药物化学的研究内容和任务

1、文档编码 : CZ5C2Y6D9S8 HC8F5Q10S10V5 ZY6I2D1I7A7药物化学的争论内容和任务 药物化学是关于药物的发觉、进展和确证,并在分子水平上争论药物作用方式的一门学科；药物化学争论的主要内容是：基于生物学科争论揭示的潜在药物作用靶点,设计新的活性化合物分子；参考其内源性配体或已知活性物质的结构特点,争论化学药物的制备原理、合成路线极其稳固性；争论化学药物与生物体相互作用的方式,在生物体内吸取、分布和代谢的规律及代谢产物；争论化学药物的化学结构与生物活性（药理活性）之间关系（构效关系）、化学结构与活性化合物代谢之间关系（构代关系）查找,发觉新药,设计合成新药NCE：新化

2、学物质的制造、化学结构与活性化合物毒性之间关系（构毒关系）药物分子与受体之间的作用 化学结构和物理化学性质 药物代谢（吸取,传输,分解,代谢）药物化学的主要任务：1 发觉具有进一步争论、开发有价值的先导化合物（lead compound, hit）,对其进行结构改造 modification 和优化 optimization ,制造出疗效好、毒副作用小的新药；改造现有药物或有效化合物以期获得更有效、安全的药物；2 实现药物的产业化（Industrialization ）；3 争论药物理化性质（SAR）、杂质来源、体内代谢（Metabolism ）等,为制定质量标准、剂型设计 formuliza

3、tion 和临床药学争论 clinical drug research 供应依据,从而合理应用药物；先导化合物：具有确定生理活性physiologically active 的化合物,可以作为结构改造的模型,从而获得预期药理作用的模型；药物设计可以分为两个阶段,即先导化合物的发觉和先导化合物的优化；先导化合物的发觉途径和方法主要有：1通过随机发觉 2从自然产物的活性成分中发觉 3以体内生命基础过程和生物活性物质问为基础发觉 4.基于体内生物转化的代谢产物而发觉 5.观看临床副作用而进展 6.基于生物大分子的结构而发觉 7.通过组合化学合成得到 8.从药物合成的中间体中发觉 经过选择得到先导化合

4、物药物设计周期描述了对结构进行优化得到一个或者几个候选物；复过程；局部麻醉药它是一个不断进化进展的重局部麻醉药和全身麻醉药的根本区分在于,局麻药与神经膜上钠离子通道的特定部位结合后,通过削减钠离子穿过离子通道,影响膜电位, 从而阻断神经冲动的传导；而全麻药时通过影响神经膜的物理性状,如膜的流体性质,通透性能等,而发挥作用；全部的局麻药都是弱碱；可以分为两类：氨基酰胺类和氨基酸酯类；氨基酰胺类：1.2.在肝脏中代谢,在溶液中很稳固 3.长效药 氨基酸酯类：2.在血浆和组织液中通过拟胆碱酯酶代谢,在溶液中不稳固 3.引起过敏反应 4.短效药 局部麻醉药的构效关系 由临床应用的大部分局麻药的结构可以

5、概括出此类药物的基本骨架有亲脂性部分（I）、中间 联接部分（ II）和亲水性部分（III）三部分构成；亲脂性部分（ I）这部分可转变的范畴较大,可以是芳烃或芳杂环,但以苯环的作用最强,是局部麻醉药的必要部分；当酯类药物苯环的邻位或对位引入给电子基团,如氨基,烷基等,药效增强；（供电基通过共振和诱导效应使羰基极性增强,麻醉作用也增强）,反之,引入吸电基作用减弱；在邻位 的取代基仍能有使作用时间延长的作用；苯环对位以烷氧基取代时,局麻作用随分子量增大 而增大；但取代基在间位时,只影响药物的亲脂性而不能使药效增强；中间联接部分（II）这部分是由羰基部分与烷基部分共同组成；羰基部分与麻醉药持效时间及作

6、用强度有关；当羰基部分为酮、 酰胺、硫代酯或酯时,作用时间为：酮 酰胺 硫代酯 酯,即随着化合物在体内被水解程度的增加,其稳固性降低 从而作用时间变短；但其麻醉作用的强度次序为：硫代酯 酯酮酰胺烷基部分碳原子数以 23 个为好,当为 3 个碳原子时麻醉作用最强；当酯键旁边的烷 基碳原子上有支链时,由于位阻使酯键较难水解,麻醉作用增强,但毒性也增大；亲水性部分（ III） 这部分大多为叔胺,易形成可溶性盐类；仲胺的刺激性较大,季铵由于表现出箭毒样作用而不被接受；氮原子上取代基的碳原子总和以35 时作用最强, 也可为脂环胺,其中以哌啶作用最强；一般来说,具有较高的脂溶性,较低的 的毒性；局麻药的作

7、用机理pKa 值的局麻药通常具有较快的麻醉作用和较低神经冲动的传导是通过神经细胞膜的微小去极化作用,是钠通道打开、钠离子快速和瞬息内流来实现的； 局麻药阻断感觉神经冲动的发生和传导,通过直接与神经细胞膜上的电压门控钠离子通道的相互作用,使神经纤维兴奋阀值上升,膜通透性降低, 阻挡动作电位的产生和神经冲动的传导,从而产生局麻作用；局麻药的脂水支配系数与药物在体内的转运和分布有关；药物亲水性有利于在体内穿透细胞和组织液, 快速转运与分布；药物的脂溶性有利于通过各种生物膜,达到疏水性的神经纤维；脂溶性太大,又易通过血脂屏障,产生不必要的全身作用；亲脂性部分和亲水部分应用适当的平稳,即应有确定脂水支配

