2阶段 胰岛素抵抗医学知识21在有型糖尿病家族史但未患糖尿病的易患人群中，血浆游离脂肪酸 胰岛素抵抗是怎样造成型糖尿病的心血管疾病的？胰岛素抵抗医学知识22 胰岛素抵抗是怎样造成型糖尿病的心血管疾病的？胰岛素抵抗医胰岛素抵抗综合征型糖尿病中枢性肥胖高血压 TG HDL PAI-1纤维蛋白原内皮功能障碍 心血管疾病多囊卵巢胰岛素抵抗高胰岛素血症胰岛素抵抗医学知识23胰岛素抵抗综合征型中枢性高血压 TG PAI-1内皮功“理想的”药物胰

13、岛素抵抗和高胰岛素血症减少心血管疾病? Cusi, 2000型糖尿病中枢性肥胖高血压 TG HDL PAI-1纤维蛋白原 多囊卵巢胰岛素抵抗医学知识24“理想的”药物胰岛素抵抗和高胰岛素血症减少心血管疾病? Cu胰岛素抵抗综合征高胰岛素血症糖耐量异常和型糖尿病高血压甘油三酯升高高密度脂蛋白降低向心性肥胖小而密LDL餐后脂血症内皮功能障碍纤溶系统异常 (PAI-1,纤维蛋白原等)多囊卵巢综合征“经典的”描述 “扩充后”的描述胰岛素抵抗医学知识25胰岛素抵抗综合征高胰岛素血症向心性肥胖“经典的”描述 腰/臀比一个判断腹部肥胖还是周围型肥胖的指数高腰臀比(0.95 男性)(0.80 女性)低腰臀比(

14、0.95 男性)(0.80 女性)胰岛素抵抗医学知识26腰/臀比一个判断腹部肥胖还是周围型肥胖的指数高腰臀比(0胰岛素抵抗综合征高胰岛素血症糖耐量异常和型糖尿病高血压甘油三酯升高高密度脂蛋白降低向心性肥胖小而密LDL餐后脂血症内皮功能障碍纤溶系统异常 (PAI-1,纤维蛋白原等)多囊卵巢综合征“经典的”描述 “扩充后”的描述胰岛素抵抗医学知识27胰岛素抵抗综合征高胰岛素血症向心性肥胖“经典的”描述 内皮功能障碍导致诱发血管疾病的因素失衡功能障碍正常的内皮细胞异常的内皮细胞 LDL-胆固醇 高血压 糖尿病 吸烟血管弹性延缓血小板和白细胞的粘附抑制SMC的增生和迁移阻止LDL-胆固醇转化为VLDL

15、和甘油三酯血管收缩血小板和白细胞的粘附增加SMC的增生和迁移脂质沉积增加消除减少Adapted from Omoigui and Dzau.J Vasc Med Biol.1991;3:382-391.胰岛素抵抗医学知识28内皮功能障碍导致诱发血管疾病的因素失衡功能障碍正常的内皮细胞游离脂肪酸和内皮功能障碍腿部血流量最大值6005004003002001000游离脂肪酸(mol)y=1361.182x 0.310 r=0.497 p0.005Steinberg H, Baron AD et aJCI 100, 1230, 19970 1000 2000 3000 4000 5000 6000胰

16、岛素抵抗医学知识29游离脂肪酸和内皮功能障碍腿部血流量最大值60050040胰岛素抵抗综合征高胰岛素血症糖耐量异常和型糖尿病高血压甘油三酯升高高密度脂蛋白降低向心性肥胖小而密LDL餐后脂血症内皮功能障碍纤溶系统异常 (PAI-1,纤维蛋白原等)多囊卵巢综合征“经典的”描述 “扩充后”的描述胰岛素抵抗医学知识30胰岛素抵抗综合征高胰岛素血症向心性肥胖“经典的”描述 纤溶系统的途径组织纤溶酶原激活物（t-PA）纤溶酶原纤溶酶纤维蛋白纤维蛋白原降解产物胰岛素抵抗医学知识31纤溶系统的途径组织纤溶酶原纤溶酶原纤溶酶纤维蛋白纤维蛋白原胰PA1-1在纤溶系统的途径中的作用组织纤溶酶原激活物(t-PA)1型

