药物遗传学讲义药物遗传学和临床用药课件

1、药物遗传学讲义药物遗传学和临床用药药物遗传学讲义药物遗传学和临床用药个体化治疗Individualized Therapy Tailored Therapy个体化治疗为何要进行个体化给药？药动学参数常常是建立在健康的年轻成人的基础上，并不适于每一个人（特别是特殊人群）。不同种族药动学参数有差异剂量和其产生的药理强度乃至疗效受诸多因素的影响，存在很大的个体差异不同个体药物治疗的有效率与毒性有极大差异不同疾病药物治疗的有效率与毒性有极大差异为何要进行个体化给药？药动学参数常常是建立在健康的年轻成人的不同类型疾病的临床有效率早老性痴呆(Alzheimers）30止痛(Analgesics)80哮喘(

2、Asthma)60心律失常(Cardiac anythmias)60抑郁症(Depression)62糖尿病(Diabetes)57丙肝(HCV)47肿瘤(Oncology)24骨质疏松症(Osteoporosis)48风湿性关节炎(Rheumatoid arthritis)50精神分裂症(Schizophrenia)60药物的严重副作用和致死副作用的发生率分别为6.7%和0.32%药物副作用在死因排列中位居肺炎和糖尿病之前,列第46位药物的药效和毒性存在个体差异的潜在原因有50%为个体的遗传差异Spear BB, et al. TRENDS in Molecular Medicine 7(5

3、):202. 2001不同类型疾病的临床有效率早老性痴呆(Alzheimers）排名WHO中国美国加拿大1冠心病恶性肿瘤心脏病恶性肿瘤2中风心脏病恶性肿瘤心脏病3下呼吸道感染脑血管病慢性呼吸系统疾病慢性下呼吸道疾病4慢性阻塞性肺病呼吸系统疾病脑血管病事故（意外受伤）5腹泻损伤及中毒事故（意外受伤）糖尿病6艾滋病内分泌、营养和代谢疾病阿尔茨海默氏病阿尔茨海默氏病7气管、支气管癌和肺癌消化系统疾病糖尿病流感8糖尿病神经系统疾病肾炎、肾病综合征肺炎9道路交通事故泌尿生殖系统疾病流感肾脏疾病10早产传染病自杀自杀死亡原因排名医疗事故/医疗差错 一般排在死亡原因的前10名，甚至可以在车祸、乳腺癌和艾滋病

4、之前Time周刊，1999排名WHO中国美国加拿大1冠心病恶性肿瘤心脏病恶性肿瘤2中风个体化药物治疗涉及的领域个体化药物治疗涉及的领域Obama (2007.3)基因和个体化医疗法案个人基因信息服务公司23andme提供有趣的特征报告、祖先来源和基因比对服务特点：提供基于基因结果的网络社区交流。并提供疾病与健康的研究报告DNA Direct虚拟的基因医药店给患者及其医生提供如何改善健康、降低风险的建议Navigenics为客户提供十几种常见疾病的患病机率；提供健康生活的个人计划特点：与传统医学界形成广泛的合作，在医学上具有临床价值黄卡专利基于遗传信息的个体化服务 大势所趋Obama (2007

5、.3)基于遗传信息的个体化服务 个体化给药的遗传因素基因多态性药酶基因多态性药物作用靶点的遗传多态性药物其他体内途径涉及基因的多态性药物效应的多基因决定因素上游基因对下游基因的调节作用基因之间的相互作用个体化给药的遗传因素基因多态性与ADR相关的遗传变异药物药物类别不良反应基因或蛋白质心血管药物肝素肝素引起的血小板减少症FCRIIACE抑制剂药物引起的咳嗽BDKRB2普鲁卡因胺，胼酞嗪药物引起的狼疮NAT2抗心律失常药QT延长和尖端扭转型室性心动过速HERG, KvLQT1, Mink, M1RP1华法令机能性出血风险CYP2C9精神药物抗精神病药迟发性运动障碍，急性akathesiaADRD

