微生物学-病毒感染与免疫课件

1、第24章 病毒的感染与免疫山西医科大学微生物与免疫学教研室张帆(副教授)掌握内容病毒感染的传播方式病毒感染的致病机制病毒感染的类型：持续性病毒感染的种类干扰素的概念、种类及功能第一节 病毒对机体的致病作用 病毒感染(viral infection) ： 病毒侵入体内并在靶器官细胞中增殖，与机体发生相互作用的过程为病毒感染。病毒性疾病(viral disease) ： 感染后常因病毒种类、 宿主状态不同而发生轻重不一的具有临床表现的疾病，称为病毒性疾病。有时虽发生病毒感染，但并不形成损伤或疾病。 一、病毒感染的传播方式水平传播（horizontal transmission）病毒在人群中不同个体

2、之间的传播（也包括从动物到动物再到人的传播）。 垂直传播（vertical transmission）病毒由宿主的亲代传给子代的传播方式。是病毒感染的特征之一。皮肤粘膜呼吸道流感病毒、麻疹病毒等消化道脊髓灰质炎病毒等无包膜V泌尿生殖道（STD）HIV、HBV、 HCV、HSV、CMV、EBV等创伤感染狂犬病毒（动物咬伤）乙脑病毒（节肢动物咬伤）血液感染多 途 径HBV、HCV、HIV水平传播的途径:HBV、HCV、HIV（2）通过产道：主要有CMV、HSV-2、HIV。 ( 3) 出生后可通过唾液、乳汁传播，如CMV、HBV。 呼 吸 道空气、飞沫、痰、唾液或皮屑正粘病毒（流感病毒）、副粘病毒

3、，鼻病毒、水痘病毒和腺病毒 消 化 道污染的水或食物脊髓灰质炎病毒、其他肠道病毒、轮状病毒、HAV及HEV 眼及泌尿生殖道 接触（直接或间接）、游泳池、性接触HIV、HSV-1、HSV-2、CMV、HPV、腺病毒及肠道病毒70型等 破损皮肤吸血昆虫、狂犬脑炎病毒、狂犬病病毒等 血 液输血、注射、器官移植HIV、HBV、HCV、CMV 感染途径 传播方式与媒介 病毒种类 经胎盘或产道 宫内、分娩产道、哺乳 风疹病毒、HIV、HBV、CMV 人类病毒的感染途径 （一）病毒对宿主细胞的致病作用杀细胞效应稳定状态感染基因整合与细胞转化形成包涵体细胞凋亡概念：病毒在宿主细胞内复制完毕，在很短时间内一次释

4、放大量的子代病毒，细胞被裂解死亡，此种情况称为杀细胞效应，又称杀细胞性感染（cytocidal infection）主要见于无包膜、 杀伤性强的病毒1、杀细胞效应(cytocidal effect)细胞病变作用（cytopathic effect，CPE）在体外实验中，通过细胞培养和接种杀细胞性病毒，经一定时间后，可用显微镜观察到细胞变圆、坏死，从瓶壁脱落等现象。正常人胚肾细胞CPE细胞融合病毒扩散的方式之一形成多核巨细胞细胞表面出现病毒基因编码的抗原副粘病毒引起的细胞融合 3、包涵体的形成概念：某些受病毒感染的细胞内出现的用普通光学显微镜可看到的与正常细胞结构和着色不同的圆形或椭圆形斑块，称

5、为包涵体（inclusion body）可位于胞浆和/或胞核中嗜酸性或嗜碱性可作为诊断的依据 5、细胞转化（transformation）基因整合某些DNA病毒和逆转录病毒生物学意义：细胞转化与肿瘤形成密切相关（二）病毒感染的免疫病理作用 1、体液免疫病理损伤作用2、细胞免疫病理损伤作用3、致炎性细胞因子的病理作用4、病毒对免疫系统的作用型超敏反应： 病毒(如疱疹病毒、IFV等)感染细胞表面出现新Ag与特异性Ab结合激活补体或通过ADCC/调理作用引起靶细胞破坏。 1、体液免疫病理损伤作用型变态反应： 病毒衣壳蛋白或包膜Ag产生相应的AbAg-Ab复合物可沉积在肾毛细血管基底膜、关节滑膜、肺部

