我国多发性骨髓瘤诊治指南培训课件

1、我国多发性骨髓瘤诊治指南我国多发性骨髓瘤诊治指南内容背景临床表现诊断标准、分型、分期鉴别诊断疗效评判治疗与监测随访监测2我国多发性骨髓瘤诊治指南内容背景2我国多发性骨髓瘤诊治指南背景多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是浆细胞恶性增殖性疾病，是第2常见的血液系统恶性肿瘤，特征是单克隆浆细胞恶性增殖并分泌大量单克隆免疫球蛋白或其片段（M蛋白），多发于老年人，目前仍无法治愈。随着新药不断问世及检测手段的提高，MM的诊断、治疗及疗效标准不断改进和完善，因此每两年一次的中国MM诊治指南的更新对于提高我国MM的诊治水平具有重要意义。3我国多发性骨髓瘤诊治指南背景多发性骨髓瘤（multi

2、ple myeloma，MM）是临床表现骨髓瘤相关器官功能损害“CRAB”症状 C血钙增高 R肾功能损害（轻链管型肾病，蛋白尿，肌酐清除率下降） A贫血（常为单纯正细胞正色素性贫血，少数伴白细胞、血小板减少） B骨病（骨痛、局部肿块、病理性骨折） 其他免疫力下降、高粘滞血症、淀粉样病变等4我国多发性骨髓瘤诊治指南临床表现骨髓瘤相关器官功能损害4我国多发性骨髓瘤诊治指南诊断标准活动性（有症状）多发性骨髓瘤无症状骨髓瘤（冒烟型骨髓瘤）5我国多发性骨髓瘤诊治指南诊断标准活动性（有症状）多发性骨髓瘤5我国多发性骨髓瘤诊治指活动性（有症状）多发性骨髓瘤诊断标准（需满足第1条及第2条，加上第3条中任何一项

3、）1.骨髓单克隆浆细胞比例10%和/或组织活检证明有浆细胞瘤2.血清和/或尿出现单克隆M蛋白a3.骨髓瘤引起的相关表现（1）靶器官损害表现（CRAB）b C 校正血清钙2.75mmol/Lc R 肾功能损害（肌酐清除率40ml/min或肌酐177umol/L） A 贫血（Hb低于正常下限20g/L或小于100g/L） B 溶骨性破坏，通过影像学检查（X线片、CT或PET-CT）显示 1处或多处溶骨性病变 6我国多发性骨髓瘤诊治指南活动性（有症状）多发性骨髓瘤诊断标准6我国多发性骨髓瘤诊治指（2）无靶器官损害表现，但出现以下1项或多项指标异常（sLiM） S 骨髓单克隆浆细胞比例60%d Li

4、受累/非受累血清游离轻链比100e M MRI检查出现1处5mm以上局灶性骨质破坏注：a无血、尿M蛋白量的限制，如未检测出M蛋白（诊断不分泌型MM），则需骨髓瘤单克隆浆细胞30%或活检为浆细胞瘤并需要免疫组化等证实或轻链限制性表达；b其他类型的终末器官损害也偶有发生，且需要治疗，若证实这些脏器的损害与骨髓瘤相关，可进一步支持诊断和分类；c校正血清钙（mmol/L）=血清总钙（mmol/L）-0.025血清白蛋白浓度（g/L）+1.0（mmol/L），或校正血清钙（mg/dL）=血清总钙（mg/dL）-血清白蛋白浓度（g/L）+4.0（mg/dL）；d浆细胞克隆性可通过流式细胞学、免疫组化、免疫

5、荧光的方法鉴定其轻链、限制性表达，骨髓浆细胞比例优先于骨髓细胞涂片和骨髓活检方法，在穿刺和活检比例不一致时，选用浆细胞比例高的数值；e建议使用英国The Binding Site Group（Birmingham，UK）的检测技术，需要受累轻链数值至少100mg/L 7我国多发性骨髓瘤诊治指南（2）无靶器官损害表现，但出现以下1项或多项指标异常（sLi无症状骨髓瘤（冒烟型骨髓瘤）诊断标准（需满足第3条，加上第1条和/或第2条）1.血清单克隆M蛋白30g/L或24h尿轻链1g2.骨髓单克隆浆细胞比例10%-60%3.无相关器官及组织的损害（无SLiM、CRAB等终 末器官损害表现，包括溶骨改变）