8、系数,才能发挥其麻醉活性；三、吸入麻醉药分类吸入性麻醉药主要有气态药物 醚类氟代烃类等） ；吸入性麻醉药的类别（如氧化亚氮） 及小分子的短链化合物 （如分子量较小的烃类、氧化亚氮 是唯独的一个气态吸入性麻醉药,早在 1844 年久应用于临床,成为“ 笑气”；其化学性质稳固, 毒性低, 但是麻醉作用也比较弱,因此它不单独作为麻醉药使用,而是和其他麻醉药一起使用,削减其他麻醉药的用量,削减副反应；醚类 最早用于全身麻醉的醚类化合物是乙醚；它具有优良的全身麻醉作用,能产生较好的镇痛剂鸡肉放松作用,作为麻醉药使用其四个麻醉阶段明显,使用时简洁把握；缺点：易燃易爆,不易贮存,对呼吸道有刺激,麻醉时诱导时

9、间长,用药清醒速度也比较慢；除乙醚外,其他短链醚类也有麻醉作用,随着链的增长麻醉作用增强,毒副作用也增强,因此,醚类很少用于临床；脂肪烃类 主要是短链的烷烃,烯烃和炔烃,一般随着碳链的增长而麻醉作用增强；缺点：产生心血管系统的毒害；氯仿是卤代的脂肪烃类,由于卤代作用不仅降低了可燃性,也增强了麻醉作用；但是氯仿产生的卤素自由基对肝肾有损耗,毒性较大,顾不作为药物使用；氟代烃类 在烃类或者醚类分子中引入卤原子可以降低其可燃性,增强麻醉作用,但由于卤代烃化合物性质比较活泼,因而毒性也比较大；随着氟化学的进展,发觉氟代烃类的化学性质稳固,现在氟代烃麻醉药几乎取代了过去的挥发性麻醉药；物理活性性质烃类,

10、醚类Halogenations 增加麻醉剂,但它也引起（心律不整）阶F氯溴心律失常卤化醚不对称往往是良好的麻醉剂,如安氟醚卤代甲基乙基醚（安氟醚和异氟醚）烷烃和醚或甲基组最终降低药效充分-更稳固,更有效,更好的临床比卤化二乙基醚轮廓 halogenations 总 halogenations ,提高惊厥活动双键的存在往往会增加化学反应性和毒性 一般麻醉药途径 吸入性麻醉药所产生的麻醉状态及其保护,与药物在脑部作用部位的浓度有关,而脑部药物 浓度的产生和保护直接取决于药物的理化性质,即药物在脂质和血液中的特定的浓度；吸入 性麻醉药属于结构非特异性药物；吸入性麻醉药通过吸入给药进入肺部,经过交换进

11、入血液,最终转运到脑部, 其中经过多个平稳过程；吸入和呼出气体 肺泡 血液 组织（包括大脑）影响吸入性麻醉药的麻醉作用的理化性质主要有：肺泡的最低有效浓度（MAC）血 | 气支配 系数和油 | 气支配系数；肺气泡最低有效浓度（ MAC）是指能使 50%的成年病人产生外科手术麻醉时肺泡中一个大气 MAC 可以评判和 压下药物的浓度；尽管各种吸入性麻醉药的结构不同,剂量也不同,但用 衡量吸入性麻醉药的强度；MAC 越低,药物麻醉作用越强；血/ 气分布系数：血中药物浓度与吸入气体中药物浓度达平稳时的比值；该系数大,诱导缓 慢,清醒期较长；脑/ 血分布系数：脑中药物浓度与血中药物浓度达平稳时的比值；该

12、系数大的药物,易进入 脑组织,麻醉作用较强；| 水支配系数 （ logP）定量构效关系 （QSAR）的争论说明, 吸入性麻醉药的麻醉作用强度与脂 之间呈非线性关系,当 logP 数值在 2 左右时,成效最好；苯二氮卓的结构变化 苯二氮卓的构效关系（1）A 环 在 7 位引入吸电子基时,药物活性明显增强,且吸电性越强活性增加越明显,其次序为：NO2BrCF3Cl；如在 6,8,9 位引入这些基团,就会使药物活性降低；如将苯环（ A 环）置换成其他的芳香环,如噻吩,吡啶等药物 活性照旧很好,但置换成其他苯环就药物活性下降；（2）B 环 是药物活性的必需结构在 1 位氮上可以引入甲基,乙基或者环丙基

13、将 2 位的氧原子换成硫原子或者置换成甲氨基,会使药物活性降低在 3 位引入羟基是药物毒性变小；4,5 位的 C=N的饱和会使药物活性降低5 位高度选择性地引入苯基,一如其他基团使活性降低；在 1,2 位或者 4,5 位形成环会使活性增加；（3）C环1,是活性不行缺少的部分；2.在 2位上引入强吸电基会使活性增加,次序为 Cl F Br NO2 CF3 H 3.在 2 ,3 ,4引入其他基团会使活性降低；（4）3 位产生不对称碳原子,光学异构体的活性有差别,可能存在船式和椅式两种结构,以官能团为平伏键时的构象稳固；说明：七元亚胺内酰胺环视活性必需的4,5 位双建被饱和并入四氢恶唑环,增加冷静作用,抗抑郁2位引入吸电子基明显增加活性,如氟7 位引入吸电子基明显增加活性,如硝基1 位以长链烃基取代,如环丙甲基,可延长作用苯二氮卓类药物作用机理苯二氮卓类的作用机理与神经能递质 , 当苯二氮卓类药物占据苯二氮卓受体时,促进 GABA与其受体的结合,使 Cl-通道开放的频率增加,使 Cl-内流,产生超极化而致中枢神经系统抑制；苯二氮卓类药物被称为 GABAA受体兴奋剂,能增加 GABA 的亲和力,增强