弥漫大B细胞淋巴瘤一线规范化诊疗和治疗培训课件

1、如何认识规范化诊断与治疗？为什么要规范化？循证医学的要求现实医疗环境的要求一线治疗的要求指南的特点？发展性阶段性地域性如何认识规范化诊断与治疗？为什么要规范化？ 美 国德国南非阿联酋印度香港台湾弥漫大B细胞型28302859334647边缘带细胞型694441021非特异性外周T细胞型34825109滤泡型31183371586套细胞型7810532Burkitt 和 Burkitt 样23213422前体T细胞淋巴瘤/白血病2124641间变大细胞型2137434小淋巴细胞/慢淋 7 1181531结外 NK/T 细胞型，鼻型00000.584主要类型的地区分布特点 美德南非阿联酋印度香港台

2、弥漫大B细胞型28302如何学习规范化诊断与治疗？规范化诊断是基础病理诊断临床分期，预后因子及危险因素分层治疗是途经如何分层？如何选择？一线与二线全身与局部如何学习规范化诊断与治疗？规范化诊断是基础规范化诊断的依据2001年WHO分类及特点每一类型为独立疾病 发病机制，临床特征，发病形式不同具有不同的肿瘤细胞起源病理诊断要点免疫表型/流式细胞术/分子及细胞遗传学检查FISH/PCR/Lymphochip合理的取材高质量的切片有经验具有批评眼光的病理学家充满合作愿望临床医师 规范化诊断的依据2001年WHO分类及特点合理的取材Ann Arbor-Cotswolds 分期 分期 累及部位 I 单一

3、淋巴结或组受侵 II 横隔同侧二个以上淋巴结或组受侵 III 横隔两侧均有淋巴结或组受侵 IV 2个结外病灶；单个结外病灶+远处淋巴结受侵 E IE单个局限性结外病灶(除肝和骨髓) IIE单个局限性结外病灶伴侵犯邻近淋巴结 胃肠和皮肤淋巴瘤分期方法Lugano分期和皮肤淋巴瘤的TNM分期系统 Ann Arbor-Cotswolds 分期 分期 IPI 与 aaIPI IPI 与 aaIPI 病理诊断初次诊断推荐切除或部分切取活检有足够的组织满足病理诊断的需要初次诊断不宜单纯依靠细针穿刺(FNA)，但是 对确定是否复发可以有助于鉴别淋巴结转移癌 便于提供新鲜组织进行流式细胞学和FISH检测推荐进

4、行多点粗针活检 NCCN Practice Guidelines in Oncology. v.2. 2006. 病理诊断初次诊断推荐切除或部分切取活检临床可疑的淋巴结活检形态学联合免疫组化必要时流式和FISH可疑淋巴结的诊断途径疑似癌症FNA联合流式细胞学 疑似淋巴瘤癌症CLL淋巴瘤可疑或诊断不明寻找原发灶诊断分期与治疗FISH治疗临床可疑的淋巴结活检形态学联合免疫组化可疑淋巴结的诊断途径DLBCL的异质性和复杂性 *WHO淋巴瘤临床咨询委员会建议增加，Arlie House, Virginia 。 2007年3月 弥漫大B细胞淋巴瘤，非特指型*生发中心B细胞淋巴瘤*活化B细胞淋巴瘤 EBV

5、阳性B细胞淋巴瘤淋巴细胞肉芽肿性淋巴瘤富于T细胞/组织细胞大B细胞淋巴瘤31原发纵隔大B细胞淋巴瘤2原发渗出性大B细胞淋巴瘤1血管内大B细胞淋巴瘤1*原发皮肤大B细胞淋巴瘤,腿型1*浆母细胞大B细胞淋巴瘤 1*ALK阳性弥漫大B细胞淋巴瘤1*原发中枢弥漫大B细胞淋巴瘤1DLBCL的异质性和复杂性 *WHO淋巴瘤临床咨询委员会建议DLBCL 的诊断进步Lymphochip：ABC，GCB 或III型免疫组化：CD10, BCL6和 MUM1 GCB 5Y-OS 60 NON-GCB 5Y-OS 35 P0.00140-60DLBCL的Bcl-2过表达示预后不良 Bcl-6是DLBCL较好的预后因

