教培用药物化学第十二章合成抗感染药课件

1、药物化学第十二章合成抗感染药药物化学第十二章合成抗感染药背景介绍蔓延至中国最早爆发中国爆发目前情况19971998 在马来西亚集中爆发了手足口病，有31名儿童丧命。在台湾有78名儿童因此病丧生，总计有150万人受到传染。安徽阜阳集中爆发，25000人受到感染，其中42人丧生。中国境内约有150万人感染此病，431人丧生。手足口病（Hand foot and mouth disease HFMD）是一种儿童传染病，又名发疹性水疱性口腔炎。该病以手、足和口腔粘膜疱疹或破溃后形成溃疡为主要临床症状。手足口病是由肠道病毒引起的传染病。背景介绍蔓延至中国最早爆发中国爆发目前情况19971998 背景介绍

2、抗感染药物是指一类抑制或杀灭病原微生物的药物（或称化学治疗药）。在人类与感染性疾病的抗争中，抗感染药物得到了广泛的应用和快速的发展，是临床上非常重要的一大类药物。背景介绍抗感染药物是指一类抑制或杀灭病原微生物的药物（或称化主要内容 第一节 第二节 第三节磺胺类药物及抗菌增效剂喹诺酮类药物抗结核药物合成抗感染药 第四节抗真菌药物 第五节抗病毒药物主要内容 第一节 第二节 第三节磺胺类药物及抗菌增效剂喹诺酮学习目标 1掌握磺胺嘧啶、磺胺甲恶唑、甲氧苄啶、诺氟沙星、氧氟沙星、盐酸环丙沙星、硫酸链霉素、对氨基水杨酸钠、异烟肼的结构和理化性质。2理解磺胺类药物的结构、分类、构效关系和理化性质。 3了解抗

3、真菌药和抗病毒药的结构特点。 学习目标 1掌握磺胺嘧啶、磺胺甲恶唑、甲氧苄啶、诺氟沙星、第1节 磺胺类药物一、磺胺类药物的结构、分类与构效关系二、磺胺类药物的理化性质三、代表药物和抗菌增效剂第1节 磺胺类药物磺胺类药物及抗菌增效剂磺胺类药物（Sulfonamides）是一类具有对氨基苯磺酰胺结构的合成抗菌药，通过抑制细菌繁殖而抗菌。本类药物抗菌谱广，对多种球菌及某些杆菌都有抑制作用，可用于治疗上呼吸道、泌尿道、肠道、流行性脑脊髓膜炎等细菌性感染疾病。2012辉煌已过经典长存1946合成高峰1932临床实用1908合成母体磺胺类药物及抗菌增效剂磺胺类药物（Sulfonamides）一、磺胺类药物

4、的结构、分类与构效关系（一）结构 磺胺类药物都是对氨基苯磺酰胺(简称磺胺)（12-1）的衍生物，此类药物的结构通式为(12-2)：一、磺胺类药物的结构、分类与构效关系1932年，发现百浪多息可以使鼠、兔免受链球菌、葡萄球菌感染1933年，发表了用百浪多息治疗链球菌引起败血症的第一案例1939年，获得诺贝尔生理学和医学奖发现Gerhard Domagk 磺胺类药物及抗菌增效剂1932年，发现百浪多息可以使鼠、兔免受链球菌、葡萄球菌感染开创了细菌感染性疾病化学治疗的新纪元；启示从体内代谢产物中寻找新药；开辟了一条从代谢拮抗来寻找新药的途径；启发从研究药物的副作用来发现新药。磺胺类药物及抗菌增效剂开

5、创了细菌感染性疾病化学治疗的新纪元；磺胺类药物及抗菌增效剂 磺胺嘧啶Sulfadiazine, SD 对溶血性链球菌、脑膜炎双球菌、肺炎球菌等均有抑制作用。易渗入脑脊液中，为治疗和预防流行性脑膜炎的首选药物。至今在临床上仍占有重要的地位。磺胺类药物及抗菌增效剂 磺胺嘧啶Sulfadiazine, SD 对溶血磺胺甲噁唑 Sulfamethoxazole, SMZ抗菌谱广，抗菌作用强，T1/2=11小时，现多与TMP合用，组成复方新诺明，其抗菌作用可增强数倍至数十倍，广泛用于治疗呼吸道感染、菌痢及泌尿道感染等。复方磺胺甲噁唑 = SMZTMP磺胺类药物及抗菌增效剂磺胺甲噁唑 Sulfametho

