恢复生理性胰岛素分泌课件

1、恢复生理性胰岛素分泌河南省人民医院李全忠 2型糖尿病患者的胰岛素分泌 早期分泌时相缺失的后果 诺和龙的胰岛素分泌模式和疗效讨论内容正常人静脉注射葡萄糖后胰岛素的分泌第一时相：快速分泌相细胞接受葡萄糖刺激,在0.5-1.0分钟的潜伏期后,出现快速分泌峰,持续5-10分钟后减弱.反映细胞储存颗粒中胰岛素的分泌第二时相：延迟分泌相快速分泌相后出现的缓慢但持久的分泌峰,其峰值位于刺激后30分钟左右.反映新合成的胰岛素及胰岛素原等的分泌30020010000 20 40 60 80 时间(分钟)血 浆 胰 岛 素第一时相第二时相葡萄糖= 7.9mmol/Lpmmol/LWard WK et al. Di

2、abetes Care 1984;7:491502300306090120正常人120100806040200时间 (分)血浆胰岛素 (U/ml)葡萄糖20g2 型糖尿病30 0 30 60 90120时间(分）120100806040200葡萄糖 20g血浆胰岛素 (U/ml)2型糖尿病早期胰岛素第一时相分泌障碍2型糖尿病患者胰岛素分泌的变化 早相是指进餐或OGTT30分钟左右胰岛素的峰值状态早相（30分钟）胰岛素释放（U/ml）一相与早相胰岛素分泌显著相关Polonsky KS et. al N. Engl. J. Med. 1988 2型糖尿病患者(n=16)8006am时 间 10am

3、2pm6pm10pm2am6am700600500400300200100 健康对照者(n=14)胰岛素分泌速率pmol/min2型糖尿病患者的胰岛素分泌模式正常胰岛素分泌脉冲式进餐后呈双相分泌2型糖尿病患者脉冲式分泌受损早期 一相分泌消失，早相分泌减少或消失 +二相分泌升高及峰值后移病情进一步发展 二时相分泌渐减 2型糖尿病早期 B细胞对葡萄糖及非糖（精氨酸有反应）刺激反应不同，表明早期病人细胞功能损伤的可逆性（包括第一时相的恢复）2型糖尿病胰岛素分泌模式改变的过程2型糖尿病:胰岛细胞功能演变的四个时期3期（ 细胞功能重度失代偿期，糖尿病） 胰岛素mRNA水平及细胞储存的胰岛素量减少 高血糖

4、症4期（ 细胞功能完全失代偿期） 细胞合成及分泌功能基本丧失 _ 重度高血糖 对促泌剂无效Polonsky KS et. al N. Engl. J. Med. 1988缺乏对静脉输注葡萄糖的第一时相胰岛素分泌应答胰岛素第二时相分泌缓慢上升，峰值降低缺乏对进餐后的早相胰岛素分泌应答两餐间不能恢复到基础状态胰岛素分泌搏动小而不规则胰岛素原分泌增加 胰岛素分泌逐年减少2型糖尿病患者胰岛素分泌特点 2型糖尿病患者的胰岛素分泌 早期时相分泌缺失的后果 诺和龙的胰岛素分泌模式和疗效讨论内容Diabetes Metab Res Rev 2001; 17 : 164-174*P0.01 ; P0.05 与研

5、究1及3比较血浆胰岛素 (mU/mL)研究 I研究 II研究 III6050403020100*肝糖产生 (mg/kg.min)0.01.00.52.52.01.5*基础第一时相第二时相基础第一时相第二时相胰岛素第一分泌时相与肝糖输出的关系Mitrakou A, et al. N Engl J Med. 1992: 326: 22-295678910111213060048012036024030分钟胰岛素浓度 (pmol/L)餐后2小时血糖(mmol/L)R = -0.75P 0.00015678910111213010008002006004002小时胰岛素浓度(pmol/L)餐后2小时血

6、糖(mmol/L)R = 0.52P 0.012型糖尿病 肥胖（7例）正常 肥胖（7例）2型糖尿病 非肥胖（8例）正常 非肥胖（9例）餐后2小时血糖与2小时胰岛素浓度及30分钟胰岛素释放的关系1,2001,000800600400200002468DMIGTNGTAIR (U/ml)M (mg/kg-embs/min) 高胰岛素血糖钳夹技术早期胰岛素分泌与胰岛素敏感性Weyer JCI 1999;104( 6): 787-794U/ml5002004003001000023415DMIGTNGTNGTNGTNGT无糖耐量减退者糖耐量进行性减退者总例数=23总例数=11快速胰岛素分泌总葡萄糖消耗