6、子P53、Ki-67 有一定的预后意义2006 ASCONo:7514N. Mounier Feugier et al, J Clin Oncol 2005DLBCL 的诊断进步Lymphochip：ABC，GCB 一线巩固ASCTNCCN 推荐的DLBCL治疗方案一线巩固ASCTNCCN 推荐的DLBCL治疗方案RCHOP 一线治疗DLBCL证据R-CHOP-21 是具有1类证据的推荐方案R-CHOP-14 是3类证据的推荐方案 无不良预后因素 I 期患者, 可选择3周期RCHOP-21 +放疗肿瘤直径大于 5-10 cm可放疗IPI预后指数更适合于低危和中高危患者对预后较差年轻患者是否治疗

7、足够尚需证实RCHOP 一线治疗DLBCL证据R-CHOP-21 是具有弥漫大B细胞淋巴瘤的分层治疗aaIPI60 岁 年轻高危?老年Gela LNH98-5研究年轻低危 MInT研究 弥漫大B细胞淋巴瘤的分层治疗aaIPI260 岁 M o n t h sCHOEPCHOP90807060504030201001.0.9.8.7.6.5.4.3.2.10,0（n=362)etoposide (n=362)no etoposide (n=348)% event-freeCHOEP-21CHOP-21p = 0.004Pfreundschuh et al. Blood 2004DSHNHL NH

8、L-B-1研究：年轻低危DLBCL CHOP vs. CHOEP 无事件生存 (EFS)比较显示CHOEP方案优于CHOP（n=362)（n=348)M o n t h sCHOEPCHOP9080706050初治 DLBCL18-60 岁aaIPI 0,1II-IV期I期合并大包块6 x 类CHOP(CHEMO)+ 30-40 Gy (Bulk, E)6 x 类CHOP (CHEMO)+ 美罗华+ 30-40 Gy (Bulk, E)随机类CHOP方案美罗华治疗初治DLBCL (MInT研究) :试验设计 Pfreundschuh M, et al. Lancet Oncol 2006;7:

9、379-91初治 DLBCL6 x 类CHOP(CHEMO)6 x 类C2.CHOEP比CHOP的优越性加了 美罗华后还继续存在?希望证实1.化疗加美罗华优于单独化疗?2.CHOEP比CHOP的优越性加了 CR/CRuPRNCPD治疗期间死亡美罗华-Chemo(n=350)* (%) 86%*5%3%4%*1%Chemo(n=346)*(%) 68% 15%5%11%*1%* p=0.001* p0.000 00005* 可评估患者类CHOP方案美罗华治疗初治DLBCL (MInT研究) :缓解率 Pfreundschuh M, et al. Lancet Oncol 2006;7:379-9

10、1CR/CRuPRNCPD治疗期间死亡美罗华-Chemo(np=0.000105101525303545501020304050607080900月100R-CHEMOCHEMO204093%84%生存率 (%) Pfreundschuh M, et al. Lancet Oncol 2006;7:379-913年总生存类CHOP方案美罗华治疗初治DLBCL (MInT研究) :长期生存p=0.00010510152530354550102030p 0.000179%59%05101525303545501020304050607080900月1002040无事件生存率 (%)R-CHEMOC

11、HEMO Pfreundschuh M, et al. Lancet Oncol 2006;7:379-913年无事件生存类CHOP方案美罗华治疗初治DLBCL (MInT研究) :长期生存(n=413)(n=410)p 0.000179%59%05101525303545证实-1 1. CHOP样化疗(CHOP 或 CHOEP)加了美罗华后是否疗效更好？3年EFS: R-CMEMO:CHEMO=79%:59%3年OS： R-CMEMO:CHEMO=93%:84%证实-1 1. CHOP样化疗(CHOP 或 CHOEP无失败生存TTF的亚组比较CHOP vs. CHOEPR-CHOP vs.

12、R-CHOEP504540353025201510501.0.9.8.7.6.5.4.3.2.10.055.3%65.1%p = 0.04月概率月概率504540353025201510501.0.9.8.7.6.5.4.3.2.10.0R-CHOEP(n=181)80.4%R-CHOP(n=197)82.9%CHOP(n=187)CHOEP(n=180)p = 0.67M Pfreundschuh, et al. ASCO, Abstract 6529无失败生存TTF的亚组比较CHOP vs. CHOEPR01020304050600.00.10.20.30.40.50.60.70.80.9

13、1.054%62%ProbabilityMonthsCHOP (n=197)CHOEP (n=180)p = 0.03101020304050600.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.081%79%ProbabilityMonthsR-CHOP (n=199)R-CHOEP (n=181)p = 0.520R-CHOP vs. R-CHOEPCHOP vs. CHOEPPfreundschuh et al., Lancet Oncology 2006无事件生存01020304050600.00.10.20.30.4证实-22. 是否CHOEP比CHOP的优越性加了美罗

