复发难治DLBCL治疗策略培训课件

1、复发难治DLBCL治疗策略复发难治DLBCL治疗策略复发难治性DLBCL的确定初治患者4疗程后进行中期疗效评估2复发难治DLBCL治疗策略复发难治性DLBCL的确定初治患者4疗程后进行中期复发难治性DLBCL的确定初治患者4疗程后进行中期疗效评估否CR或疗效理想的PR难治性DLBCL3复发难治DLBCL治疗策略复发难治性DLBCL的确定初治患者4疗程后进行中期复发难治性DLBCL的确定初治患者4疗程后进行中期疗效评估随访频率第1年每3月一次；第 2年每6月一次；此后每年一次；内容血常规、肝肾功能、LDH、EKG、 2-微球蛋白、腹部（肝、胰、腹膜后）B超、胸片或CT，以及其他必要检查；是否CR

2、或疗效理想的PR难治性DLBCL继续完成初治方案4复发难治DLBCL治疗策略复发难治性DLBCL的确定初治患者4疗程后进行中期复发难治性DLBCL的确定初治患者4疗程后进行中期疗效评估随访频率第1年每3月一次；第 2年每6月一次；此后每年一次；内容血常规、肝肾功能、LDH、EKG、 2-微球蛋白、腹部（肝、胰、腹膜后）B超、胸片或CT，以及其他必要检查；疾病进展是否否CR或疗效理想的PR难治性DLBCL继续完成初治方案5复发难治DLBCL治疗策略复发难治性DLBCL的确定初治患者4疗程后进行中期复发难治性DLBCL的确定初治患者4疗程后进行中期疗效评估复发性DLBCL随访频率第1年每3月一次；

3、第 2年每6月一次；此后每年一次；内容血常规、肝肾功能、LDH、EKG、 2-微球蛋白、腹部（肝、胰、腹膜后）B超、胸片或CT，以及其他必要检查；疾病进展是否是否CR或疗效理想的PR难治性DLBCL继续完成初治方案6复发难治DLBCL治疗策略复发难治性DLBCL的确定初治患者4疗程后进行中期复发难治性DLBCL的治疗策略新非交叉耐药药物化疗利妥昔单抗个体化治疗复发/难治性DLBCL7复发难治DLBCL治疗策略复发难治性DLBCL的治疗策略新非交叉耐药药物化疗利妥昔单R-ICE vs ICE的临床研究Rituximab and ICE as second-line therapy before

4、autologous stem cell transplantation for relapsed or primary refractory diffuse large B-cell lymphomaKewalramani T, et al. blood 2004 vol. 103: 3684-3688利妥昔单抗在二线治疗中的意义8复发难治DLBCL治疗策略R-ICE vs ICE的临床研究Rituximab an研究背景入组标准：年龄18-72岁复发或对单个标准含蒽环类药物方案耐药的DLBCL心、肾、肝功能正常排除标准：同时患有其他淋巴瘤中枢神经系统受累既往卡铂、顺铂或依托泊甙治疗史血清H

5、IV阳性活动性乙肝感染既往癌症接受根治性治疗后无病生存期未满5年主要终点：CR率次要终点：PFS、OS9复发难治DLBCL治疗策略研究背景入组标准：9复发难治DLBCL治疗策略研究设计疗程数R-ICE vs ICER-ICE方案 (14日一疗程，共3疗程)利妥昔单抗：疗程开始前48小时1次，之后每疗程第1天，375 mg/m2 静脉给药；依托泊甙：每疗程第3-5天， 100 mg/m2 静脉给药；卡铂：每疗程第4天，5X(25+肌酐清除率)，最大不超过800mg，灌注给药异环磷酰胺：每疗程第4天起，5000 mg/m2 ，与等量美司钠混合给予，24小时持续静脉滴注。G-CSF：每疗程第7-14

6、天， 5 g/kg皮下给药。4xR-3xICE14+ASCT6xICE 历史对照随机化12310复发难治DLBCL治疗策略研究设计疗程数R-ICE vs ICER-ICE方案 (14R-ICE方案完全应答率升高近一倍P=0.0111复发难治DLBCL治疗策略R-ICE方案完全应答率升高近一倍P=0.0111复发难治DR-ICE的生存获益与ICE暂无显著差异中位随访时间29个月，中位OS未达到OS%时间 (月)1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.1001224364860728496108120P=0.53R-ICEICE12复发难治DLBCL治疗策略R-ICE的生存获益与