6、8我国多发性骨髓瘤诊治指南无症状骨髓瘤（冒烟型骨髓瘤）诊断标准8我国多发性骨髓瘤诊治指分型根据免疫球蛋白类型：IgG型、IgA型、IgD型、IgM型、IgE型、轻链型、双克隆型及不分泌型根据轻链类型：型、型9我国多发性骨髓瘤诊治指南分型9我国多发性骨髓瘤诊治指南 宿主因素预后 MM肿瘤负荷 肿瘤生物学因素（疾病侵袭性 ） 宿主：年龄、体能状态、治疗相关因素（序贯移植、药物选择、能否获得CR等）MM肿瘤负荷：2-MG、血清钙、肌酐、白蛋白水平、溶骨性病灶数量、浆细胞形态、循环浆细胞数量和骨髓浆细胞比例肿瘤生物学因素：细胞遗传学异常、M蛋白类别、LDH、CRP、浆细胞指数等有研究者发现：PLT量、

7、TPO浓度、MM骨髓微环境相关因子（如IL-33）可能与疾病分期及预后相关10我国多发性骨髓瘤诊治指南 宿主因素10我国多发性骨髓分期 Durie-Salmon分期体系 分期 分期标准 I期 满足以下所有条件： 1.血红蛋白100g/L；2.血清钙2.65mmol/L (11.5mg/dL)；3.骨骼X平片：骨骼结构正常或 骨型孤立性浆细胞瘤；4.血清骨髓瘤蛋白产生率 低：(1)IgG50g/L;(2)IgA30g/L；(3)本周蛋白 4g/24h II期 不符合I期和III期的所有患者 III期 满足以下一个或多个条件 1.血红蛋白85g/L；2.血清钙2.65mmol/L (11.5mg/

8、dL)；3.骨骼检查中溶骨病变大于3处；4.血清 骨髓瘤蛋白产生率高：(1)IgG70g/L;(2)IgA50g/L； (3)本周蛋白12g/24h 亚型 A亚型 肾功能正常肌酐清除率40ml/min或血清肌酐水平177umol/L（2.0mg/dl） B亚型 肾功能不全肌酐清除率40ml/min或血清肌酐水平177umol/L（2.0mg/dl）11我国多发性骨髓瘤诊治指南分期11我国多发性骨髓瘤诊治指南1975年Durie和Salmon提出的基于肿瘤负荷的分期系统不能判断不分泌型和寡分泌型MM的预后由于大剂量化疗和新药的应用可明显降低MM肿瘤负荷，使得D-S分期与MM患者生存期相关性较差1

9、2我国多发性骨髓瘤诊治指南1975年Durie和Salmon提出的基于肿瘤负荷的分期系 国际分期体系（ISS）及修改的 国际分期体系（R-ISS）分期 ISS的标准 R-ISS的标准I期 2-MG3.5mg/L ISS I期和细胞遗传学标危 和白蛋白35g/L 患者同时LDH正常水平II期 不符合I期和III期 不符合ISS I期和III期的所 所有患者 有患者III期 2-MG5.5mg/L ISS III期同时细胞遗传学高 危患者a或LDH高于正常水平注：2-MG：2微球蛋白；a细胞遗传学高危指间期荧光原位杂交检出del(17p),t(4;14),t(14;16)，标危即未出现此类异常13

10、我国多发性骨髓瘤诊治指南 国际分期体2005年提出的ISS分期比D-S分期简单，可有效评估接受大剂量化疗和新药治疗的MM患者预后不能用于MM的诊断及MGUS和冒烟型MM的预后评估，仅适用于已确诊的有症状患者的预后判断临床上对于存在肾功能不全的患者，ISS无法区分2-MG增高是肿瘤负荷相关还是由肾功能损害引起对于接受自体造血干细胞移植的患者，ISS也不能提示移植后的预后ISS无法反应肿瘤生物学行为的相关因素R-ISS未纳入宿主因素，如年龄、体能状况及并发症等14我国多发性骨髓瘤诊治指南2005年提出的ISS分期比D-S分期简单，可有效评估接受大 mSMART的危险分层危险分层 分层标准高危 FI

