非小细胞肺癌的综合治疗课件

1、非小细胞肺癌的综合治疗非小细胞肺癌的综合治疗概述 支气管粘膜和肺泡原发不包括转移癌及气管癌 发病率逐年上升为本世纪最常见病之一 2005年我国50万新病例 男 33万 女 17万 今后30年中成为我国居民的主要死因 非小细胞肺癌（NSCLC）7580% 总5年存活率（80902000年代1214 15%） 每10年中位存活提高4个月概述 支气管粘膜和肺泡原发不包括转移癌及气管癌9.813.817.7Stage III疗效每十年提高四个月9.813.817.7Stage III疗效每十年提高四个月非小细胞肺癌的综合治疗课件 手 术 放 疗 化 疗 靶向治疗综合治疗综合治疗 肺癌的治疗原则 “根据

2、病人的身心状况，肿瘤的具体部位、病理类型、侵犯范围（病期）和发展趋向，结合细胞分子生物学的改变，有计划地、合理地应用现有的多学科各种有效治疗手段，以最适当的经济费用取得最好的治疗效果，同时最大限度地改善病人的生活质量”。 肺癌的治疗原则 “根据病人的身心状况病理分型 小细胞肺癌 非小细胞肺癌TNM分期不同的分期和病理分型决定不同的治疗模式。病理分型 小细胞肺癌不同的分期和病理分型决定不同的治疗模式。病期分布 Krupnick 2005就诊时-12-20% A16-25%B-36-62%病期分布 WHO1999病理分型1.2 浸润癌前病变 鳞状上皮不典型增生 /原位癌1.3 恶性 鳞状细胞癌 3

3、0 %小细胞癌 18.2 % 腺癌 30.7 % 大细胞癌 9.4 % 腺鳞癌 1.5 % 伴有多形性、肉瘤性或肉瘤样成分的癌 0.11 % 类癌 1.0 %唾液腺型癌 0.09 % 不能分类的癌 9 %WHO1999病理分型1.2 浸润癌前病变 手术治疗手术治疗 最适宜进行手术治疗的肺癌是I、II期和部分经过选择的IIIA期的非小细胞肺癌，影像学上已有明确纵隔淋巴结转移的 N2 病人不宜马上进行手术切除。 最适宜进行手术治疗的肺癌是I、II期和部分经过选择的II 完全切除 不完全切除 不确定切除 剖胸探查术手 术手 术 所有切缘包括支气管、动脉、静脉、支气管 周围组织和肿瘤附近的组织为阴性；

4、 行系统性或叶系统性淋巴结清扫，必须包括6 组淋巴结，其中3组来自肺内（叶、叶间或段） 和肺门淋巴结，3组来自包括隆突下淋巴结的 纵隔淋巴结； 分别切除的纵隔淋巴结或切除肺叶的边缘淋 巴结不能有结外侵犯； 最高淋巴结必须切除而且是镜下阴性。 完全切除 所有切缘包括支气管、动脉、静脉、支气管 完不完全切除 切缘肿瘤残留； 纵隔淋巴结或切除肺叶的边缘淋巴 结结外侵犯； 淋巴结阳性，但不能切除； 胸膜腔或心包积液癌细胞阳性。 不完全切除 切缘肿瘤残留；不确定切除 不确定切除则是所有切缘镜下阴性但出现下述4种情况之一者 淋巴结清扫没有达到上述要求； 最高纵隔淋巴结阳性，但已切除； 支气管切缘为原位癌；

5、 胸膜冲洗液细胞学阳性。不确定切除完全切除泰素/卡铂重复 1w 40Gy/4w泰素/卡铂 辅助化疗晚期NSCLC治疗的预后与性别、体能状态、体重指数等因素相关，但晚期NSCLC不同群体之间存在治疗差异。不完全切除425例放疗3060Gy152例有手术指征症状: 同一般肺炎，咳嗽、咳痰、发烧、胸痛、气短淋巴结清扫没有达到上述要求；CALGB 9633大分割/分段 4Gy/1f/d 5d/w 5f 休2wPCT+CBDCAwithout RTIALT / 2003Different CDDP-based CT RTJBR 10/ ANITAIIAB/II、IIIA健择联合顺铂一线化疗后健择维持化疗

