肝功能不全临床用药培训课件

1、肝功能不全临床用药肝功能不全临床用药2022/10/82药物肝脏肾脏与药物体内处置肝脏代谢（失活）（活化）肾脏排泄胆道排泄肝功能障碍药效增强药效降低肾功能障碍药物蓄积 经肾及胆汁双通道排泄的药物，在肾功能障碍时，胆汁排泄可以代偿性增加2肝功能不全临床用药2022/10/32药物肝脏肾脏与药物体内处置肝脏代谢肾脏2022/10/83 肝功能不全（hepatic insufficiency）当肝脏受到某些致病因素的严重且广泛损害，引起明显的物质代谢障碍、解毒功能降低、胆汁的形成和排泄障碍及出血倾向等肝功能异常改变，称之。 肝性脑病严重肝功能损害，不能消除血液中有毒的代谢产物或物质代谢平衡失调，引起

2、中枢神经系统功能紊乱，又称为肝功能衰竭（hepatic failure）。 3肝功能不全临床用药2022/10/33 肝功能不全（hepatic insuf转氨酶异常肝功能异常2022/10/844肝功能不全临床用药转氨酶异常肝功能异常2022/10/344肝功能不全临床用反映肝脏功能的指标肝脏合成功能白蛋白凝血因子胆碱酯酶肝脏排泄功能胆红素胆汁酸肝脏功能分级肝脏代谢功能糖脂蛋白代谢激素灭活代谢毒性产物代谢药物代谢肝脏酶学转氨酶碱性磷酸酶乳酸脱氢酶5肝功能不全临床用药反映肝脏功能的指标肝脏合成功能肝脏代谢功能5肝功能不全临床用反映肝脏功能损害的指标基本功能 合成：白蛋白，前白蛋白，PT，胆碱酯

3、酶，胆固醇 排泄：胆红素，胆汁酸，色素(靛青绿等) 代谢：药物代谢(氨基比林，色氨酸等) 免疫：球蛋白(肝巨细胞)Markers 肝细胞损伤：转氨酶,乳酸脱氢酶, 腺苷脱氨酶等 胆汁淤积：胆红素, 胆汁酸, 胆固醇等 肝纤维化/硬化：各种胶原，层连蛋白，透明质酸等 肝癌：AFP，GGT-II，岩藻糖苷酶，碱性磷酸酶-1 6肝功能不全临床用药反映肝脏功能损害的指标基本功能 6肝功能不全临床用药2022/10/87肝脏疾病常见的原因 生物性因素病毒、细菌、寄生虫等 化学性因素工业毒物、抗生素、药物慢性酒精中毒 遗传性因素肝豆状核变性、原发性血色病等 免疫性因素原发性胆汁性肝硬化、慢性活动性肝炎等

4、营养性因素饥饿、摄入黄曲霉素、亚硝酸盐等7肝功能不全临床用药2022/10/37肝脏疾病常见的原因 生物性因素 营养性因2022/10/88肝功能障碍病理生理改变药动学改变吸收分布代谢排泄药效学改变基础内容：重点内容：肝功能障碍时的用药原则Outline8肝功能不全临床用药2022/10/38肝功能病理生理药动学吸收分布代谢排泄基础2022/10/89一、肝功能障碍时的病理生理改变9肝功能不全临床用药2022/10/39一、肝功能障碍时的病理生理改变9肝功能不2022/10/810一、肝功能障碍时的病理生理改变肝血流量下降门静脉高压：肝窦血流受阻肝窦压 侧支循环的建立与扩大：门静脉体静脉-广泛

5、交通支 水、电解质代谢紊乱：肝性腹水、低钾与低钠 糖、蛋白质代谢障碍：低血糖、白蛋白及运载蛋白 胆汁分泌和排泄障碍：血浆高胆红素 生物转化功能障碍：药物代谢、解毒功能及激素灭活 凝血功能障碍：凝血因子（、）合成减少10肝功能不全临床用药2022/10/310一、肝功能障碍时的病理生理改变肝血流量2022/10/811二、肝功能障碍对药代动力学的影响肝血流量下降侧支循环的建立蛋白质合成减少生物转化功能障碍胆汁排泄障碍病理生理改变药动学变化吸收分布代谢排泄肝功能不全患者11肝功能不全临床用药2022/10/311二、肝功能障碍对药代动力学的影响肝血流2022/10/812 吸收药物胃肠道血液12肝