11、SH：del（17p），t（14；16），t（14；20） GEP：高危标志中危 FISH：t（4；14） 常规细胞遗传学del（13） 亚二倍体 浆细胞3%低危 包括所有其他及FISH：t（11；14），t（6；14）注：mSMART：Mayo骨髓瘤分层及风险调适治疗；FISH：荧光原位杂交；GEP：基因表达谱15我国多发性骨髓瘤诊治指南 国际骨髓瘤工作组（IMWG）的多发性 骨髓瘤危险分层危险分层 分层标准 患者比例 中位总生存期 （%） （年）低危 ISS I/II期，无t（4；14）、 20 10 17p13缺失和1q21扩增， 年龄55岁 中危 所有不符合低危和高危者 60 7高危

12、ISS II/III期和t（4；14）/ 20 2 17p13缺失注：ISS：国际分期体系16我国多发性骨髓瘤诊治指南 国际骨髓瘤鉴别诊断其他可以出现M蛋白的疾病 意义未明的单克隆丙种球蛋白病（MGUS） 华氏巨球蛋白血症（WM） 冒烟型WM及IgM型MGUS AL型淀粉样变性 孤立性浆细胞瘤（骨或骨外） POEMS综合征 Castleman病 CLL 非霍奇金淋巴瘤（B细胞性） 重链病 浆细胞白血病反应性浆细胞增多症（RP）骨转移性癌、骨结核的溶骨性病变其他可以出现M蛋白的疾病17我国多发性骨髓瘤诊治指南鉴别诊断其他可以出现M蛋白的疾病反应性浆细胞增多症（RP）疗效评判标准完全缓解（CR）严

13、格意义的完全缓解（sCR）免疫表型CR（ICR）分子学CR（MCR）部分缓解（PR）非常好的PR（VGPR）微小缓解（MR）疾病稳定（SD）疾病进展（PD）治疗期间需每隔30-60d进行疗效评估18我国多发性骨髓瘤诊治指南疗效评判标准完全缓解（CR）治疗期间需每隔30-60d进行完全缓解（CR）：血清和尿免疫固定电泳阴性，软组织浆细胞瘤消失，骨髓中浆细胞5%；对仅依靠血清游离轻链（FLC）水平作为可测量病变的患者，除满足以上CR的标准外，还要求FLC的比率恢复正常（0.26-1.65）。以上指标均需连续两次评估。严格意义的完全缓解（sCR）：满足CR标准的基础上要求FLC比率正常以及经免疫组化

14、或2-4色的流式细胞术检测证实骨髓中无克隆性浆细胞。以上指标据需连续两次评估。19我国多发性骨髓瘤诊治指南完全缓解（CR）：血清和尿免疫固定电泳阴性，软组织浆细胞瘤消免疫表型CR（ICR）：满足sCR标准的基础上，要求经多参数流式细胞术（至少4色）检测106个骨髓细胞，证实无表型异常的浆细胞（克隆性）。分子学CR（MCR）：满足CR标准基础上要求等位基因特异性寡核苷酸杂交PCR（ASO-PCR）检测阴性（敏感度为10-5）。20我国多发性骨髓瘤诊治指南免疫表型CR（ICR）：满足sCR标准的基础上，要求经多参数部分缓解（PR）：（1）血清M蛋白减少50%，24h尿M蛋白减少90%或降至200m

15、g /24h；（2）若血清和尿中M蛋白无法检测，则要求受累与非受累FLC之间的差值缩小50%；（3）若血清和尿中M蛋白以及血清FLC都不可测定，并且基线骨髓浆细胞比例30%时，则要求骨髓内浆细胞数目减少50%；（4）除上述标准外，若基线存在软组织浆细胞瘤，则要求浆细胞瘤缩小50%。以上指标均需连续两次评估。如做影像学检查，则应无新的骨质病变或原有骨质病变进展的证据。21我国多发性骨髓瘤诊治指南部分缓解（PR）：21我国多发性骨髓瘤诊治指南非常好的PR（VGPR）：蛋白电泳检测不到M蛋白，但血清和尿免疫固定电泳阳性；或血清M蛋白降低90%且尿M蛋白100mg/24h；在仅依靠血清FLC水平作为可

16、测量病变的患者，除满足以上VGPR的标准外，还要求受累和未受累FLC之间的差值缩小90%。以上指标均需连续两次评估。22我国多发性骨髓瘤诊治指南非常好的PR（VGPR）：蛋白电泳检测不到M蛋白，但血清和尿微小缓解（MR）：血清M蛋白减少25%-49%，24h尿轻链减少50%-89%；若基线存在软组织浆细胞瘤，则要求浆细胞瘤缩小25%-49%；溶骨性病变数量和大小没有增加（可允许压缩性骨折的发生）。疾病稳定（SD）：不符合CR、VGPR、PR及PD标准。如做影像学检查，则应无新的骨质病变或原有骨质病变进展的证据。23我国多发性骨髓瘤诊治指南23我国多发性骨髓瘤诊治指南疾病进展（PD）：诊断至少应