6、等激活补体后通过型超敏反应造成肾小球基底膜损伤、关节炎(如HBV) 等。 b、CTL杀伤受病毒感染的靶细胞。 如麻疹后脑炎，HBV感染出现的肝细胞坏死和炎症与IV型超敏反应有关。IV型超敏反应： a、效应Th1与受病毒感染细胞表面的病毒抗原 结合释放淋巴因子吸引巨噬细胞，破坏靶细胞。 2、细胞免疫病理损伤作用IFN-、TNF-、IL-1等细胞因子的大量产生将导致细胞代谢紊乱。活化血管活化因子，引起休克、DIC、恶病质等严重病理过程，甚至危及生命。 3、致炎性细胞因子的病理作用（1）病毒感染引起的免疫抑制 许多病毒感染可引起暂时性免疫抑制。如麻疹病毒、风疹病毒、CMV等感染，急性期和恢复期患者外

7、周血淋巴细胞对特异性抗原和促有丝分裂原(PHA、ConA）的反应减弱。同时，对结核菌素皮肤试验也出现转阴的情况。 4、病毒感染对免疫系统的作用病毒逃避宿主免疫系统的监视 （三）病毒的免疫逃逸作用 病毒通过形成合胞体在细胞间传播逃避抗体作用,机体原有的免疫力失去效应 病毒编码蛋白防止免疫激活或阻止免疫发生 病毒对人体组织的致病作用是有选择性的 流感病毒和鼻病毒对呼吸道粘膜有亲嗜性；天花/疱疹病毒对皮肤粘膜细胞有亲嗜性；脑炎/脊髓灰质炎病毒对神经组织有亲嗜性。病毒感染大多导致组织和器官的损伤和功能障碍三、病毒感染的类型 向外播散病毒持续性感染 隐性感染显性感染慢性感染 潜伏感染慢发病毒感染急性病毒

8、感染的迟发并发症 机体获得特异性免疫急性感染(根据是否出现症状)(根据病程长短)（根据发展和预后）病毒携带者特点：潜伏期短，发病急，病程数日至数周。病后常获得特异性免疫。特异性抗体可作为受过感染的证据。 病毒在机体内持续存在数月，数年，数十年，可出现症状，也可不出现症状而长期带病毒，成为重要的传染源。根据发展和预后分为四大类。 持续性感染与自身免疫性疾病(SLE、类风关等）及肿瘤的发生有关，如HIV、HBV等。持续性感染概念： 机体免疫功能低下，无力完全清除病毒； 病毒存在于受保护的部位或病毒发生突变,可以逃避宿主免疫作用；某些病毒的抗原性弱，难以产生免疫应答；有些病毒在感染过程中产生DIP，

9、干扰病毒 的增殖，因而改变病毒的感染过程，形成持 续性感染；病毒基因整合在宿主细胞的基因组中，长期 与宿主细胞共存。造成持续性病毒感染的原因：慢性感染(chronic infection) 经显性或隐性感染后，病毒并未完全清除，可持续存在于血液或组织中并不断排出体外，病程长达数月至数十年。患者可表现轻微或无临床症状。 例如：乙型肝炎病毒（HBV）、巨细胞病毒（CMV）及EB病毒（EBV）等常形成慢性 感染。 经急性或隐性感染后，病毒基因组存在于一定组织或细胞内，但并不能产生有感染性的病毒体。在某些条件下病毒被激活而急性发作，病毒仅在临床出现间歇性急性发作时才被检出。在非发作期，用一般常规法不能