7、率低浓度胰岛素输注胰岛素快速释放的变化和糖耐量减退的进展 5年追踪Mitrakou A et al. Diabetes 1990;39:13812型糖尿病正常人fmol/L60060120180240300糖摄入后时间(分钟）603045血浆胰高糖素pmol/L012024036060060120180240300血浆胰岛素mmol/L60060120180240300糖摄入后时间（分钟）5101520血浆血糖mol/kg/min600601201802403008内源性葡萄糖生成412早期胰岛素释放不足造成餐后高血糖餐后显著高血糖（急性高血糖）餐后高血糖刺激导致高胰岛素血症，增加低血糖危险餐

8、后高甘油三酯血症餐后血游离脂酸得不到有效控制早期时相胰岛素分泌消失的后果早相胰岛素分泌模式受损餐后高血脂症延迟的胰岛素高分泌餐后高血糖血脂代谢异常细胞耗竭血管受损代谢综合症早相胰岛素分泌的缺失对代谢综合症的影响 2型糖尿病患者的胰岛素分泌 早期分泌时相缺失的后果 诺和龙的胰岛素分泌模式和疗效讨论内容GlucoseInsulinBG Monitor钳夹试验是什么？目的检测胰岛素敏感性方法输入一定浓度胰岛素，同时输入葡萄糖， 以维持血糖在正常范围测定指标葡萄糖输注率（GIR）高胰岛素正葡萄糖钳夹试验目的：检测B细胞分泌功能方法：滴注葡萄糖使血糖维持在基础血糖98 mg/dl或更高正常人在10分钟内

9、出现快速胰岛素释放 (AIR)AIR过后，血胰岛素下降在维持高血糖状态下，可见到第2时相分泌测定指标胰岛素量: 总量AUC（area under the curve)/峰值分泌速率ISR （insulin secretion rate)高糖钳夹试验2型糖尿病患者瑞格列奈和二甲双胍联合应用可增加早期及晚期时相胰岛素分泌和胰岛素敏感性N.N. Rudovich, M.G. Leyck Dieken, H. Rochlita, A.F.H. PfeifferExp Clin Endocrinol Diabetes 2004, 112:395-400评价瑞格列奈在2型糖尿病患者的胰岛素分泌模式 评估瑞

10、格列奈与二甲双胍合用对胰岛素敏感性的作用Rudovich NN et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2004, 112:395-400.研究目的11位2型糖尿病患者，曾经过饮食和口服降糖药物治疗 性别（男/女）1/10年龄（年）57.91 (42-66)体重（公斤）96.7 (63-135.2)体重指数（kg/m2)32.19 (23.4-45)糖尿病病程（年）8.2 (0.2-15)HbA1c (%)7.6 (6.1-10)Rudovich NN et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2004, 112:395-400.病

11、人基线特征固定剂量，安慰剂对照，交叉研究瑞格列奈1mg tid+ 二甲双胍850mg tid安慰剂二甲双胍850mg tid安慰剂二甲双胍850mg tid瑞格列奈1mg tid+ 二甲双胍850mg tid（1周）（1周）于第一周末及第二周末进行高葡萄糖和高胰岛素血症,正常葡萄糖钳夹Rudovich NN et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2004, 112:395-400.研究方法静脉葡萄糖注射进行3小时高葡萄糖钳夹血葡萄糖浓度钳夹在11.1mmol/L 输注胰岛素前30分钟及开始钳夹后60分钟给予1mg瑞格列奈或1mg安慰剂Rudovich NN e

12、t al. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2004, 112:395-400.高葡萄糖钳夹实验胰岛素早期时相分泌（AUC 010分）胰岛素晚期时相分泌（AUC 25180分）服药服药Rudovich NN et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2004, 112:395-400.瑞格列奈刺激胰岛素早期和晚期时相分泌调整输注葡萄糖，将血糖浓度维持在4.5mmol/L左右3小时开始输注胰岛素前30分钟及开始钳夹后60分钟给予1mg瑞格列奈或1mg安慰剂口服Rudovich NN et al. Exp Clin Endocrinol Di