14、华后还继续存在? CHOEP比CHOP的优越性仍然显示2年TTF CHOEP:CHOP=65.1%:55.3% 在加入美罗华后这种差异变得中和2年TTF R-CHOEP:R-CHOP=82.9%:80.4%证实-22. 是否CHOEP比CHOP的优越性加了美罗华 Pfreundschuh M, et al. Lancet Oncol 2006;7:379-91类CHOP方案美罗华治疗初治DLBCL (MInT研究) :不良反应 Pfreundschuh Pfreundschuh M, et al. Lancet Oncol 2006;7:379-91类CHOP方案美罗华治疗初治DLBCL (M

15、InT研究) :小结 美罗华CHOP治疗初治年轻低危DLBCL显示生存益处: 不增加化疗毒性6疗程美罗华CHOP成为标准方案R-CHEMOCHEMOP值3年EFS7959 0.00013年OS9384=0.0001 Pfreundschuh 弥漫大B细胞淋巴瘤的分层治疗aaIPI2aaIPI2年轻高危?老年Gela LNH98-5研究年轻低危 MInT研究 MInT研究：6*RCHOP成为标准方案弥漫大B细胞淋巴瘤的分层治疗aaIPI95%年轻低危风险调整的策略IPI=0包块病变MInT后OS 100%年CHOPCHOPCHOPCHOPCHOPCHOPRRRRRRCHOPRCHOPCHOPRR

16、RR预后非常好的亚组aaIPI=0, 无大包块FLYER (6-6/6-4) 研究设计CHOPRRStage I/IIaaIPI=0无包块18-60岁d 1d 64d 106方案：6RCHOP21 VS 6R4CHOP14CCCCCCRRRRRRCRCCRRRR预后非常好的亚组aa目前风险调整的策略年轻高危IPI=0无包块老年包块性病变and /or IPI=1OS90%EFS75%年轻高危老年年轻低危 MInT后目前风险调整的策略IPI=0包块性病变OS90%年轻低危 CHOP21CHOP21CHOP21CHOP21CHOP21CHOP21RRRRRRCHOP14RRRR随机化CHOP14C

17、HOP14CHOP14CHOP14CHOP14RRd 1d 105d 1d 75+ / - 放疗 Bulk / EUNFOLDER (21/14) 研究设计+ / - 放疗 Bulk / EIPI=1和/或“大包块“的治疗6RCHOP21VS 6RCHOP14CCCCCCRRRRRRCRRRR随机化CCCCCRRd 1弥漫大B细胞淋巴瘤的分层治疗aaIPI60 岁 年轻高危?老年8RCHOP21年轻低危 6RCHOP21 弥漫大B细胞淋巴瘤的分层治疗aaIPI260 岁 CHOEP-14+R 或 HDT (MegaCHOEP)+R侵袭性B细胞淋巴瘤德国高度淋巴瘤研究组MegaCHOEP方案研究

18、:初治侵袭性淋巴瘤1860岁aaIPI：23 CHOEP-14 8 + 6RRMegaCHOEP-21 4 +6RCHOEP-14MegaCHOEP-21 4 随访Schmitz et al. Blood 2009 114: Abstract 404.CHOEP-14+R 或 HDT (MegaCHOEP)+RmCHOEP IVCYC 6000ADR 70VCR 2ETO 1480PRD 500PBSCRPBSCPBSCmCHOEP IIICYC 4500ADR 70VCR 2ETO 960PRD 500mCHOEP IICYC 4500ADR 70VCR 2ETO 960PRD 500mCH

19、OEP ICYC 1500ADR 70VCR 2ETO 600PRD 50064432217798days: RituximabCHOEP-14CHOEP-14CHOEP-14CHOEP-14CHOEP-14CHOEP-14CHOEP-14CHOEP-14DSHNHL 2002-1 Mega-CHOEPmCHOEP IVCYC 6000ADR 70VCR 2E目前结论8 x CHOEP -14 + 6 x R 治疗初治年轻高危侵袭性B-NHL效果很好3年 EFS 和 OS 是至今报告中最好的MegaCHOEP + 6 x R 不优于传统方案EFS 显著更差.毒性较大R联合传统化疗一线治疗高危侵