7、ICE暂无显著差异中位随访时间29个月R-ICE在控制进展上与ICE暂无显著差异PFS%时间 (月)1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.1001224364860728496108120P=0.25ICE中位随访时间29个月，中位PFS未达到R-ICE13复发难治DLBCL治疗策略R-ICE在控制进展上与ICE暂无显著差异PFS%时间 (月研究小结在ICE化疗基础上加入利妥昔单抗能显著提高复发/难治性DLBCL患者的完全应答率。考虑到造血干细胞移植(HSCT)是现阶段复发/难治性DLBCL患者实现长期缓解的唯一手段，因此提高完全应答率具有重要临床意义。R-ICE在2年时的

8、中位OS和PFS均未达到，但与ICE历史对照均未检出统计学显著性。14复发难治DLBCL治疗策略研究小结在ICE化疗基础上加入利妥昔单抗能显著提高复发/难治复发难治性DLBCL的治疗策略新非交叉耐药药物化疗利妥昔单抗个体化治疗干细胞移植局部RT（3040 Gy）临床试验有移植条件且CR或PR复发/难治性DLBCL是15复发难治DLBCL治疗策略复发难治性DLBCL的治疗策略新非交叉耐药药物化疗利妥昔单HOVON研究：利妥昔单抗联合HDT+ASCT提高复发/进展侵袭性CD20+NHL的治疗疗效研究设计R-DHAP x 2DHAP x 2RANDOMIZESD/PD PR/CRA BS EC AT

9、 MCD20+ 侵袭性NHL 复发/难治(n=239)18 -65 years出组 Vellenga E , et al. Blood. 2008 Jan 15;111(2):537-4316复发难治DLBCL治疗策略HOVON研究：利妥昔单抗联合HDT+ASCT提高复发/进HOVON研究结 果FFS (failure free survival)：无失败生存Vellenga E , et al. Blood. 2008 Jan 15;111(2):537-43FFS1007550250Cumulative percentageNFDHAP11289R-DHAP11363P0.001R-DHA

10、PDHAP012243648(months)At risk:DHAP1123919115R-DHAP11362502812OS1007550250Cumulative percentageNFDHAP11260R-DHAP11350P=0.15R-DHAPDHAP012243648(months)At risk:DHAP1127340199R-DHAP1137655311417复发难治DLBCL治疗策略HOVON研究结 果FFS (failure freeHOVON研究结论利妥昔单抗联合HDT+ASCT提高复发/进展侵袭性CD20+NHL的无进展生存和总生存Vellenga E , et al

11、. Blood. 2008 Jan 15;111(2):537-4318复发难治DLBCL治疗策略HOVON研究结论利妥昔单抗联合HDT+ASCT提高复发/进R-DHAP与R-ICE方案伴ASCT的临床研究Salvage Regimens With Autologous Transplantation for Relapsed Large B-Cell Lymphoma in the Rituximab Era Gisselbrecht C, et al. Clin Oncol 28:4184-4190.适合接受干细胞移植患者的二线方案19复发难治DLBCL治疗策略R-DHAP与R-ICE方案

12、伴ASCT的临床研究适合接受干细研究背景入组标准：年龄18-65岁复发或对标准CHOP方案耐药的侵袭性CD20阳性B细胞淋巴瘤（含DLBCL）ECOG体能状态0-1分排除标准：中枢神经系统受累血清HIV阳性移植后淋巴增生性疾病器官功能不全分组方案（21天/疗程）：R-ICE： 利妥昔单抗（ 375 mg/m2）第1疗程开始前1天及之后每疗程第1天（化疗前）；依托泊甙（100mg/m2每天）每疗程第1至3天；异环磷酰胺（5,000 mg/m2） 与美司钠i混合，每疗程第2天持续24小时滴注；卡铂（曲线下面积5；最大剂量800mg）每疗程第2天R-DHAP：利妥昔单抗（ 375 mg/m2）第1疗

13、程开始前1天及之后每疗程第1天（化疗前）；顺铂（100 mg/m2）每疗程第1天持续24小时滴注；阿糖胞苷（2 g/m2）每疗程第2天3小时滴注，12小时候重复；地塞米松（40 mg每天）每疗程第2至5天20复发难治DLBCL治疗策略研究背景入组标准：20复发难治DLBCL治疗策略研究设计疗程数R-DHAP vs R-ICE4xR-3xDHAP21+ASCT4xR-3xICE21+ASCT随机化12321复发难治DLBCL治疗策略研究设计疗程数R-DHAP vs R-ICE4xR-3xDHR-DHAP与R-ICE的生存获益类似p=0.4899OS%时间(年)1.000.750.500.250.