6、2, ADRD3, ADRD5, CYP2D6乙醇乙醇依赖ADH3左多巴药物导致的运动功能障碍和幻觉二乙嗪，ADRD5其它巯基嘌呤Thiopurines骨髓抑制；继发瘤TPMT(硫代嘌呤甲基转移酶)药薯 irinotecan实体瘤UGT1A1（二磷酸尿苷葡糖苷酸基转移酶）阿巴卡韦超敏反应MHC蛋白红霉素，特非那定等QT延长和尖端扭转型室性心动过速HERG, KvLQT1, Mink, M1RP1麻醉剂恶性高热RYR1口服避孕药药物导致的血栓静脉炎F2, F5与ADR相关的遗传变异药物药物类别不良反应基因或蛋白质心血管药效与遗传变异药物反应药物基因降血压ACE抑制剂，阻断剂，噻嗪类利尿剂，血管紧

7、张素受体阻断剂ACE, ADRB1, GNAS1, GNB3, AGTR1, ADD1支气管扩张2激动剂，白三烯修饰剂ADRB2, ALOX5心血管降脂他汀(Statins)，费雷特APOE, CETP, TCF20抗血小板效应阿斯匹林，糖蛋白IIb/IIIa抑制剂ITGB3抗抑郁效应抗抑郁剂(五羟色胺再摄取抑制剂SSRIs、三环类抗抑郁药TCAs)5HTT, GNB3安定效应典型或非典型抗精神病药ADRD2, ADRD3, ADRD4, 5HT2A, 5HT6, 5HTT等镇痛可待因，氧可酮，氢可酮，曲马多CYP2D6Parkinson症改善左多巴ADRD5, ParkinAlzheimer

8、症改善塔克林APOE药效与遗传变异药物反应药物基因降血压ACE抑制剂，阻断剂，酶多态性频率药物药物反应P450酶系CYP2C91428% (杂合)0.21% (纯合)Warfarin出血甲磺丁脲苯妥英格列甲嗪氯沙坦低血糖苯妥英中毒低血糖降低降压利尿效果CYP2D6510% (PM)110% (EM)抗心律不齐药促心律失常和其它毒性抗抑郁药抗精神病药-肾上腺素能受体拮抗剂阿片样物质PM中毒，EM无效迟发性运动障碍增加-阻断作为镇痛药的可待因无效，麻醉副作用，依赖CYP2C1936% (白人)823% (亚洲人)奥美拉唑给予克拉霉素有较高治疗率安定延长镇静二氢嘧啶脱氢酶0.1%氟尿嘧啶神经毒性，骨

9、髓中毒性血浆假胆碱脂酶1.5%司可林延长呼吸暂停N-乙酰基转移酶(NAT)4070% (白人)1020% (亚洲)磺胺类药超敏反应氨萘非特普鲁卡因胺，肼苯哒嗪，异烟肼马勒兰毒性(快乙酰化者)药物引发的红斑狼疮硫代嘌呤甲基转移酶(TPMT)0.3%乐疾宁，硫鸟嘌呤，偶氮硫代嘌呤骨髓中毒性烟草致癌物解毒酶1015%药薯腹泻，骨髓抑制临床上重要的影响药物代谢的药酶遗传多样性酶多态性频率药物药物反应P450CYP2C91428% (多基因相互作用ALL 急性淋巴细胞白血病 AML 急性骨髓性白血病 多基因相互作用ALL 急性淋巴细胞白血病 AML 急性骨髓性遗传多态性作用总结影响药效产生ADR丧失药物

10、前体活性增加药物毒性影响药物的有效剂量药物循旁路或有害途径代谢加剧药物药物之间的相互作用遗传多态性作用总结影响药效药物遗传学基本功能ADR人群一般疗效人群疗效显著人群药物遗传学基本功能ADR人群一般疗效人群疗效显著人群个体化给药的药物遗传学策略无需改变剂量或药物剂量剂量剂量换药基因型药物代谢酶药物受体代谢能力受体敏感性好 中等 差好 中等 差正常 杂合 异常个体化给药的药物遗传学策略无需改变剂量剂量剂量换药基因型药物定性定量单位点多位点单因素多因素方案1方案2方案4方案3方案5方案6方案7方案8临床上可使用临床上可参考临床药物遗传学研究策略定性定量单位点多位点单因素多因素方案1方案2方案4方案