6、或最佳支持治疗在晚期非小细胞肺癌中作用III期试验DT20Gy产生永久性损伤3-year survival剖胸探查术剖胸探查术指的是切开胸廓但肿瘤没有切除或仅行活检的手术。纵隔淋巴结清扫不合标准是纵隔淋巴结的切除数目少于四站六个,特别是没有包括第四站和第七站淋巴结。完全切除剖胸探查术剖胸探查术指的是切开胸廓但肿瘤没有切除或仅淋巴结分区淋巴结分区 手术性质，对进一步治疗有至关重要的作用 手术性质，对进一步治疗有至关重要的作用放射治疗放射治疗根治性放疗术前放疗术后放疗姑息放疗放 疗根治性放疗放 疗对有手术禁忌和拒绝手术的I期肺癌，单纯放疗可作为根治性治疗手段 对有手术禁忌和拒绝手术的I期肺癌，单纯

7、放疗可作为根治性治疗手术前放疗仅限于肺上沟瘤，目前的临床证据不主张行单独的术前放射治疗。术前放疗仅限于肺上沟瘤，目前的临床证据不主张行单独的术前放射不能手术的病例术前放疗研究 Shields 425例放疗3060Gy152例有手术指征 78例切除5年存活 8% 探查术 74例未切5年存活 6%结论术前放疗不能延长局部晚期者存活不能手术的病例术前放疗研究 Shields术后放射治疗 适应症手术肿瘤有残存单纯探查肿瘤末切除手术医师不能肯定肿瘤是否切净A期病例 注意T13 N01根治性切除术后不放疗术后放射治疗 姑息性放射治疗 适应症不考虑远期效应减轻近期症状局部晚期肿瘤或远地转移灶己出现或极可能出

8、现临床症状病例 姑息性放射治疗 照射野的临床靶体积 影像学诊断可见的原发灶 转移淋巴结 手术后残留肿瘤 不做淋巴引流区的预防照射照射野的临床靶体积PTV（摆位误差）ITV（4D器官运动）CTV（1 or 2）GTV（BTV）靶区（3D-CRT）ITV+PTV统称为PTV大体靶区=原发灶+淋巴结临床靶区=亚临床+预防区计划靶区=动度+摆位误差PTV（摆位误差）ITV（4D器官运动）CTV（1 or 2GTV原发肿瘤转移淋巴结 Dales 1990 荟萃分析 CT诊断纵隔淋巴结敏感性79特异性78准确性79 Prenzel 2003 256例 127例有淋巴结转移 12% 直径小于1cm诊断标准:

9、 螺旋CT最小径lcm隆突下1.2cmGTV原发肿瘤转移淋巴结 2 症状不影响活动 中度症状（剧咳 发热） 需激素治疗剖胸探查术指的是切开胸廓但肿瘤没有切除或仅行活检的手术。面积、剂量、分割120cm/DT40Gy 、210cm/DT30Gy适形放疗:V2025% 、 DT 90.EGFRTKI用于维持治疗值得进一步探讨症状: 同一般肺炎，咳嗽、咳痰、发烧、胸痛、气短5Gy/1f/d 5d/w 5f 62.（干咳） 影像改变 激素治疗 影像改变Strauss GM, et al.Probability腺鳞癌 1.CALGB 9633: 无病生存结论术前放疗不能延长局部晚期者存活HR (90%