6、xazole, SMZ抗抗菌增效剂是指与抗菌药物配伍使用时，所产生的治疗作用大于两个药物分别给药的作用总和。 甲氧苄啶 TMP 对革兰氏阳性菌和阴性菌均有广泛的抑制作用，与磺胺类药物合用可使其抗菌作用增强数倍至数十倍，甚至有杀菌作用。还可增强多种抗生素的抗菌作用。抗菌增效剂是指与抗菌药物配伍使用时，所产生的治疗作用大于两个磺胺类药物作用机制磺胺类药物都是对氨基苯磺酰胺衍生物，其基本结构通式为：对氨基苯甲酸（PABA）二氢叶酸合成酶二氢叶酸结合抑制磺胺类药物作用机制磺胺类药物都是对氨基苯磺酰胺衍生物，其基本磺胺类药物构效关系对氨基苯磺酰胺是必需基团苯环为必需基团N1单取代，取代基多为五元或六元杂

7、环N4位较少取代 磺胺类药物构效关系对氨基苯磺酰胺是必需基团磺胺类药物的分类 局部感染用磺胺药全身性感染用磺胺药肠道感染用磺胺药 磺胺类药物的分类 局部感染用磺胺药弱碱性自动氧化杂环取代基反应重氮化-偶合反应磺胺类药物理化性质酸性，成钠盐与金属离子反应，成铜盐弱碱性杂环取代基反应重氮化-偶合反应磺胺类药物理化性质酸性，磺胺类药物的理化性质（一）磺酰胺的性质 1酸性 2重金属离子取代反应 磺胺类药物的理化性质（一）磺酰胺的性质 芳香第一胺的性质 1弱碱性 2自动氧化反应 3重氮化偶合反应 4与芳醛缩合反应 芳香第一胺的性质 1弱碱性 磺胺类药物理化性质磺胺类药物多为白色或淡黄色结晶或结晶性粉末，

8、无臭，几乎无味，难溶于水，易溶于乙醇、丙酮，具有一定的熔点。重氮化-偶合反应还原性酸碱两性分子中芳香伯胺基显弱碱性，磺酰胺基显弱酸性，可溶于酸或碱溶液（氢氧化钠和碳酸钠）中，但其弱酸性比碳酸的酸性弱，所以磺胺类药物钠盐注射液与其他酸性注射液不能配伍使用。芳香伯胺易被空气中的氧氧化，在日光及重金属催化下，氧化反应加速，遇光色渐变暗，特别是其钠盐在碱性条件下更易氧化，氧化产物主要为偶氮化合物和氧化偶氮化合物。因此，本类药物应遮光、密封保存芳香伯胺可发生重氮化-偶合反应，在酸性溶液中与亚硝酸钠进行重氮化反应生成重氮盐，重氮盐在碱性条件下与-萘酚偶合，生成橙红色或猩红色偶氮化合物沉淀。磺酰胺基上的氢原

9、子比较活泼，与氢氧化钠成钠盐后可被金属离子（如银、铜等）取代，生成不同颜色的金属盐沉淀，可利用此性质进行该类药物的鉴别。如磺胺甲zaozi001唑钠盐水溶液与硫酸铜生成草绿色沉淀。与金属离子反应磺胺类药物理化性质磺胺类药物多为白色或淡黄色结晶或结晶性粉末磺胺嘧啶（SD） 本品为白色或类白色的结晶或粉末，几乎不溶于水，易溶于氢氧化钠试液和氨试液，能溶于稀盐酸溶液。 本品具芳香第一胺基，遇光易氧化变色。本品具有芳香第一胺基，可发生重氮化偶合反应，生成橙红色沉淀。本品的钠盐与硫酸铜试液生成黄绿色沉淀，放置后变为紫色。 磺胺嘧啶（SD） 本品为白色或类白色的结晶或粉末，几乎不溶于磺胺甲噁唑（SMZ）