17、纤溶酶原激活物抑制剂纤溶酶原 纤溶酶活性 血栓形成胰岛素抵抗医学知识32PA1-1在纤溶系统的途径中的作用组织纤溶酶原激活物(t-P胰岛素抵抗和1型纤溶酶原激活物抑制剂(PAI-1)PAI-1在纤溶系统中起主要调节作用在存在胰岛素抵抗的患者（如高甘油三酯血症、肥胖、冠心病、动脉粥样硬化和型糖尿病等患者）中PAI-1的血浆水平较高用二甲双胍治疗型糖尿病可以恢复PAI-1水平，起到预防心血管事件的作用胰岛素抵抗医学知识33胰岛素抵抗和1型纤溶酶原激活物抑制剂(PAI-1)PAI-颈动脉粥样硬化的危险性和PAI-1水平相关发生动脉硬化的机率比2nd1.01.51.21.63rd4thPAI-1的四种

18、水平1st1.21.41.61.0ARIC StudyCirculation 91, 284, 1995胰岛素抵抗医学知识34颈动脉粥样硬化的危险性和PAI-1水平相关发生动脉硬化的机胰岛素抵抗综合征高胰岛素血症糖耐量异常和型糖尿病高血压甘油三酯升高高密度脂蛋白降低向心性肥胖小而密LDL餐后脂血症内皮功能障碍纤溶系统异常 (PAI-1,纤维蛋白原等)多囊卵巢综合征“经典的”描述 “扩充后”的描述胰岛素抵抗医学知识35胰岛素抵抗综合征高胰岛素血症向心性肥胖“经典的”描述 多囊卵巢综合症的临床表现不育和月经紊乱月经稀发 50%闭经 20%雄激素增多胰岛素抵抗综合征型糖尿病（发生机率增加7倍）心血管

19、疾病（发生机率增加倍）高甘油三酯血症、血脂紊乱、高血压和中枢性肥胖胰岛素抵抗医学知识36多囊卵巢综合症的临床表现不育和月经紊乱胰岛素抵抗医学知识36探索多囊卵巢综合征中的胰岛素抵抗多囊卵巢综合征不育月经紊乱雄激素增多痤疮多毛症男性化胰岛素抵抗综合征胰岛素抵抗医学知识37探索多囊卵巢综合征中的胰岛素抵抗多囊卵巢综合征胰岛素抵抗综雄激素增多的治疗抑制卵巢口服避孕药环丙孕酮醋酸酯, 胃泌素促进剂拮抗剂抑制肾上腺糖皮质激素雄激素受体抑制剂螺内酯氟他氨环丙孕酮醋酸酯5a-还原酶抑制剂非那司提胰岛素抵抗医学知识38雄激素增多的治疗抑制卵巢胰岛素抵抗医学知识38治疗胰岛素抵抗和型糖尿病1.胰岛素抵抗2001

20、年:我们需要诊断胰岛素抵抗，尽早地治疗心血管危险因素2.治疗胰岛素抵抗和型糖尿病:二甲双胍能减少胰岛素抵抗综合征相关的危险因素（溶化冰山，从而减少型糖尿病患者的心血管疾病）胰岛素抵抗医学知识39治疗胰岛素抵抗和型糖尿病1.胰岛素抵抗2001年:胰岛治疗前“理想”药物Cusi, 2000治疗胰岛素抵抗和2型糖尿病胰岛素抵抗-高胰岛素血症型 糖尿病中枢性肥胖高血压 TG HDL PAI-1纤维蛋白原 多囊卵巢胰岛素抵抗医学知识40治疗前“理想”药物Cusi, 2000治疗胰岛素抵抗和2型糖*P0.01 vs lowest tertileP0.05 vs lowest tertileKuusisto