10、CI)选择性淋巴结照射CTVDT20Gy产生永久性损伤5Gy/1f/d 5d/w 5f 62.放 疗CALGB 9633: 无病生存晚期NSCLC治疗的预后与性别、体能状态、体重指数等因素相关，但晚期NSCLC不同群体之间存在治疗差异。缩野2.大体靶区=原发灶+淋巴结选择性淋巴结照射CTV淋巴结引流区无肿大淋巴结 不包淋巴结引流区单个淋巴结直径小于lcm 仅包此淋巴结多个直径小于lcm淋巴结或单个(多个)直径大于lcm的淋巴结 包淋巴结引流区2 症状不影响活动 中度症状（剧咳 发热） PTV 理想PTV/CTV=l ICRU第50， 62号报告未说明 临床经验和文献 各种器官移位不同 膈肌的运

11、动影响最大 心脏 主动脉 膈肌 呼吸运动 +摆位误差 慢速CT或呼吸时向合成勾画(ITV) 摆位 误差=PTVPTV 理想PTV/CTV=l11位医师勾画GTV Roel 200511位医师勾画GTV PET统一靶区 Roel 2005PET统一靶区 时间计量分割加速 2Gy/1f/d 7d/w 25f 50Gy/3.5w超分割 1.1Gy/2f/d 5d/w 60f 66Gy/6w加速超分割1.2Gy/2f/d 5d/w 55f 66Gy/5.5w 1.5Gy/3f/d 12d 54Gy/12d大分割/分段 4Gy/1f/d 5d/w 5f 休2w 重复 1w 40Gy/4w缩野加量 2Gy

12、/1f/d 5d/w 25f 缩野2.5Gy/1f/d 5d/w 5f 62.5Gy/6w时间计量分割放疗技术常规放疗技术立体定向放疗SBRT三维适形放疗 3DCRT调强放疗技术 IMRI放疗技术常规放疗技术立体定向放疗SBRT三维适形放疗调强放疗非小细胞肺癌的综合治疗课件非小细胞肺癌的综合治疗课件非小细胞肺癌的综合治疗课件IMRT没有广泛应用NSCLC病人的日常放疗中的原因 脏器移动;IMRT表现出在剂量分布上的优势，同时IMRT放疗的设计实施和验证需要花费更多的时间和精力；正常组织受低剂量的照射容积增加，可能增加第二原发肿瘤的几率；失败主要原因是远处转移。 IMRT没有广泛应用NSCLC病

13、人的日常放疗中的原因 脏器 对肺癌来讲， 5 个照射野，总共最大 40 个子野的放疗计划对连续调强的 IMRT 计划几乎是最适合的。 现无循证医学证据证明IMRT疗效优于3D-CRT 对肺癌来讲， 5 个照射野，总共最大 40 个子野的淋巴结清扫没有达到上述要求；同步放化疗存在较严重的食管炎等毒副作用，同步放化疗方式只适用行为状态评分较好的有很好耐受的病人群体。Dales 1990 荟萃分析 CT诊断纵隔淋巴结敏感性79特异性78准确性79治疗结束后46周发病，持续14月，个别病例疗中发生不包淋巴结引流区RTOG/EARTC :美国放射肿瘤研究组/欧洲癌症治疗研究中心淋巴结清扫没有达到上述要求

14、；Probability对照健择联合顺铂一线化疗后健择维持化疗或最佳支持晚期NSCLC治疗的预后与性别、体能状态、体重指数等因素相关，但晚期NSCLC不同群体之间存在治疗差异。获益人群的最佳（优势）组合有望最先获得突破Follow-up until 4 yrs化 疗纵隔淋巴结或切除肺叶的边缘淋巴注意化疗药物加重心脏损伤支气管粘膜和肺泡原发不包括转移癌及气管癌Survival Time (years)靶剂量 3DCRT Vs. IMRT等剂量曲线（由内向外） 95% 80% 60% 30%Schwarz 2005淋巴结清扫没有达到上述要求；靶剂量 3DCRT Vs. I放射性肺损伤病理机制DT2