10、分离出病毒。例如：单纯疱疹病毒型（HSV-1）感染 水痘带状疱疹病毒（VZV）感染潜伏感染(latent infection)：潜伏于三叉神经节激活病毒移至唇部引起疱疹病变唇疱疹单纯疱疹原发感染潜伏感染复发感染VZV感染后潜伏在脊髓后根N节或颅神经节, 免疫功能下降时，发生带状疱疹。 机体免疫功能的改善，病毒又潜伏回原处。水痘:进入血流形成病毒血症,皮肤广泛发生丘疹水疱疹和脓疱疹慢发病毒感染(迟发感染)：病毒感染后，有很长的潜伏期，达数月数年数十年，不能检出病毒也无症状。 出现症状后呈进行性加重,最终患者死亡。如HIV感染所致的AIDS等。此外，因朊病毒所致的人和动物的迟发感染还有库鲁(Kur

11、u)病 、克-雅病(CJD) 、震颤病、致死性家族失眠症、疯牛病（BSE/牛海绵脑病）、绵羊瘙痒病等AIDS患者Kaposis Sarcoma 急性感染后1年或数年,发生致死性的并发症, 症状出现后病程大约半年到一年。 如麻疹病毒引起的亚急性硬化性全脑炎(SSPE)，多数在2岁前有麻疹病毒感染，到青春期才发作，平均潜伏期7年，发生率为1/100万。急性病毒感染的迟发并发症 用电镜在脑组织中可查到类似麻疹病毒样颗粒。有人认为这是麻疹病毒的缺陷病毒。四、病毒与肿瘤病毒与人类肿瘤发生有密切关系病 毒所致肿瘤人类嗜T淋巴细胞病毒型（HTLV-1）人乳头瘤病毒（HPV）成人T细胞白血病/淋巴瘤EB病毒B

12、urkitts淋巴瘤，鼻咽癌单纯疱疹病毒（HSV-2）子宫颈癌，皮肤癌子宫颈癌乙型肝炎病毒（HBV）肝癌 一、非特异性免疫第二节 抗病毒免疫是针对病毒感染的第一道防线.通常可控制病毒感染，防止临床症状出现。屏障作用 IFNNK细胞Mc-M补体 在全身性病毒感染过程，发生病毒血症后数小时，血清中往往已有IFN出现。产生IFN是细胞的一种正常功能，只不过一般情况下这种功能被抑制。 （一）干扰素(interferon,IFN) 1. 定义：是细胞（M、淋巴细胞、体细胞）受到病毒或其他干扰素诱生剂作用后所产生的一种具有抗病毒、抗肿瘤、调节免疫功能的低分子糖蛋白。 2, 性质和种类：种类 产生细胞 抗病

13、毒 免疫调节 人白细胞 强 弱 人成纤维细胞 强 弱 T细胞 弱 强3. 干扰素诱生剂 病毒、dsRNA、细菌、立克次体、LPS、原虫、真菌多糖、人工合成的dsRNA（poly I：C）、多核苷酸等大分子物质。 卡那霉素、PHA、ConA等小分子物质。操作子IFN4.IFN 的产生及抗病毒作用病毒病毒复制IFN-a操作子AVP抗病毒蛋白（1）机体细胞内就存在着IFN的基因，但受阻遏蛋白和操作子的控制，IFN处于被抑制状态，不会转录及产生IFN。（3）IFN产生后作用于邻近细胞膜的IFN受体上使该细胞的抗病毒蛋白（AVP）基因活化,转录并翻译AVP,最终抑制病毒的增殖。（2）当病毒感染（或其它I