17、符合以下1项（以下数据均为与获得的最低数值相比）：（1）血清M蛋白升高25%（升高绝对值须5g/L），若基线血清M蛋白50g/L，M蛋白增加10g/L即可；（2）尿M蛋白升高25%（升高绝对值须200mg/24h）；（3）若血清和尿M蛋白无法检出，则要求血清受累与非受累FLC之间的差值增加25%（增加绝对值须100mg/L）；（4）骨髓浆细胞比例升高25%（增加绝对值须10%）；（5）原有骨病变或软组织浆细胞瘤增大25%，或出现新溶骨性病变或软组织浆细胞瘤；（6）出现与浆细胞异常增殖相关的高钙血症（校正后血钙2.8mmol/L或11.5mg/dL）。在开始新治疗前必须进行连续两次疗效评估。24

18、我国多发性骨髓瘤诊治指南疾病进展（PD）：诊断至少应符合以下1项（以下数据均为与获得治疗与监测治疗原则无症状骨髓瘤的治疗孤立性浆细胞瘤的治疗有症状骨髓瘤的治疗（诱导治疗+巩固治疗+维持治疗）25我国多发性骨髓瘤诊治指南治疗与监测治疗原则25我国多发性骨髓瘤诊治指南治疗原则1.有症状的MM：采用系统治疗，包括诱导、巩固治疗（含干细胞移植）及维持治疗，达到SD及以上疗效时可用原方案继续治疗，直到获得最大程度缓解；不建议在治疗有效患者变更治疗方案；未获得MR的患者应变更治疗方案。2.适合自体移植的患者：尽量采用含新药的诱导治疗+干细胞移植；诱导治疗中避免使用干细胞毒性药物（避免使用烷化剂以及亚硝脲类

19、药物，来那度胺使用不超过4个周期）。3.适合临床试验的患者：可考虑进入临床试验。26我国多发性骨髓瘤诊治指南治疗原则26我国多发性骨髓瘤诊治指南无症状骨髓瘤的治疗 不推荐治疗，高危患者可根据意愿进行综合考虑或进入临床试验孤立性浆细胞瘤 骨型：对受累野放疗（45Gy或更大剂量）骨外型：先对受累野放疗（45Gy或更大剂量），必要时手术治疗疾病发展为MM者，按MM治疗27我国多发性骨髓瘤诊治指南无症状骨髓瘤的治疗骨型：对受累野放疗（45Gy或更大剂量）骨有症状骨髓瘤的治疗（1）诱导治疗 决定是否行造血干细胞移植年龄（原则上65岁）体能共存疾病状况28我国多发性骨髓瘤诊治指南有症状骨髓瘤的治疗年龄（原

20、则上65岁）体能共存疾病状况28移植候选患者诱导治疗方案硼替佐米/地塞米松（VD）来那度胺/地塞米松（RD）硼替佐米/阿霉素/地塞米松（PAD）硼替佐米/环磷酰胺/地塞米松（VCD）硼替佐米/沙利度胺/地塞米松（VTD）沙利度胺/阿霉素/地塞米松（TAD）沙利度胺/地塞米松（TD）沙利度胺/环磷酰胺/地塞米松（TCD）长春新碱/阿霉素/地塞米松（VAD）不宜长于4-6个疗程，以免损伤造血干细胞并影响其动员采集 29我国多发性骨髓瘤诊治指南移植候选患者诱导治疗方案29我国多发性骨髓瘤诊治指南我国多发性骨髓瘤诊治指南培训课件（2）自体造血干细胞移植（ASCT） 肾功能不全及老年并非移植禁忌症 相比

21、于晚期移植，早期移植者无事件生存期更长 对于原发耐药患者，ASCT可作为挽救治疗措施 对于移植候选者，建议采集足够2次所需的干细胞量 若首次移植后获得CR或VGPR，则暂不考虑第2次移植；首次移植 后未达VGPR，可序贯行第2次移植 第2次移植一般在首次移植后6个月内进行31我国多发性骨髓瘤诊治指南（2）自体造血干细胞移植（ASCT）31我国多发性骨髓瘤诊治（3）巩固治疗 ASCT 后进行以新药为基础的巩固治疗可进一步提高缓解率和缓解深度 采用原诱导方案短期巩固治疗2-4个疗程（4）维持治疗 控制残余肿瘤克隆，提高患者的PFS 和OS 可选用来那度胺或沙利度胺单药、硼替佐米联合沙利度胺或泼尼松