15、0Gy产生永久性损伤DT3040Gy34周呈现急性渗出性炎症病理: 血管壁增厚，内皮细胞肿胀，纤维栓子 形成，肺泡间隔水肿，胶原纤维肿胀大多数不产生症状反应强烈或有感染出现急性放射性肺炎照射结束后病理改变逐渐吸收、消散形成不同程度进行性血管硬化，肺实质纤维变6个月左右肺纤维化形成，一年最严重放射性肺损伤病理机制DT20Gy产生永久性损伤肺损伤临床标准级别 CTCAE RTOG/EARTC SWOG .1 无症状 影像改变 无或轻度症状 无或轻度症状不需 （干咳） 影像改变 激素治疗 影像改变 2 症状不影响活动 中度症状（剧咳 发热） 需激素治疗 3 症状影响活动 严重症状 吸氧 激素治疗 需

16、增加激素用量 4 致命需辅助通气 严重呼吸功能不全 辅助通气 持续吸氧/辅助通气5 死亡 死亡 死亡 .CTCAE :美国国立癌中心毒性标准RTOG/EARTC :美国放射肿瘤研究组/欧洲癌症治疗研究中心SWOG :美国西南肿瘤组肺损伤临床标准级别 CTCAE 相关因素、症状、体征、诊断、治疗治疗结束后46周发病，持续14月，个别病例疗中发生面积、剂量、分割120cm/DT40Gy 、210cm/DT30Gy适形放疗:V2025% 、 DT 90.2Gy个体差异、慢性肺病、化疗药物、吸烟症状: 同一般肺炎，咳嗽、咳痰、发烧、胸痛、气短体征: 罗音、紫绀、心速诊断 X线片肺炎范围与照射野一致，野

17、外罕见治疗 足量肾上腺皮质激素和抗菌素续使用数周提示 激素不能预防放射性肺炎发生相关因素、症状、体征、诊断、治疗治疗结束后46周发病，持续1放射性食管并发症 急性食管炎2030Gy1015次23周1级噎痛 、 2级半流、3级全流、4级梗阻并用化疗、大分割照射能提前发生且加重症状吞咽痛、梗阻感, 持续12周或至放疗结束治疗对症、继续放射、自行消失晚期反应少见狭窄、溃疡、穿孔放射性食管并发症 急性食管炎2030Gy1015次23周放射性食管炎放射性食管炎放射性脊髓臂丛N心脏损伤 放射性脊髓损伤潜伏期17年 截瘫 长度10cm脊髓受量低于DT45Gy/4周 放射性臂丛神经损伤 DT60Gy以上时3.

18、2% 上肢感觉和运动障碍及肌痿缩 心包心肌损伤DT45Gy约6.6%发生心包炎 疗后6月至8年间发病，心肌损伤少见治疗肾上腺皮质激素注意化疗药物加重心脏损伤放射性脊髓臂丛N心脏损伤 放射性脊髓损伤潜伏期17年 化 疗化 疗NSCLC的化疗主要有 新辅助化疗 术后辅助化疗 同步化放疗 序贯放化疗一线化疗 维持化疗 二线化疗 NSCLC的化疗主要有新辅助化疗的目的降低临床分期。消灭微小转移。判定化疗疗效。 术前化疗的地位尚未完全明确，有待进一步临床随机对照研究。新辅助化疗的目的降低临床分期。消灭微小转移。判定化疗疗效。 非小细胞肺癌的综合治疗课件 IA期NSCLC完全性切除术后无需辅助化疗 术后辅

19、助化疗运用于II、III期NSCLC手术后 术后辅助化疗对原发肿瘤大于4cm的IB期NSCLC是有益的 IA期NSCLC完全性切除术后无需辅助化疗 术后辅助化术后辅助化疗-ASCO 2003-2006IALT / 2003CALGB 9633JBR 10/ ANITA病例 (3533)1867344482 / 840分期I, II and IIIIBIB and II辅助化疗Different CDDP-based CT RTPCT+CBDCAwithout RTNVB+CDDPwithout RT5-Y 无病生存39.4% vs 34.3%61% vs 50%Follow-up until