20、袭性B-NHL即可，不需用HDT/ASC目前结论8 x CHOEP -14 + 6 x R 治疗初治弥漫大B细胞淋巴瘤的分层治疗aaIPI60 岁 年轻高危老年?8RCHOP21年轻低危 6RCHOP21 弥漫大B细胞淋巴瘤的分层治疗aaIPI260 岁 美罗华 375mg/m2 i.v. day 1环磷酰胺 750mg/m2 i.v. day 1长春新碱 1 .4mg/m2 i.v. day 1阿霉素 50mg/m2 i.v. day 1强的松 40mg/m2 p.o. days 15 随机CHOP-21 x 8 周期(每3 周) 美罗华 + CHOP-21 x 8周期 (在CHOP疗程的第

21、一天使用)侵袭性 NHL ( 85%为DLBCL) IIIV期60-80 岁未接受过治疗Coiffier et al. N Engl J Med. 2002;346:235 Feugier et al. JCO 2005 Vol.23;1-10 欧洲成年淋巴瘤研究组-GELA发起了LNH98-5研究， 用以探索免疫化疗一线治疗老年DLBCL患者的有效与安全性CHOP美罗华治疗初治老年DLBCL (LNH98-5研究) :试验设计美罗华 375mg/m2 i.v. day 1随CHOP-2CR + CRu = 76%CR + CRu = 63% (%)ORR 83%ORR 69%CHOP美罗华治

22、疗初治老年DLBCL (LNH98-5研究) :缓解率806040200美罗华-CHOPCHOP(n=202)(n=197)p=0.005CRCRuPRSDPDDeathNECoiffier et al. N Engl J Med. 2002;346:235 Feugier et al. JCO 2005 Vol.23;1-10CR + CRu = 76%CR + CRu = 63%GELA LNH-98.5研究：美罗华+CHOP治疗10年EFS继续获得改善R-CHOP 与CHOP相比，10年EFS提高了79%Coiffier B, et al. 2009 ASH Poster.76%60%5

23、3%35%47%29%42%25%GELA LNH-98.5研究：美罗华+CHOP治疗10年GELA LNH-98.5研究：美罗华+CHOP治疗10年OS继续获得改善Coiffier B, et al. 2009 ASH Poster.R-CHOP 与CHOP相比，10年OS提高了55%83%68%62%51%58%45%53%35%GELA LNH-98.5研究：美罗华+CHOP治疗10年GELA LNH-98.5研究：美罗华+CHOP治疗获得CR的患者10年DFSCoiffier B, et al. 2009 ASH Poster.R-CHOP 与CHOP相比，获得CR的患者10年DFS提

24、高了49%GELA LNH-98.5研究：美罗华+CHOP治疗获得CCHOP美罗华治疗初治老年DLBCL(LNH98-5研究) ：评估 (10年随访)R-CHOP (%)CHOP (%)p value10年EFS34190.000110年OS43.5280.000110年DFS64430.0001Coiffier B, et al. J Clin Oncol. 2007;25:18S (8009)CHOP美罗华治疗初治老年DLBCL(LNH98-5研究)1222位61-80岁的老年DLBCL患者6 x CHOP-14+ 36 Gy (大包块, 结外)8 x CHOP-14+ 36 Gy (大包

25、块, 结外)6 x CHOP-14+ 36 Gy (大包块, 结外)+ 8 x 美罗华8 x CHOP-14+ 36 Gy (大包块, 结外)+ 8 x 美罗华DSHNHL 09-19-00RICOVER 60研究(DSHNHL1999-1) 研究设计美罗华给药时间:1,15,29,43,57,71,85,991222位6 x CHOP-148 x CHOP-146 xPfreundschuh M, et al. Blood 2006;Abstract205RICOVER 60研究(DSHNHL1999-1) 缓解率6x CHOP-14n=3078x CHOP-14n=3056x CHOP-1

26、4 + 8Rn=3068x CHOP-14 + 8Rn=304CR/ CRu68.1%71.8%77.8%75.7%PR6.5%4.3%3.6%2.6%疾病稳定0.7%0.7%-1.3%疾病进展8.1%9.5%6.5%6.3%死亡8.1%8.2%5.6%8.2%未知7.8%4.6%4.9%4.3%CR/ CRu 后需要治疗0.7%1.0%1.6%1.6%Pfreundschuh M, et al. Blood 2无进展生存Pfreundschuh et al., Lancet Oncol. 2008 Feb;9(2)105-160102030405060708000.10.20.30.40.50.60.70.80.911: 6 x CHOP 14 (n=307)2: 8 x CHOP 14(n=305)3: 8 x R- 6 x CHOP 14(n=306)4: 8 x R- 8 x CHOP 14(n=304)1, 2: p=0.6161, 3: p0.0011, 4