放射性口腔粘膜炎的发病机制及危险因素

1、       放射性口腔粘膜炎的发病机制及危险因素                     摘要：放射性口腔粘膜炎是电离辐射作用导致的口腔粘膜损伤，目前仍缺乏有效的防治方法。放射性口腔粘膜炎的影响因素复杂，研究难度大。本文对放射性口腔粘膜炎的发病机制及危险因素做一综述，为放射性口腔粘膜炎的防治提供依据。关键词：放射性口腔粘膜炎 危险因素放射性口腔粘膜炎（radiati

2、on induced oral mucositis, riom）是电离辐射作用导致的口腔粘膜损伤，常见于接受放射治疗的头颈部肿瘤患者。riom在放疗开始后就可以出现，表现为放射暴露后口腔粘膜、舌、咽部的急性炎症。在此期间，各种炎症细胞聚集并释放大量炎症因子、趋化因子和生长因子，导致细胞凋亡和组织损伤。严重的riom可导致患者饮水、进食困难，引起体重下降；进而由于失去粘膜屏障功能，出现严重感染，甚至脓毒血症。本文将分别阐述riom的发病机制和可能的危险因素。1. riom的发病机制2004年sonis等提出了riom损伤的5个阶段理论：起始、信号传导、信号放大、溃疡形成、愈合2。2005年red

3、ding进一步总结了sonis的理论，提出了详细的病理生理改变机制。首先，在rt的的起始阶段，除了直接的细胞dna损伤，电离辐射也导致组织中的上皮细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞和巨噬细胞释放ros。在信号传导阶段，dna损伤和ros通过三个主要途径导致了细胞凋亡和组织损伤：（1）纤维连接蛋白降解，刺激巨噬细胞，导致基质金属蛋白酶（mmp）活化；（2）nf-kb活化，下游促炎因子基因表达增高（如tnf-、il-1和il-6），导致促炎因子分泌、释放增加；（3）ceramide通路活化，ceramide可被电离辐射、tnf-等细胞外信号和受体激活，通过内源性凋亡途径和外源性凋亡途径诱导细胞凋亡。在

4、信号放大阶段，促炎因子、nf-kb和ceramide通路相互作用，形成反馈放大环，导致炎症因子大量释放，细胞凋亡和组织损伤进一步加重。二、危险因素从治疗相关危险因素及个人危险因素进行阐述1. 治疗相关危险因素1.1放疗的总剂量和单次剂量：通常认为，随着放疗剂量的增加，riom的风险会逐步增高，毕竟放疗和毒性存在量效关系。2006年vera-lionch等回顾性收集了450例接受放疗的头颈部肿瘤患者的数据，大多数肿瘤为新发的，ajcc分期为iii-iv期。研究表明接受了大于5000cgy的累积放射剂量是严重riom的危险因素（or为10.4，95%ci 2.9-37.1）。1.2、放疗技术：放射

5、技术包括：常规分割放疗、超分割加速放疗、三维适形放疗、调强适形放疗等。常规分割放疗是我国鼻咽癌放射治疗的标准方法，该治疗模式自20世纪80年代一直沿用至今。超分割加速放疗可缩短总疗程，并给予肿瘤更高的照射剂量。三维适形放疗、调强适形放疗是新一代精确放疗技术，可以较好的保护肿瘤周围的正常组织和器官。elting等回顾性分析204名接受放疗+-化疗的头颈部肿瘤患者的riom的发病情况，研究表明99%的患者发生了riom，66%的患者发生了3-4级riom，采用分割方案的患者riom的风险更高。另外，palazzi等在一项前瞻性非随机对照研究中，入组了149例头颈部肿瘤患者，2级以上riom的发生率

6、依次为：加速分割+化疗>常规分割+化疗>常规分割化疗。近年来，放疗技术在不断进步，调强放疗(imrt)技术已经广泛应用于头颈部肿瘤的放疗。相对于常规放疗，imrt似乎在生存获益相当的情况下，还有更低的急性和晚期毒性，包括更低的riom8, 9，但是也有研究认为imrt与常规放疗相比，riom并没有差异。2013年wang等开展了一项多中心前瞻性研究，共入组300例经组织学确诊的鼻咽癌患者，所有患者均接受imrt，对iii-iv期患者采取了基于顺铂的同步化疗。中位随访时间达到47.1个月，4年的局部控制率、区域控制率、无远处转移生存率和总生存率分别为94.0%、95.1%、85.0%

7、和86.1%，最常见的急性毒性反应是riom，发生率为66.7%，3级riom为33.3%，没有观察到4级riom。作者认为imrt取得了良好的长期局部和区域控制率和os，急性毒性和晚期毒性都是可以接受的。kouloulias等检索了2000-2013年pubmed和scopus数据库，对比imrt和2-3drt的生存获益和毒性反应。研究结果表明，imrt和2-3drt的腮腺累积剂量有显著差异，累积剂量分别为29.56+-5.45和50.73+-6.79（p=0.016）。然而，通过分析35篇与急性粘膜炎相关的文献，作者发现imrt和2-3drt的riom并无明显差异，因此腮腺的累积剂量与ri