20、4 yrs 61% vs 48%5-Y 生存率44.5% vs 40.4%59% vs 57%69% vs 54%获益人群III期/N2IB期IIAB/II、IIIA完全切除肺癌术后辅助化疗术后辅助化疗-ASCO 2003-2006IALT / CALGB 9633：总生存泰素/卡铂 辅助化疗对照P valueHazard Ratio 95% CI人群173171任何原因死亡64 (37.0%) 73(42.7%) 0.10 0.800.60 1.071-year survival94%(91%,97%) 94%(91%,97%) 0.502-year survival90% (86%,94%

21、)84%(79%,89%)0.053-year survival79%(74%,84%) 71%(65%,77%)0.0434-year survival69%(63%,75%) 61%(55%,68%)0.0815-year survival59%(52%,66%) 57%(50%,64%)0.375CALGB 9633：总生存泰素/卡铂 辅助化疗CALGB 9633: 无病生存泰素/卡铂 辅助化疗对照P valueHazard Ratio 95% CI人群173171复发或死亡74 (42.8%) 89(52.0%) 0.0300.740.57 0.961-year FFS85% 81%

22、0.162-year FFS75% 69% 0.123-year FFS66% 57% 0.0474-year FFS61% 52% 0.075-year FFS52%48%0.21Strauss GM, et al. 42nd ASCO; June 2-6, 2006; Atlanta, Georgia. Abstract 7007.CALGB 9633: 无病生存泰素/卡铂 辅助1.00.00.8ProbabilitySurvival Time (years) 泰素/卡铂 对照median 95 months 52months P value0.030HR (90% CI

23、)0.74 (0.57-0.98) 对照 泰素/卡铂1235670489CALGB 9633: 无病生存Strauss GM, et al. 42nd ASCO; June 2-6, 2006; Atlanta, Georgia. Abstract 7007.1.00.00.8ProbabilityS1.00.00.8ProbabilitySurvival Time (years) 对照 泰素/卡铂HR =0.62; 90% CI:0.44-0.89; p=0.011235670489N=97N=99CALGB 9633 亚组分析：患者肿瘤 4.0cm无病生

24、存1.00.00.8ProbabilityS1.00.00.8ProbabilitySurvival Time (years) 对照 泰素/卡铂HR =1.02; 90% CI:0.57-1.55; p=0.51N=741235670489N=74CALGB 9633 亚组分析：患者肿瘤80共99例KPS80共107例健择联合顺铂一线化疗后健择维持化疗或最佳支持治疗在晚期非小细胞肺癌中作用：III期试验 风险比（95% CI） 2.1（1.23.8）风险比（9结论健择联合顺铂一线化疗后，继以健择单药维持化疗可显著改善TTP。对于一般状况比较好的患者，健择单药

25、维持化疗可显著改善生存期。LCSS测定结果显示，维持治疗对患者的个体生活质量无负面影响。 Brodowicz T. et al, Lung Cancer (2006) 52, 155163健择联合顺铂一线化疗后健择维持化疗或最佳支持治疗在晚期非小细胞肺癌中作用：III期试验结论健择联合顺铂一线化疗后，继以健择单药维持化疗可显著改善T吉非替尼用于III期NSCLC同步放化疗、多西他赛巩固治疗后单药维持治疗的III期研究(SWOG0023)吉非替尼用于III期NSCLC同步放化疗、多西他赛巩固治疗后SWOG0023研究III期NSCLC患者同步放化疗后，接受吉非替尼患者的总生存显著劣于安慰剂，且并