13、abetes 2004, 112:395-400.高胰岛素血症，正常血糖钳夹瑞格列奈与二甲双胍合用使胰岛素敏感性 (ISI) 提高35Rudovich NN et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2004, 112:395-400.瑞格列奈与二甲双胍合用改善胰岛素敏感性诺和龙组的给药后血清C肽浓度服药服药Rudovich NN et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2004, 112:395-400.瑞格列奈在空腹高血糖下刺激细胞分泌服药服药Rudovich NN et al. Exp Clin Endocrinol Diab

14、etes 2004, 112:395-400.瑞格列奈的亲细胞作用依赖于实际血葡萄糖浓度C肽浓度进行性下降，诺和龙的亲细胞作用依赖于实际血葡萄糖浓度瑞格列奈可以刺激胰岛素早期和晚期时相分泌 瑞格列奈的亲细胞作用是依赖于实际血葡萄糖浓度瑞格列奈与二甲双胍合用提高胰岛素敏感性Rudovich NN et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2004, 112:395-400.小结2型糖尿病患者胰岛素分泌及餐后血糖控制瑞格列奈 VS 格列美脲MR Rizzo, M Barbieri, R Grella, N Passariello, M Barone, G Paolis

15、so Diabetes Metab 2004; 30: 81-89.目的：比较瑞格列奈与格列美脲对葡萄糖和进餐诱发的胰岛素分泌和餐后血糖波动的影响14名2型糖尿病患者进行的开放、随机交叉研究瑞格列奈1mg bid格列美脲 2mg/d（4周）（4周）于每个治疗期末进行进餐试验和高葡萄糖钳夹试验瑞格列奈1mg bid格列美脲 2mg/d2周低热量饮食入选期2周清洗期MR Rizzoet al. Diabetes Metab 2004; 30: 81-89.研究目的与设计 瑞格列奈 P 格列美脲第一相胰岛素 (pmol/L) 129.1123.6 0.010 106.8418.6第二相胰岛素 (pm

16、ol/L) 189.4234.4 0.003 144.2137.3稳态胰岛素 (pmol/L) 177.9433.7 0.002 131.6837.3第一相C肽 (nmol/L) 2.80.5 0.21 2.50.5第二相C肽 (nmol/L) 4.10.5 0.021 3.50.5稳态C肽 (nmol/L) 4.00.4 0.006 3.40.5SI钳夹mgKg60/U/mL 41.1 0.046 3.20.9MR Rizzoet al. Diabetes Metab 2004; 30: 81-89.研究结果黑圈：瑞格列奈组白圈：格列美脲组高糖钳夹试验MR Rizzoet al. Diabe

17、tes Metab 2004; 30: 81-89.瑞格列奈更加有效恢复一相胰岛素分泌黑圈：瑞格列奈组白圈：格列美脲组瑞格列奈治疗的患者1相及2相胰岛素分泌均显著优于格列美脲MR Rizzoet al. Diabetes Metab 2004; 30: 81-89.高糖钳夹试验 - 血浆C肽水平瑞格列奈的早相胰岛素分泌达峰更快, 餐后血糖控制显著优于格列美脲MR Rizzoet al. Diabetes Metab 2004; 30: 81-89. 进餐试验结果在高糖钳夹研究中，瑞格列奈治疗的患者1相及2相胰岛素分泌均显著优于格列美脲在进餐试验中，瑞格列奈组对于餐后血糖的控制显著优于格列美脲M

18、R Rizzoet al. Diabetes Metab 2004; 30: 81-89.小结诺和龙有效全面控制血糖7654321与安慰剂比较的改变0Van Gaal L et al. Diab Res Clin Pract 2001; 53: 141Goldberg RB et al. Diabetes Care 1998; 21: 1897HbA1c(%)FPG(mmol/L)PPG(mmol/L)Jovanovic L et al. J Clin Pharmacol 2000; 40: 49平均HbA1c(%)77.588.599.510基线治疗期0136912格列本脲-以前接受过治疗诺和龙 -以前接受过治疗格列本脲-新患者诺和龙 -新患者剂量调整 维持期月瑞格列奈与格列本脲长期降低HbA1c的疗效相当Diabetes Resea