10、本品为白色结晶性粉末。几乎不溶于水，易溶于稀盐酸、氢氧化钠试液和氨试液。本品具芳香第一胺基，遇光易氧化生成偶氮化合物和氧化偶氮化合物而变黄并逐渐加深。本品具有芳香第一胺基，可发生重氮化偶合反应，生成橙红色沉淀。本品的钠盐水溶液与硫酸铜试液作用，产生草绿色铜盐沉淀。 磺胺甲噁唑（SMZ） 本品为白色结晶性粉末。几乎不溶于水，甲氧苄啶（TMP） 本品为白色或类白色结晶性粉末，无臭，味苦。几乎不溶于水，易溶于冰醋酸。本品的醇溶液加稀硫酸和碘试液，即生成棕褐色沉淀。本品为抗菌增效剂甲氧苄啶（TMP） 本品为白色或类白色结晶性粉末，无臭，味苦SD、SMZ在体内代谢产生的乙酰化代谢产物水溶性小，可在尿路（

11、尤其在酸性尿中）析出结晶，引起蛋白尿、血尿、尿痛、尿少等肾损害。磺胺类药物及抗菌增效剂学以致用为避免磺胺类药物对泌尿系统的损害，应采取哪些措施？避免长期用药，一般不超过7日；嘱咐患者多饮水，每天排尿量在1200ml以上；口服碳酸氢钠，简化尿液。SD、SMZ在体内代谢产生的乙酰化代谢产物水溶性小，可在尿路掌握重点药物磺胺嘧啶磺胺甲噁唑甲氧苄啶熟悉发展历程、构效关系熟悉作用机制和增效原理了解代谢拮抗概念及应用磺胺类药物及抗菌增效剂学习小结掌握重点药物磺胺类药物及抗菌增效剂学习小结具有1,4-二氢-4-氧代吡啶-3-羧酸 （吡酮酸类 ）基本结构的合成抗菌药，广泛用于消化系统、呼吸系统及泌尿系统感染。

12、第二节 喹诺酮类抗菌药具有1,4-二氢-4-氧代吡啶-3-羧酸 （吡酮酸类 ）基本吡哌酸等抗菌谱扩大，对变形杆菌和绿脓杆菌也有效,副作用较少。第四代第一代第二代第三代莫西沙星、加替沙星等，除对革兰阴性菌有强大的抗菌作用，增强了抗革兰阳性菌、支原体、衣原体、军团菌以及分支杆菌的活性 。喹诺酮类抗菌药萘啶酸、吡咯酸等，其抗菌谱窄，易产生耐药性，作用时间短，中枢副作用较大，现已不用。诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星等。抗菌谱广，对G-菌、G+菌作用强,对支原体、衣原体、军团菌及分支菌也有效，耐药性低，毒副作用小。吡哌酸等抗菌谱扩大，对变形杆菌和绿脓杆菌也有效,副作用较少。药物以氢键和DNA螺旋酶-DNA

13、复合物结合，形成三者的三重复合物，使DNA螺旋酶活性丧失，细菌DNA超螺旋合成受阻。 作用机制靶点：DNA螺旋酶 拓扑异构酶IV喹诺酮类抗菌药药物以氢键和DNA螺旋酶-DNA复合物结合，形成三者的三重 ABA环、3位羧基及4位酮基为抗菌活性必需结构。B环可作改变，苯环、吡啶环、嘧啶环均可喹诺酮类抗菌药 构效关系1位乙基、环丙基取代活性最佳8位F取代活性增强，甲氧基取代光毒性减小7位哌嗪基、吡咯基取代活性增加6位以F取代最佳5位氨基取代抗菌活性最强，其他基团取代活性降低 ABA环、3位羧基及4位酮基为抗菌活性必需结构。B环可作改变盐酸乙胺丁醇药物化学第十二章合成抗感染药避免长期用药，一般不超过7