26、非药物毒性引起，研究提早中止。结论ASCO 2007 Kelly K et al., Oral presentation. Abstract # 7513SWOG0023研究III期NSCLC患者同步放化疗后，接受特罗凯联合贝伐单抗维持治疗相比贝伐单抗提高了无进展生存 PFS (HR 0.722, p = 0.0012)各亚组均能获益（包括性别，组织学类型，年龄和吸烟状态）OS数据预计将在2009年下半年公布没有发现新的安全性事件ATLAS研究特罗凯联合贝伐单抗维持治疗相比贝伐单抗提高了无进展生存 PF铂类为基础的治疗方案化疗后无进展患者继续特罗凯维持治疗显示了有前景的治疗结果。经特罗凯治疗疾

27、病缓解、无吸烟史或过去( 5年)吸烟或伴有23级皮疹的患者获得了最长的疾病进展时间和总生存时间。一线含铂化疗后特罗凯维持治疗IIIB/IV期NSCLC的II期试验结论M. Cobo . et al, J Clin Oncol 27:7s, 2009 (suppl; abstr e19013) 铂类为基础的治疗方案化疗后无进展患者继续特罗凯维持治疗显示了在健择铂类一线化疗后，继以健择/多西他赛单药维持治疗，能显著改善患者的无疾病进展生存。EGFRTKI用于维持治疗值得进一步探讨 在健择铂类一线化疗后，继以健择/多西他赛单药维持治疗，能显著 一线化疗失败患者，但PS仍为01患者，可考虑多西紫杉醇或

28、培美曲塞单药二线化疗 在血液学毒性作用下，培美曲塞均明显优于多西紫杉醇，其它毒副作用二者差不多。 一线化疗失败患者，但PS仍为01患者，可考虑多西紫杉力比泰泰索帝力比泰泰索帝非小细胞肺癌二线治疗有效率力比泰泰索帝力比泰泰索帝非小细胞肺癌二线治疗有效率力比泰泰索帝力比泰泰索帝非小细胞肺癌二线治疗总生存力比泰泰索帝力比泰泰索帝非小细胞肺癌二线治疗总生存力比泰泰索帝泰索帝力比泰非小细胞肺癌二线治疗中性粒细胞减少粒细胞减少性发热不伴3-4度中性粒细胞减少的感染ALT升高 脱发（所有分级的） 有明显差异的CTC 3-4级的毒性反应毒性反应力比泰泰索帝泰索帝力比泰非小细胞肺癌二线治疗中性粒细胞减少有一线治

29、疗失败病人不吸烟+女性+腺癌化学治疗yesPD其他的病人力比泰EGFR TKI“临床研究”治疗前评价多烯紫杉醇PD“临床研究”EGFR TKIPDPDPD一线治疗失败病人不吸烟+女性+腺癌化学治疗yesPD其他的病靶向治疗靶向治疗是今年来随着分子生物学技术的进展和人类对癌症发病机制的认识而发展起来的一种新的抗击癌症的有力武器；靶向治疗包含两层意思1）抗肿瘤药物特异地作用于肿瘤细胞的某些靶点，而这些靶点正常细胞不表达或很少表达。2）药物主要杀伤肿瘤细胞而对正常细胞没有影响或影响很小靶向治疗靶向治疗是今年来随着分子生物学技术的进展和人类对癌症肺癌靶向代表药物介绍易瑞沙 （Iressa，吉非替尼）特

30、罗凯（Tarceva , erlotinib ）表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌；已被非小细胞肺癌临床时间指南和临床诊疗指南肿瘤分册推荐作为二，三线治疗；肺癌靶向代表药物介绍易瑞沙 （Iressa，吉非替尼） 研究显示，吉非替尼对总体治疗人群没有生存优势，但东方人种, 不吸烟, 腺癌, 女性的患者有生存获益。BR10研究则显示，厄洛替尼可延长所有患者的生存 研究显示，吉非替尼对总体治疗人群没有生存优势，但东方 吉非替尼和厄洛替尼可用于NSCLC的二线治疗。但EGFRTKI吉非替尼或厄洛替尼联合化疗的4项随机对照研究的结果均为阴性，未证实化疗联