22、 对于哪些患者需要维持治疗和维持治疗的时间( 一直使用到疾病进展或至少2 年) 目前尚未达成共识 为了避免治疗不充分和治疗过度，以MRD 监测为导向的维持治疗的应用可能是未来发展的方向32我国多发性骨髓瘤诊治指南（3）巩固治疗 32我国多发性骨髓瘤诊治指南（5）异基因造血干细胞移植 allo-HSCT 是目前惟一可治愈MM 的方法 慢性移植物抗宿主病导致的移植相关病死率高达30%，限制了其临床使用 初诊MM 患者一般不推荐使用此治疗方案 年轻、高危、复发难治患者可考虑33我国多发性骨髓瘤诊治指南（5）异基因造血干细胞移植33我国多发性骨髓瘤诊治指南（6）原发耐药MM的治疗换用未用过的新方案，如

23、能获得PR及以上疗效者，条件合适者应尽快行ASCT；符合临床试验条件者，进入临床试验。可选方案：来那度胺/地塞米松（Rd）来那度胺/硼替佐米/地塞米松（RVD）来那度胺/泼尼松/马法兰（MPR）来那度胺/环磷酰胺/地塞米松（RCD）来那度胺/阿霉素/地塞米松（RAD）地塞米松/环磷酰胺/依托泊苷/顺铂硼替佐米（DCEPB）地塞米松/沙利度胺/顺铂/阿霉素/环磷酰胺/依托泊苷硼替佐米（DT-PACEV）大剂量环磷酰胺（HD-CTX）低剂量环磷酰胺/醋酸泼尼松（CP）34我国多发性骨髓瘤诊治指南（6）原发耐药MM的治疗34我国多发性骨髓瘤诊治指南（7）MM复发患者的治疗化疗后复发缓解后半年内复发：

24、换用未用过的新方案缓解后半年以上复发：可试用原诱导缓解方案或换用新方案干细胞移植（自体、异基因）硼替佐米、来那度胺、沙利度胺是关键药物，常与在功能上具有相加或协调作用的药物（如蒽环类、烷化剂、激素）联合使用再诱导的疗程数为6-9个，尽管某些患者在1-2个疗程时就已获得较深程度的缓解移植后复发如有冻存的干细胞，且首次ASCT后缓解时间超过2年，可行第2次ASCT使用以前未使用的、含新药的方案年轻患者有同胞相合供者时可考虑行异基因造血干细胞移植35我国多发性骨髓瘤诊治指南（7）MM复发患者的治疗移植后复发35我国多发性骨髓瘤诊治2013年诊治指南关于复发的定义临床复发至少符合以下一项：（1）出现新

25、的骨病变或者软组织浆细胞瘤；（2）明确的骨病变或软组织浆细胞瘤增大。取所有可测量病灶中增大最明显者，明确增大定义为病灶两垂径乘积较前增大50%以上并至少增大1cm2；（3）高钙血症（2.65mmol/L或11.5mg/dl）；（4）Hb下降20g/L；（5）血肌酐上升177umol/L（2mg/dl）。36我国多发性骨髓瘤诊治指南2013年诊治指南关于复发的定义36我国多发性骨髓瘤诊治指南CR后复发至少符合以下一项：（1）免疫固定电泳或常规电泳检查血或尿M蛋白再次出现；（2）骨髓浆细胞比例0.05；（3）出现PD的任何其他指征（如新出现的浆细胞瘤、溶骨性病变或高钙血症）。37我国多发性骨髓瘤诊治指南CR后复发37我国多发性骨髓瘤诊治指南支持治疗骨病的治疗双磷酸盐：适用于所有活动性MM，包括氯屈瞵酸、帕米磷酸二钠和唑来膦酸。静脉使用时应严格掌握输注时间，使用前后注意监测肾功能。使用时间目前没有定论，一般不少于2年。手术治疗：长骨病理性骨折、脊柱骨折压迫脊髓或脊柱不稳者。低剂量放疗：不能控制的疼痛、即将发生病理性骨折或即将发生脊髓压迫。