14、FN诱生剂作用下），IFN阻遏失活，通过转录和翻译合成IFN蛋白。IFNIFNR2-5（A）合成酶寡聚腺苷酸（ 2-5A）ATP、dsRNA激活RNaseL降解病毒mRNA抑制蛋白质合成产生蛋白激酶激活蛋白激酶dsRNAATP起始因子磷酸化抑制病毒蛋白翻译抑制病毒复制磷酸二酯酶灭活tRNA建立抗病毒状态5. IFN抗病毒作用的特点 广谱抗病毒作用：由一种病毒诱生的IFN对多种病毒均有不同程度的作用；1mg纯化的IFN有2亿个活性单位，10个IFN分子可使一个细胞产生抗病毒状态(高活性)。 间接抗病毒作用：IFN使邻近正常细胞产生抗病毒蛋白质，抑制病毒蛋白质的合成，是抑制作用而不是杀灭病毒 。

15、相对种属特异性：IFN在同种细胞上的活性 最高,即由人类细胞产生的IFN对人类细胞 发挥抗病毒作用，而对其他动物细胞无作用。 早期即发挥作用：细胞受病毒感染后数小 时，在病毒复制的同时即合成或释放IFN， 其产生较特异性免疫产物早。 非特异性：对多种病毒都有一定作用。 选择性：选择性地作用于受病毒感染的细胞。 6. IFN的生物学活性和应用抗病毒抗肿瘤免疫调节诱生2，5- 腺嘌呤 核苷合成酶 诱生蛋白激酶 诱生磷酸二酯酶抑制细胞繁殖 抑制肿瘤病毒的增殖 促进肿瘤细胞分化激活M激活NK 诱导MHC-激活CTL 调节抗体生成抑制DTH早期中断病毒复制阻止病毒扩散 （二）天然杀伤细胞(NK细胞)3.

16、活化后可释放CKs ：1.通过KAR/KIR识别杀伤病毒感染细胞或肿瘤细胞，发挥免疫学效应早于CTL。2.通过ADCC杀伤靶细胞。TNF-、IFN-促进NK细胞毒诱导吞噬细胞活化IL-3、GM-CSF刺激造血细胞发育调节T/B细胞/APC4.诱导靶细胞凋亡 ：(三)单核-巨噬细胞1.吞噬消化杀伤病毒3.产生CKs2.提呈抗原,激活T细胞TNF-IL-1IL-6IL-8、12二、特异性免疫特异性细胞免疫抗病毒机制特异性体液免疫抗病毒机制(一)细胞介导的抗病毒作用： -主要作用细胞内的感染病毒 1. CTL：可识别病毒感染的靶细胞，通过细胞裂解和细胞凋亡杀伤靶细胞，受MHC限制； 可分泌多种细胞因

17、子，发挥抗病毒作用。 2. Th1释放细胞因子: IFN-、TNF-a等多种细胞因子，活化巨噬细胞和NK细胞; 诱发DTH；促进CTL的增殖和分化。细胞免疫主要清除胞内病毒。细胞因子可增强Mc-M、NK细胞的杀伤作用。细胞免疫缺陷的患者容易发生反复的病毒感染，并出现严重后果。中和抗体：具有吸附/穿入作用的病毒表面抗原所诱生的抗体。与病毒结合后可阻止病毒的吸附穿入使其失去感染能力。但不能直接灭活病毒。更不能对已进入细胞内的病毒发挥作用。非中和抗体：不具有吸附穿入作用的病毒表面抗原、内部抗原所诱生的抗体。不能阻断病毒的吸附穿入，但复合物易被吞噬清除。（二）抗体介导的抗病毒作用： -主要清除细胞外游离的病毒 1.中和抗体与非中和抗体2. 抗体抗病毒作用机制： 改变病毒表面构型，阻止吸附 ; 病毒+抗体 免疫复合物, 易于被吞噬、清除; 病毒+抗体 激活补体，溶解病毒; 病毒+抗体 ADCC,使靶细胞溶解。IgG 约占Ig的35，是主要的NTAb，又是唯一可通过胎盘的Ig。一般生后6个月以内的婴儿，因体内保留有健康母