14、0001234551%R-DHAP47%R-ICE22复发难治DLBCL治疗策略R-DHAP与R-ICE的生存获益类似p=0.4899OS%R-DHAP与R-ICE在控制进展方面疗效类似p=0.4416PFS%时间(年)1.00.80.60.40.20.001234542%R-DHAP31%R-ICE23复发难治DLBCL治疗策略R-DHAP与R-ICE在控制进展方面疗效类似p=0.441研究小结R-DHAP与R-ICE作为ASCT前的挽救治疗，它们在生存获益和延缓进展方面的疗效类似24复发难治DLBCL治疗策略研究小结R-DHAP与R-ICE作为ASCT前的挽救治疗，它HDT-ASCT的回顾

15、性分析High-Dose Therapy and Autologous Stem Cell Transplantation in First Relapsed Diffuse Large B Cell Lymphoma in Rituximab Era: An Analysis Based on Data from European Blood and Marrow Transplantation RegistryMounier N, et al. BBMT 2012 vol. 18: 788-793干细胞移植的疗效25复发难治DLBCL治疗策略HDT-ASCT的回顾性分析High-Dose

16、Thera分析背景数据来源：欧洲血液及骨髓移植登记数据库（EBMT）由主要分布在欧洲的525家移植中心自发组建分析对象：DLBCL患者，初治达到完全缓解（CR1）复发后接受挽救化疗后再次达到完全缓解（CR2）在CR2期间首次接受自体干细胞移植（ASCT）主要终点及分析方法：回顾性自身对照比较CR1阶段DFS与接受ASCT后的CR2阶段的DFS其他终点：OS、复发率（RR）、非复发死亡（NRM）26复发难治DLBCL治疗策略分析背景数据来源：26复发难治DLBCL治疗策略CR1与CR2的持续时间比较DFS(%)1.00.80.60.40.20.0时间(月)024487296120接受ASCT后的

17、CR2持续时间自身CR1持续时间对照P0.00127复发难治DLBCL治疗策略CR1与CR2的持续时间比较DFS(%)1.0时间(月)0ASCT能为大多数患者带来更长的缓解期P0.001P0.00128复发难治DLBCL治疗策略ASCT能为大多数患者带来更长的缓解期P0.001P0.小 结ASCT能显著增加复发DLBCL的DFSASCT对于既往接受利妥昔单抗治疗的高风险患者同样能够改变其疾病进程29复发难治DLBCL治疗策略小 结ASCT能显著增加复发DLBCL的DFS29复发难治复发难治DLBCL治疗策略培训课件R-GemOX方案的临床研究Rituximab, gemcitabine and

18、 oxaliplatin: an effective salvage regimen for patients with relapsed or refractory B-cell lymphoma not candidates for high-dose therapy El Gnaoui T, et al. Annals of Oncology 18: 13631368, 2007不适合干细胞移植患者的二线方案31复发难治DLBCL治疗策略R-GemOX方案的临床研究不适合干细胞移植患者的二线方案3研究背景入组标准：复发或难治性CD20阳性B细胞淋巴瘤（DLBCL占82%）不备选大剂量治疗

19、（HDT）治疗方案：利妥昔单抗： 375 mg/m2，每疗程第1天；吉西他滨： 1000 mg/m2 ，滴注速度10 mg/m2/分钟，每疗程第2天；奥沙利铂：100 mg/m2 ，2h滴注，每疗程第2天，吉西他滨滴注完成后；14天一疗程，最高8疗程32复发难治DLBCL治疗策略研究背景入组标准：32复发难治DLBCL治疗策略R-GemOX的生存和控制进展获益百分比%1.00.80.60.40.20.0时间 (年)0123466%OS43%EPS33复发难治DLBCL治疗策略R-GemOX的生存和控制进展获益百分比%1.0时间 (年)研究小结R-GemOX方案是不备选大剂量治疗（HDT）的复发