21、 J, et alDiabetes. 1994;43:960967发生率在 3.5年内(%)0510152025冠心病死亡率所有冠心病事件*糖化血红蛋白可作为2型糖尿病患者冠心病事件的预测值HbA1CTertile 7.9% 7.9%HbA1C Tertile胰岛素抵抗医学知识41*P0.01 vs lowest tertileKuusi胰岛素抵抗医学知识培训课件*P0.049; P=0.005 用相应的危险分析统计后以百分比表示Ohkubo Y, et al. Diabetes Res Clin Pract . 1995;28:103-117疾病进展的危险性降低(%)-100-75-50-2

22、50*Kumamoto研究:同常规治疗相比，强化血糖控制对2型糖尿病患者的影响视网膜病 -65 -40 -70严重视网膜病微蛋白尿 -57肾病胰岛素抵抗医学知识43*P0.049; P=0.005Ohkubo Y, etUKPDS：心肌梗塞和微血管并发症的发生率与HbA1C水平的关系UKPDS, BMJ, 20002010%11%7%9%8%6%HbA1C心肌梗塞微血管终点30405010605%每1000名患者每年的发生率(%)胰岛素抵抗医学知识44UKPDS：心肌梗塞和微血管并发症的发生率与HbA1C水平在主要的2型糖尿病血糖控制的干预研究中,强化血糖控制对心血管事件的影响Cusi K,

23、The Endocrinologist, 2001胰岛素抵抗医学知识45在主要的2型糖尿病血糖控制的干预研究中,强化血糖控制对心血UKPDS 目 的比较下列药物强化血糖控制的效果: 磺脲类 胰岛素 二甲双胍相对常规治疗而言，强化血糖控制对微血管和大血管并发症的影响Lancet 352:837-865, 1998胰岛素抵抗医学知识46UKPDS 目 的Lancet 352:837-865,UKPDS:磺脲类、胰岛素或二甲双胍的治疗对微血管并发症的影响 绝对事件每1000 名患者每年P 值磺脲类/胰岛素常规治疗 (n=1126) 11.4强化治疗 (n=2729) 9.0 ( 25%)0.01二甲

24、双胍常规治疗 (n=411) 9.2强化治疗 (n=951) 7.7 ( 16%)0.38二甲双胍 (n=342) 6.7 ( 29%)0.19胰岛素抵抗医学知识47UKPDS:磺脲类、胰岛素或二甲双胍的治疗对微血管并发症的UKPDS:磺脲类、胰岛素或二甲双胍的治疗对任何糖尿病相关事件的影响 绝对事件 每1000 名患者每年P值磺脲类/胰岛素常规治疗(n=1126) 46.0强化治疗(n=2729) 40.9 ( 12%)0.03二甲双胍常规治疗(n=411) 43.3强化治疗(n=951) 40.1 ( 7%)0.46二甲双胍(n=342) 29.8 ( 32%)0.002胰岛素抵抗医学知识

25、48UKPDS:磺脲类、胰岛素或二甲双胍的治疗对任何糖尿病相关UKPDS:磺脲类、胰岛素或二甲双胍的治疗对心肌梗塞的影响 绝对事件 每1000 名患者每年 P值磺脲类/胰岛素常规治疗(n=1126) 17.4强化治疗(n=2729) 14.7 ( 16%) 0.052二甲双胍常规治疗(n=411) 18.0强化治疗(n=951) 14.4 ( 21%) 0.11二甲双胍(n=342) 11.0 ( 39%) 0.01胰岛素抵抗医学知识49UKPDS:磺脲类、胰岛素或二甲双胍的治疗对心肌梗塞的影响UKPDS:磺脲类、胰岛素或二甲双胍的治疗对糖尿病相关死亡的影响 绝对事件 每1000 名患者每年 P值磺脲类/胰岛素常规治疗(n=1126) 11.5强化治疗(n=2729) 10.4 ( 10%) 0.34二甲双胍常规治疗(n=411) 12.7强化治疗(n=951) 10.3 ( 20%) 0.19二甲双胍(n=342) 7.5 ( 39%) 0.02胰岛素抵抗医学知识50UKPDS:磺脲类、胰岛素或二甲双胍的治疗对糖尿病相关死亡UKPDS:磺脲类、胰岛素或二甲双胍的治疗对心血管死亡率的