11、3方案文献阅读报告文件名以你的名字来命名英文PPT题目（中英文），作者及其单位作者简历和代表性文章文章主要内容和观点你对文章的评价（文章的优缺点）（中文）一句话总结（英文）文献阅读报告文件名以你的名字来命名Warfarin剂量与CYP2C9基因型的关系(高敏症)CYP2C9*2 exon3 CT (Arg144Cys) PM(mg)Warfarin剂量与CYP2C9基因型的关系(高敏症)C巯基嘌呤剂量与TPMT基因型的关系6-Mercaptopurine：巯基嘌呤TPMT：硫代嘌呤甲基转移酶HPRT：次黄嘌呤磷酸核糖转移酶Thioguanine：硫鸟嘌呤巯基嘌呤剂量与TPMT基因型的关系6-M

12、ercaptopur药薯剂量与UGT1A1基因型的关系（二磷酸尿苷葡糖苷酸基转移酶）（羧酸酯酶）ANC中性粒细胞绝对数 ANC NadirANC最低值药薯剂量与UGT1A1基因型的关系（二磷酸尿苷葡糖苷酸基转移DRD3基因型与迟发性运动障碍DRD3纯合突变者接受典型抗精神病药治疗后AIMS值仍然很高，说明安定效果不好AIMS：异常非自主性运动值DRD3基因型与迟发性运动障碍DRD3纯合突变者接受典型抗精ApoE与Alzheimers(AD)类胆碱药塔克林治疗AD仅25有效，25不良反应，其余疗效不佳ApoE有多态性：ApoE2、ApoE3和ApoE4ApoE4与类胆碱药的药效有关80以上Apo

13、E4阴性患者对塔克林的治疗有效60ApoE4阳性患者对塔克林的反应很差结论：AD患者若具有ApoE4突变，不宜用塔克林进行治疗ApoE与Alzheimers(AD)类胆碱药塔克林治疗A名称参与代谢(大约)参与代谢(抗真菌药)CYP3A450%36%CYP2D620%19%CYP2C910%16%CYP2C1910%8%CYP1A25%11%CYP2E11%4%其它4%6%细胞色素P450酶系细胞色素(cytochrome) P450是一类以还原态与CO结合后在450nm处具有最高吸收峰的含血红素的单链蛋白质命名：氨基酸同源性大于40%视为同一家族（如CYP3）氨基酸同源性大于55%视为同一亚族

14、（如CYP3A）单个酶名称在亚族名后加数字（如CYP3A4）CYP14：与外源物代谢有关CYP17、21、CYP212等主要参与内源物代谢CYP3A4名称参与代谢参与代谢CYP3A450%36%CYP2D620P450基因家族人类含有18个家族，43个亚家族，共有57个基因和59个假基因（R.David 2004）P450基因家族人类含有18个家族，43个亚家族，共有57个去甲替林血药浓度与CYP2D6基因型的关系0纯合突变型CYP2D6*4/*41 2 3 13CYP2D6*2数目去甲替林血药浓度与CYP2D6基因型的关系0MTHFR基因2位点与甲氨蝶呤大剂量治疗甲氨蝶呤(MTX)临床治疗ALL的阶段性策略进行HDMTX，使血药浓度24小时内尽快达到最高有效浓度42小时前开始解救治疗，调整血药浓度到安全浓度，减少不良反应个体化方案目标控制24小时MTX血药浓度在有效浓度以上控制42小时MTX血药浓度在安全浓度以下最终目的是要提高疗效和控制不良反应，从而最终提高患儿的生存率遗传影响C677T多态性对24小时MTX血药浓度影响显著，且血药浓度平均值CTTTCCA1298C多态性与42小时MTX不良反