6、功能不全临床用药2022/10/312 吸收药物胃肠道血液12肝功能2022/10/813“门静脉-体静脉”侧枝循环的建立口服药物肠道吸收 门静脉肝脏代谢 50%75% 体循环全身组织器官肝硬化时Fig 1a - normal anatomy FIG 1b - The architecture of intrahepatic shunt Fig 1c - The extrahepatic shunt13肝功能不全临床用药2022/10/313“门静脉-体静脉”侧枝循环的建立肝硬化2022/10/814具有“肝首过消除效应”的药物如：硝酸甘油、吗啡、普萘洛尔、维拉帕米、地尔硫卓、 “他汀”类(生

7、物利用度20%) 、硝苯地平、尼群地平(30%) 、利多卡因等侧枝循环对药物吸收的影响增强：1 多数口服药物生物利用度增加2 “肝首过效应（liver first pass effect) ”减小 药物经过体循环前的降解或失活，有报道显示口服生物利用度可增加至200%14肝功能不全临床用药2022/10/314具有“肝首过消除效应”的药物侧枝循环对2022/10/815胃肠粘膜水肿影响药物吸收减少胆汁分泌减少对药物吸收的影响：1 脂溶性高的药物吸收减少 脂溶性维生素（维生素A、D、K、B12） 地高辛 水合氯醛、地西泮2 无机盐（钙、铁）吸收减少15肝功能不全临床用药2022/10/315胃肠

8、粘膜水肿影响药物吸收减少胆汁分2022/10/816低蛋白血症：效应结果：高蛋白结合率的药物：游离药物浓度显著升高Vd低疗效显著影响 毒副反应低蛋白结合率的药物：游离药物浓度变化不明显肝硬化时游离型药物浓度改变（%）药 物结合型%游离型增加%甲苯磺丁脲70115保泰松98400 分布高胆红素血症：肝病时游离胆红素升高，与药物竞争 结合白蛋白，使血液中游离药物浓度16肝功能不全临床用药2022/10/316低蛋白血症：肝硬化时游离型药物浓度改变2022/10/817 代谢影响因素药物效应变化结果有效肝细胞数量减少药物的摄取及代谢能力均降低肝血流量减少影响肝脏对药物的摄取门脉血液分流肝首过清除减少

9、肝药酶CYP450含量减少、活力降低与肝药酶（CYP450）相关的药物代谢减慢，药物消除延迟胆汁分泌与排泄障碍经胆汁排泄的药物消除延迟摄取 代谢消除 t1/2 药效增强、药物蓄积肝功能不全对药动学最重要的影响环节17肝功能不全临床用药2022/10/317 代谢影响因素药物效应变化结果有效2022/10/818肝脏疾病对药物代谢影响的临床意义：经代谢灭活的药物：肝脏疾病可能导致清除半衰期延长，引起药效增强或者毒性反应利多卡因、哌替啶、地西泮、苯巴比妥、氨茶碱等经代谢活性增强的药物：肝脏疾病可能导致药效明显减弱泼尼松、可的松、维生素D3、环磷酰胺等某些具有活性代谢产物的药物：肝脏疾病可能导致药效

10、相应减弱依那普利、地西泮、洋地黄毒苷、可卡因等代谢产生毒性代谢物：活性物质生成减少异烟肼18肝功能不全临床用药2022/10/318肝脏疾病对药物代谢影响的临床意义：182022/10/819 排泄经胆道排泄的药物特点：可主动分泌药物是极性物质相对分子量300（5000以内），500左右胆汁排泄率高胆汁排泄：对肾脏排泄有一定的补偿作用，是药物体内消长的重要影响因素之一肝肠循环：延长药物作用的时间胆汁清除率胆汁流量胆汁药物浓度血浆药物浓度19肝功能不全临床用药2022/10/319 排泄经胆道排泄的药物特点：胆汁清2022/10/820效应变化： 肝脏疾病或胆道梗阻时，由于胆汁分泌减少或胆汁淤积

11、，都能影响药物经胆汁排泄 1、胆汁排泄药物体内蓄积胆汁浓度血清青霉素G氨苄西林 头孢西丁阿莫西林头孢唑啉头孢哌酮头孢呋辛头孢噻肟头孢拉啶头孢他啶阿米卡星环丙沙星万古霉素克林霉素多西环素甲硝唑2、肝病状况下，胆道感染时抗生素的治疗效果下降！20肝功能不全临床用药2022/10/320效应变化： 胆汁浓度血清胆汁浓度=血2022/10/821 不同肝脏疾病对药代动力学的影响疾病影响药动学的因素影响的结果实例脂肪肝酒精性肝病基本正常基本不受影响肝炎胆红素升高，与药物竞争结合白蛋白；肝药酶活性基本正常或降低；游离药物增加；药物清除取决于肝脏受损的程度与速度对乙酰氨基酚中毒致急性严重肝损患者，t1/2由