20、/难治DLBCL患者的有效二线治疗方案。34复发难治DLBCL治疗策略研究小结R-GemOX方案是不备选大剂量治疗（HDT）的复发总览：复发难治性DLBCL的治疗策略新非交叉耐药药物化疗利妥昔单抗个体化治疗干细胞移植局部RT（3040 Gy）临床试验临床试验最佳支持治疗有移植条件且CR或PR复发/难治性DLBCL是否35复发难治DLBCL治疗策略总览：复发难治性DLBCL的治疗策略新非交叉耐药药物化疗利DLBCL二线治疗方案考虑大剂量化疗+自体干细胞移植DHAP（地塞米松+顺铂+阿糖胞苷）利妥昔单抗；ESHAP（依托泊甙+甲泼尼龙+顺铂+阿糖胞苷）利妥昔单抗；GDP（吉西他滨+地塞米松+顺铂）

21、利妥昔单抗；GemOX（吉西他滨+奥沙利铂）利妥昔单抗；ICE（异环磷酰胺+卡铂+依托泊甙）利妥昔单抗；MINE（美司钠+异环磷酰胺+米托蒽醌+依托泊甙）利妥昔单抗；EPOCH（依托泊甙+泼尼松+长春新碱+环磷酰胺+阿霉素）利妥昔单抗；不考虑大剂量化疗+自体干细胞移植临床试验；CEPP+利妥昔单抗；EPOCH+利妥昔单抗；36复发难治DLBCL治疗策略DLBCL二线治疗方案考虑大剂量化疗+自体干细胞移植36复发当前治疗策略小结二线化疗基础上加入利妥昔单抗能够显著增加 CR 机会，尤其对于既往未接受利妥昔单抗化疗的患者而言。ASCT目前是这一阶段患者的最佳长期缓解的治疗选择。由于存在利妥昔单抗耐

22、药的问题，并且ASCT也受到年龄、共患病以及体能状况等诸多条件限制，因此寻找新的治疗机制和靶点是未来的趋势。37复发难治DLBCL治疗策略当前治疗策略小结二线化疗基础上加入利妥昔单抗能够显著增加 C新机制与新靶点未来的方向38复发难治DLBCL治疗策略新机制与新靶点未来的方向38复发难治DLBCL治疗策略新机制与新靶点单克隆抗体第二代抗CD-20单抗：阿托珠单抗（ Obinutuzumab, GA-101）I期研究：复发难治DLBCL患者，ORR=29%（7/24）Cartron G, et al. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). 2010; 116

23、(21):2878.抗CD-22单抗：依帕珠单抗（ Epratuzumab ）I期研究：复发难治DLBCL患者（R-naive），ORR=67% （4/6） Leonard JP, et al. J Clin Oncol 2005; 23:5044-5051.抗CD-40单抗：达西珠单抗（ Dacetuzumab ）I期研究：复发难治DLBCL患者，ORR=19% （4/21） Advani R, et al. J Clin Oncol.2009; 27(26):4371-739复发难治DLBCL治疗策略新机制与新靶点单克隆抗体39复发难治DLBCL治疗策略新机制与新靶点单克隆抗体抗CD-19

24、/CD-3的双特异性单抗：兰妥莫单抗( Blinatumomab)I期研究：复发惰性淋巴瘤和MCL，ORR=92% (11/12) Nagorsen D, et al. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). 2009;114:2723.抗CTLA-4单抗：易普利单抗( ipilimumab, MDX-010)I期研究：复发难治B细胞淋巴瘤，ORR=11%(2/18)Ansell SM, et al. Clin Cancer Res. 15:6446-6453.抗B7受体单抗：CT-011I期研究：晚期血液肿瘤患者，单次注射临床应答率33% ，1例CRBer

25、ger R, et al. Clin Cancer Res.2008; 14(10):3044-51.40复发难治DLBCL治疗策略新机制与新靶点单克隆抗体40复发难治DLBCL治疗策略新机制与新靶点抗体-药物偶联物CD-22抗体+卡奇霉素的偶联物：伊珠单抗奥加米星(奥英妥珠单抗， Inotuzumab ozogamicin ，CMC-544)II期研究：复发DLBCL，ORR=80%(R耐药患者ORR=20%) Dang NH, et al. Blood(ASH Annual Meeting Abstracts) 2009 114: 584来那度胺免疫调节剂：调节抑癌基因，增强T细胞及NK细胞，通过抑制增殖和血管新生影响肿瘤微环境，具体作用机制尚未完全阐明回顾分析：复发DLBCL，GCB ORR=52%(vs Non-GCB ORR