14、日；盐酸乙胺丁醇乙醇的取代物（羟基为氯苯醚，C-1被二氯苯基取代，C-2与咪唑基联结）磺胺类药物及抗菌增效剂具有1,4-二氢-4-氧代吡啶-3-羧酸 （吡酮酸类 ）基本结构的合成抗菌药，广泛用于消化系统、呼吸系统及泌尿系统感染。靶点：DNA螺旋酶 拓扑异构酶IV磺胺类药物多为白色或淡黄色结晶或结晶性粉末，无臭，几乎无味，难溶于水，易溶于乙醇、丙酮，具有一定的熔点。Levofloxacin7个共轭双键的发色团；避免对胃肠道的刺激，应饭后15分钟服用。7个共轭双键的发色团；复合物，使DNA螺旋酶活性丧失，细菌DNA超螺旋合成受阻。磺胺类药物及抗菌增效剂金属离子螯合：软骨毒性，3-羧基-4-酮基光毒

15、性：6，8-二氟喹诺酮结晶尿：水溶性小胃肠道刺激：3位羧基中枢渗透性、药物相互作用喹诺酮类抗菌药 结构与毒性盐酸乙胺丁醇金属离子螯合：软骨毒性，3-羧基-4-酮基喹诺酮 诺氟沙星Norfloxacin 抗菌谱广，对G+菌和G-菌都有较强的抑制作用，特别是对绿脓杆菌的作用大于氨基糖苷类的庆大霉素。主要用于敏感菌所至泌尿道、胃肠道等感染。喹诺酮类抗菌药 诺氟沙星Norfloxacin 抗菌谱广，对G+菌和G-菌酸碱性：在醋酸，盐酸或氢氧化钠液中易溶。稳定性：在室温下相对稳定；但遇光变色（光照分解，哌嗪开环）。鉴别（叔胺基团）与丙二酸和醋酐反应，显红棕色。鉴别（有机氟）本品经氧瓶燃烧破坏后，吸收液与

16、茜素氟蓝和硝酸亚铈试液作用生成蓝紫色配合物。诺氟沙星酸碱性：在醋酸，盐酸或氢氧化钠液中易溶。诺氟沙星 盐酸环丙沙星CiprofloxacinHydrochloride 抗菌谱广，对所有细菌的活性比诺氟沙星强，优于某些第三代头孢菌素。可用于呼吸、泌尿及消化系统的感染。喹诺酮类抗菌药 盐酸环丙沙星Ciprofloxacin抗菌谱广，对所有细菌复合物，使DNA螺旋酶活性丧失，细菌DNA超螺旋合成受阻。对溶血性链球菌、脑膜炎双球菌、肺炎球菌等均有抑制作用。避免对胃肠道的刺激，应饭后15分钟服用。2重金属离子取代反应被某种因子激活，就可在动物或人体内产生毒性或引起疾病A环、3位羧基及4位酮基为抗菌活性必

17、需结构。本品为白色结晶性粉末。具有1,4-二氢-4-氧代吡啶-3-羧酸 （吡酮酸类 ）基本结构的合成抗菌药，广泛用于消化系统、呼吸系统及泌尿系统感染。1掌握磺胺嘧啶、磺胺甲恶唑、甲氧苄啶、诺氟沙星、氧氟沙星、盐酸环丙沙星、硫酸链霉素、对氨基水杨酸钠、异烟肼的结构和理化性质。因此，本类药物应遮光、密封保存对革兰氏阳性菌和阴性菌均有广泛的抑制作用，与磺胺类药物合用可使其抗菌作用增强数倍至数十倍，甚至有杀菌作用。结构特点：1、含27个碳原子的大环内酰胺分子中芳香伯胺基显弱碱性，磺酰胺基显弱酸性，可溶于酸或碱溶液（氢氧化钠和碳酸钠）中，但其弱酸性比碳酸的酸性弱，所以磺胺类药物钠盐注射液与其他酸性注射液