12、正常的2.7h延长至12h肝硬化门-腔静脉分流，肝血流量减少；低蛋白血症；肝药酶含量降低；生物利用度增加；游离药物增加；药物清除率下降；药物蓄积中度肝硬化患者吗啡的F由正常的47%增加到100%,清除率下降59%,剂量应减半肝肾综合症（HRS）肝衰竭；肾衰竭；药物清除严重受阻，药物蓄积羧苄青霉素的t1/2由正常的1h延长至24h21肝功能不全临床用药2022/10/321 不同肝脏疾病对药代动力学的影响疾病影2022/10/822肝功能障碍患者药动学相关问题： 肝功能障碍与肝清除率 不同肝脏疾病对药代动力学的影响 肝功能损害程度与药物清除的关系22肝功能不全临床用药2022/10/322肝功能

13、障碍患者药动学相关问题： 肝功能2022/10/8231 肝清除率CLH CLH =QER= QfuCLint/(Q + fuCLint)Q：肝血流量 ER：肝摄取率 fu：游离药物分数Clint：肝脏内在清除率(肝药酶活性、肝内药物转运速率)2 肝清除率CLH的意义肝清除率不象肌酐清除率一样简单易测，临床不用来作为评估肝脏药物清除能力的指标影响因素：肝血流量、蛋白结合率、肝脏内在清除率/肝药酶活性 肝功能障碍与肝清除率23肝功能不全临床用药2022/10/3231 肝清除率CLH 肝功能障碍与肝2022/10/824 肝功能损害程度与药物清除的关系肝功能损害程度的评估：一般根据肝病患者的临床

14、表现、实验室检查来评估严重程度。 Child分级法：1964年Child根据肝病患者的3项临床指标（腹水、神经症状、营养状态）及2项实验室检查指标（胆红素、白蛋白），将严重度分为A、B、C三级 Child-Pugh分级法：1973年，Pugh在Child分级的基础上，去掉营养状态，加入凝血酶原时间一项，将严重度分为轻、中、重三度。目前临床使用的是Child-Pugh分级法24肝功能不全临床用药2022/10/324 肝功能损害程度与药物清除的关系肝功2022/10/825Child -Turcotte -Pugh分级 (CTP)共5项指标，每项3分，总分15分评估参数评分1分2分3分脑病分级0

15、1-23-4（根据症状及脑电图分为0-4共5级）腹水无轻度中度总胆红素(mg/dl)3白蛋白(g/dl)3.52.8-3.510总分5-67-99严重程度轻中重25肝功能不全临床用药2022/10/325Child -Turcotte -Pu1年生存率 2年生存率A级 100% 85%B级 80% 60%C级 45% 35%肝功能CTP分级与生存率26肝功能不全临床用药1年生存率 2年生存率肝功能CT中华外科学会分级标准项目胆红素（umol/L）34.2白蛋白（g/L）3526356ALT（U/L）80适用于外科手术肝功能评估27肝功能不全临床用药中华外科学会分级标准项目胆红素（umol/L）

16、17MELD评分MELD评分（Model for End-Stage Liver Disease） 由Mayo Clinic的Malinchoc和Kamath于2000年创立的一个判断晚期肝病病情、预测病死率的评分方式。 MELD 计算公式：R值越大，风险越高（结果取整数） R = 9.6ln (肌酐mg/dl) +3.8ln (胆红素mg/dl) + 11.2ln(INR) +6.4病因 (胆汁淤积性和酒精性肝硬化为0 ,病毒等其他原因肝硬化为1)28肝功能不全临床用药MELD评分MELD评分 MELD 计算公式：R值越大，肝功能不全临床用药培训课件MELD评分的优点及临床应用 预测病死率及

17、肝脏储备功能： 1、终末期肝病患者3个月的病死率：MELD分值40分为71.3%。 2、MELD评分在预测终末期肝病患者的3个月死亡风险优于CTP分级。 3、酒精性肝病的肝脏储备功能MELD评分比CTP分级更有价值。 30肝功能不全临床用药MELD评分的优点及临床应用 预测病死率及肝脏储备功能：302022/10/831肝功能损害程度与药物代谢酶的内在清除率的关系药物清除率随肝病程度加重而降低不同药代酶的内在清除率降低速度及程度不一致情形一：下降慢且程度较小 CYP2D6 葡萄糖醛酸转移酶 中、重度肝损时才降低重度肝损时尚有50%以上情形二：降低快而明显 CYP3A4、CYP2C19 轻度肝损