8、om无关，而与晚期毒性口干症显著相关。1.3、放疗的部位：vera-lionch等的研究收集了450例接受放疗的头颈部肿瘤患者的数据，原发肿瘤的部位包括：口咽26.4%，喉26.4%，口腔24.4%，下咽13.6%，鼻咽9.1%。研究结果表明，鼻咽和口咽肿瘤是riom的危险因素（or分别为10.1，95%ci 2.1-49.4和6.9，95%ci 2.4-19.7）。1.4、是否合并化疗：vera-lionch等的研究表明，在接受放疗的头颈部肿瘤患者中，同时接受化疗是riom的危险因素（or为3.3，95%ci 1.4-8.0）。1.5、合并用药：在放疗过程中，经常出现白细胞减少症或中性粒细胞

9、缺乏，因此gm-csf是常见的合并用药。国内有小样本的研究认为，gm-csf可以促进riom的愈合。ryu等进行了一项随机双盲安慰剂对照试验，以测试gm-csf在预防riom方面的疗效和安全性。研究共入组了130例头颈部肿瘤患者，接受60-70gy的常规分割放疗，允许同时使用顺铂化疗。患者随机分为2组，分别接受每周3次皮下注射gm-csf2 50mg/m2或者安慰剂。研究结果显示gm-csf与安慰剂相比，平均riom评分无统计学差异（p=0.4006）。因此，研究者认为gm-csf并不能明确降低riom的严重程度及其持续时间。有些研究者认为gm-csf含漱可以预防riom，但是philip r

10、iley等riley, 2017 #809开展了一项评估细胞因子和生长因子在预防肿瘤患者口腔粘膜炎的系统评价，共纳入了35项rct研究，涉及放疗、化疗、干细胞移植的肿瘤患者，他们发现角质细胞生长因子(keratinocyte growth factor, kgf)有助于预防riom，gm-csf和g-csf的证据不充分，不能认为有预防riom的作用。2.个体相关危险因素2.1、年龄最初，研究者们认为年龄是riom的危险因素，因为老年人的粘膜屏障功能和修复能力都在下降。然而，研究结果并非如此。一项对接受放射治疗的头颈部肿瘤患者的大型回顾性分析表明，老年是一个保护性因素4。出现这些矛盾的原因可能是

11、：（1）不同研究中患者的年龄跨度不一致；（2）不同研究对老年的定义不一致；（3）老年患者的合并症不一致，例如糖尿病、龋齿、高血压病等。2.2、性别在一项横断面描述性研究中，54名头颈部肿瘤患者接受了放疗或者放化疗。saed等发现，riom的发生率与性别显著相关，男性明显高于女性（91.1% vs 60 %，p=0.012），2.3、体重尽管体重可能是riom的危险因素，但是体重可能是其他因素的外在表现，因此体重与riom风险之间的关系尚未明确。在一项有关放疗的大样本研究中，vera-lionch等并未发现体重的高低与riom事件之间的联系。2.4、营养支持在一项回顾性研究中，huang等将56

12、例接受放化疗的局部晚期鼻咽癌患者分为营养干预组和对照组。营养干预组的患者通过口服或鼻胃管补充营养，保持充足的能量、蛋白质、脂肪、碳水化合物的摄入。研究显示，营养干预组患者3-4级riom的发生率明显低于对照组（32.1% vs 51.8%，p=0.035）。2.5、口腔环境epstein, jb等放疗前和放疗期间每周收集11例男性和7例女性的唾液，并测定唾液中表皮生长因子的浓度。研究结果表明，riom受唾液体积和口腔环境中egf的浓度所影响。在治疗的最初几周，唾液量显著下降，并且在整个放射治疗期间仍持续下降。放射治疗之前和期间，如果唾液中egf的水平较高，放射治疗引起的粘膜损伤程度较轻。综合国

13、内外的研究现状可以发现，riom的影响因素众多，严重影响了前瞻性随机对照研究的开展。因此，回顾性多因素分析可能是目前较为可行的研究方法。通过统计建模临床验证修正模型再次验证的方式，逐步鉴别出riom的主要危险因素，为以后前瞻性rct的设计提供分层分析依据，才能最大程度的减少混杂因素的影响，提高研究质量。1. 刘吉峰, et al. 我国有关防治放射性口腔粘膜炎研究的文献评价. in 全国耳鼻咽喉头颈外科中青年学术会议. 2012. 中国山东济南.2. 胡明斌. 奥施康定干预鼻咽癌放射性口腔粘膜炎所致疼痛的临床疗效观察d.南昌大学,2019.3. 李婕,张凯.重组牛碱性成纤维细胞生长因子防治放射性口炎的临床观察j.包头医学院学报,2018,34(09):28-30.4. 鞠