18、不能配伍使用。但遇光变色（光照分解，哌嗪开环）。2重金属离子取代反应对溶血性链球菌、脑膜炎双球菌、肺炎球菌等均有抑制作用。可穿透中枢，适用于真菌感染引起的脑膜炎。抑制病毒颗粒穿入宿主细胞，也可抑制病毒早期复制和阻断病 毒的脱壳等，为抑制病毒复制初始时期的药物1掌握磺胺嘧啶、磺胺甲恶唑、甲氧苄啶、诺氟沙星、氧氟沙星、盐酸环丙沙星、硫酸链霉素、对氨基水杨酸钠、异烟肼的结构和理化性质。 左氧氟沙星 Levofloxacin为氧氟沙星的左旋体，抗菌活性是氧氟沙星的2倍。抗菌谱广，抗菌活性强。用于呼吸、泌尿系统等感染。口服吸收迅速，毒副作用小。喹诺酮类抗菌药复合物，使DNA螺旋酶活性丧失，细菌DNA超螺

19、旋合成受阻。 不宜和牛奶等含钙、铁等的食物和药品同时服用。孕妇、哺乳期妇女、18岁以下未成年人禁用该类药物。用药期间应避免紫外线和日光暴晒。服药期间多饮水以防止产生结晶尿。避免对胃肠道的刺激，应饭后15分钟服用。应如何合理的使用喹诺酮类药物？喹诺酮类抗菌药 课堂活动不宜和牛奶等含钙、铁等的食物和药品同时服用。应如何合理的使用结核杆菌：有特殊细胞壁的耐酸杆菌，对醇、酸、碱和某些消毒剂高度稳定。结核病：由结核杆菌感染引起的一种常见的慢性传染病，可累及全身各个器官和组织，其中以肺结核最常见。病理特点：结核结节和干酪样坏死，易形成空洞。临床表现：多呈慢性过程。常有低热、乏力等全身症状和咳嗽、咯血等呼吸

20、系统表现。第三节 抗结核药物结核杆菌：有特殊细胞壁的耐酸杆菌，对醇、酸、碱和某些消毒剂高合成抗结核药异烟肼、对氨基水杨酸钠、乙胺丁醇等抗生素类抗结核药链霉素、卡那霉素、利福霉素等抗结核药物合成抗结核药抗结核药物利 福 平 萘结构特点：1、含27个碳原子的大环内酰胺 2、1, 4-萘二酚利 福 平 萘结构特点：1、含27个碳原子的大环内酰胺广谱结核杆菌、麻风杆菌和G+球菌、G-菌机制特异性地抑制细菌依赖于DNA的RNA多聚酶，阻碍mRNA合成广谱理化性质稳定性1,4萘二酚结构：在碱性条件下易氧化成醌型化合物。理化性质稳定性稳定性醛缩氨基哌嗪在强酸中易在C=N处分解，生成缩合前的醛基和氨基哌嗪。因

21、此本品的pH应控制在46.5之间。稳定性又名雷米封本品为无色结晶或白色或类白色的结晶性粉末，味微甜后苦。易溶于水。肼基 异 烟 肼 又名雷米封肼基 异 烟 肼 水解性（酰肼基）：遇酸或碱，水解成异烟酸和游离肼而变质，毒性增加。配合反应（酰肼基）：与铜、铁、锌离子等金属离子发生配合反应，避免与金属器皿接触。缩合反应（肼基）：与香草醛缩合成异烟腙，析出黄色结晶。还原性（肼基）：被弱氧化剂氨制硝酸银作用，析出银（银镜反应）。抗结核药物 异烟肼性质水解性（酰肼基）：遇酸或碱，水解成异烟酸和游离肼而变质，毒性金属离子络合金属离子络合水解反应水解反应还 原 性还 原 性对结核杆菌具有强大的抑制和杀灭作用，