18、时明显降低重度肝损时保留不到20%31肝功能不全临床用药2022/10/331肝功能损害程度与药物代谢酶的内在清除率2022/10/832严重肝病可以影响药物的浓度-效应反应，表现在：敏感性增加：麻醉镇痛药、镇静催眠药及抗凝药反应性降低：髓袢利尿剂，但对螺内酯无影响肾衰风险增加：ACEI及非甾体类抗炎药引起三、肝功能障碍对药物反应性/药效学的影响肝性脑病患者苯二氮卓类常规剂量即可诱发肝昏迷：血脑屏障功能减退；异常代谢产物（氨、硫醇、短链脂肪酸）使脑神经细胞敏感性增加；脑内抑制性神经递质受体（GABA）数目增加这类患者也不宜使用巴比妥类和水合氯醛镇静催眠药32肝功能不全临床用药2022/10/3

19、32严重肝病可以影响药物的浓度-效应反应，2022/10/833严重肝病患者禁用吗啡，即使小剂量也易诱发肝性脑病；类似药物如哌替啶、可待因、芬太尼也应禁用；避免使用乙醚、氯仿、氟烷等麻醉药，以及除极化型肌松药，如琥珀胆碱。麻醉镇痛药：抗凝药：慎重使用口服抗凝药，因为慢性肝病时VitK依赖的凝血因子（、）合成减少，凝血功能减低，抗凝药敏感性增加。33肝功能不全临床用药2022/10/333严重肝病患者禁用吗啡，即使小剂量也易诱2022/10/834肝硬化腹水患者应用利尿剂应注意：髓袢利尿剂反应低，效果差；宜采用保钾利尿药螺内酯：因为可以拮抗患者的高醛固酮水平，而且不受肾小球滤过率下降的影响；不宜

20、长期使用排钾利尿药：因为低血钾可使神经元兴奋性增加，诱发肝性脑病；不宜使用强效利尿药，或者一次利尿过多，导致有效循环血量减少，诱发肝昏迷。利尿药：34肝功能不全临床用药2022/10/334肝硬化腹水患者应用利尿剂应注意：利尿药2022/10/835四、肝功能障碍时的6项用药原则肝功能障碍对药物的影响主要是：在肝脏进行代谢的药物：药物消除速率、程度均降低具有首过消除效应的药物：生物利用度增大蛋白结合率高的药物：蛋白结合降低、游离药物浓度升高经胆汁排泄的药物：胆汁排泄减少、减慢结果：1.Cmax和AUC增大2.药物的血浆半衰期延长药效增强体内蓄积35肝功能不全临床用药2022/10/335四、肝

21、功能障碍时的6项用药原则肝功能障2022/10/836控制药物备注禁用麻醉镇痛药：吗啡、芬太尼、哌替啶、可待因镇静催眠药：巴比妥类、水合氯醛禁用于肝昏迷先兆时如烦躁、不安、躁动抗菌药物：依托红霉素、异烟肼、利福霉素、磺胺类、两性霉素B、灰黄霉素损伤肝脏，尤其禁用于胆汁淤积患者解热镇痛药：阿司匹林、对乙酰氨基酚、吲哚美辛等抗肿瘤药：氟尿嘧啶、丝裂霉素等严重肝病时禁用慎用异丙嗪、地西泮抗菌药物：头孢菌素、红霉素、羧苄西林不宜久用，肝昏迷先兆时禁用口服降糖药：氯磺丙脲、甲苯磺丁脲口服避孕药、甲基多巴胆汁淤积者禁用口服避孕药利尿剂：噻嗪类、速尿、依他尼酸解热镇痛药：保泰松及其他含钠药物特别慎用于腹水、

22、体液过量或脱水患者原则一：尽量选择不经肝脏代谢减少对代谢的影响 禁用或慎用有肝损的药物防止进一步损害36肝功能不全临床用药2022/10/336控制药物备注禁用麻醉镇痛药：吗啡、芬太2022/10/837原则二：精简用药种类，减少或停用无特异性治疗作用的药物 不宜使用疗效不确定的“保肝药”，而加重肝脏消除负担宜停止用药，充分卧床休息37肝功能不全临床用药2022/10/337原则二：精简用药种类，减少或停用无2022/10/838原则三：避免选用经肝脏代谢活化的前体药物，直接选用活性母药肝功能障碍时使用糖皮质激素，应选用泼尼松龙和氢化可的松，避免使用泼尼松和可的松： 泼尼松和可的松必须在肝脏代谢为泼尼松龙和氢化可的松才能起效环磷酰胺无抗肿瘤活性，必须在肝脏代谢为磷酰胺氮芥才有抗瘤作用，肝功能障碍时不宜使用依那普利活性低肝内水解成二羧酸依那普利拉，作用是依那普利的10倍以上38肝功能不全临床用药2022/10/338原则三：避免选用经肝脏代谢活化的前2022/10/839原则四：评估肝功能受损程度，结合药物经肝脏清除的程度和肝毒性大小，选择用药、调整剂量必须使用对肝脏有毒性的药物时：应进行严密的生化监护 1、抗结核治疗药物利福平、异烟