22、为抗结核病的首选药物之一。适用于各型肺结核，特别适用于结核性脑膜炎。与其它抗结核药合用具协同作用可减少耐药。口服后迅速被吸收，食物可以干扰或延误吸收，因此应空腹使用。对结核杆菌具有强大的抑制和杀灭作用，为抗结核病的首选药物之一对氨基水杨酸钠机制：为二氢叶酸合成酶抑制剂，能使结核杆菌蛋白质合成受阻而死亡。应用：耐药性，复发性结核治疗。性质：酚羟基与三氯化铁生成紫色配位物。 芳伯氨基重氮化偶合反应对氨基水杨酸钠机制：为二氢叶酸合成酶抑制剂，能使结核杆菌蛋白2个手性碳。临床上用其右旋体（活性比内消旋体强12倍，为左旋体的200-500倍）。鉴别：本品氢氧化钠溶液与硫酸铜试液反应，生成深蓝色络合物。多

23、与异烟肼、链霉素合用 。 盐酸乙胺丁醇 2个手性碳。临床上用其右旋体（活性比内消旋体强12倍，为左旋浅表真菌感染皮肤、黏膜、皮下组织居住环境不好气候潮湿卫生条件差真菌感染 深部真菌感染黏膜深部、内脏、泌尿系统、脑、骨髓抗生素免疫抑制剂白血病、艾滋病第四节 抗真菌药物浅表真菌感染真菌感染 深部真菌感染第四节 抗真菌药物抗生素类抗真菌药 多烯类：两性霉素B、制霉菌素 非多烯类：（少用）合成类抗真菌药（重点） 咪唑类：克霉唑、益康唑、酮康唑 三氮唑类：氟康唑、伊曲康唑抗真菌药物的分类抗生素类抗真菌药抗真菌药物的分类两性霉素B 结构特征亲脂大环内酯环；7个共轭双键的发色团；结构中有一个氨基和羧基，兼有

24、酸碱两性。治疗危重深部真菌感染的首选药肝、肾毒性大黄色粉末酸碱两性还原性水解性两性霉素B 结构特征亲脂大环内酯环；7个共轭双键的发色作用于真菌细胞膜上麦角甾醇的药物：与真菌细胞膜的麦角甾醇结合，形成跨膜的孔洞，膜的通透性改变，内容物外泄导致真菌死亡。两性霉素B作用机制麦角甾醇细胞膜跨膜孔洞作用于真菌细胞膜上麦角甾醇的药物：与真菌细胞膜的麦角甾醇结合近年发展起来的一类合成的唑类抗真菌药。于60年代末问世，如克霉唑和咪康唑。随后大量的唑类药物被开发，可以治疗浅表性真菌感染，还可口服治疗全身性真菌感染。合成抗真菌药近年发展起来的一类合成的唑类抗真菌药。于60年代末问世，如克咪唑康 （达克宁）广谱可口

25、服。酮康唑 （采乐洗剂）高效低毒广谱，血药浓度高，对深部真菌疗效高但有肝毒性，被氟康唑取代。益康唑 具有旋光性，使用消旋体，抑制真菌细胞色素P-450，抑制真菌细胞内麦角甾醇的生物合成而起作用，主要用于念球菌引起的阴道炎和皮肤癣治疗。咪 唑 类咪唑康 （达克宁）广谱可口服。咪 唑 类克霉唑咪康唑益康唑酮康唑克霉唑咪康唑益康唑酮康唑氟 康 唑三氮唑类广谱抗真菌药， 口服吸收良好；生物利用度可达90%以上；副作用小，无致畸和肝脏毒性；可穿透中枢，适用于真菌感染引起的脑膜炎。氟 康 唑三氮唑类广谱抗真菌药， 口服吸收良好；硝酸益康唑结构特点：1-（2-（4-氯苯基）甲氧基）-2-（2,4-二氯苯基）乙基）-1H-咪唑 硝酸盐乙醇的取代物（羟基为氯苯醚，C-1被二氯苯基取代，C-2与咪唑基联结）C-1是手性碳，临床使用消旋体。硝酸益康唑结构特点：该类药物通过抑制真菌细胞色素P450，抑制真菌细胞内麦角甾醇的生物合成而起作用。抗真菌药物氮唑类抗真菌药作用机制羊毛甾醇14-去甲基羊毛甾醇细胞色素P450脱甲基酶氮唑类