消化道肿瘤的个体化治疗与靶标检测课件

1、消化道肿瘤的个体化治疗与靶标检测消化道肿瘤的个体化治疗与靶标检测消化道肿瘤的个体化治疗与靶标检测课件不同疾病类别药物反应率比较不同疾病类别药物反应率比较Cancer TypeBreastLung-Non-Small cellColonEsophagusStomachMelanomaResponse RateMedian Duration of ResponseMedian Survival25-55%6-12 months24-36 months20-30%4-6 months6-9 months25-35%6-8 months12-16 months30-50%4-6 months6-9 m

2、onths20-30%4-6 months6-9 months15-25%4-6 months6-9 monthsPancreas15-25%3-5 months6-9 monthsLiver (Hepatoma)5-15%2-4 months6-9 monthsBiliary(Cholangioca)5-15%2-4 months6-9 months不同肿瘤类别药物疗效比较Cancer TypeBreastLung-Non-Smal药物不良反应(ADR)严重2003;349(3):247-57.铂类药理作用的本质是破坏DNA，影响DNA复制ERCC1参与DNA的修复与切除Median Dur

3、ation of ResponseC-kit第11外显子突变/PDGFRA突变的疗效最佳2001;19:4298-4304.药物不良反应(ADR)严重Median SurvivalUGT1A1突变伊立替康主要毒性作用显著KRAS体细胞突变检测BAT25、BAT26、D5S346、D2S123、D17S250微卫星稳定或低微卫星不稳定2009;69(5):1851-1857.降低临床试验中的成本、研究时间和失败率消化道肿瘤的个体化治疗与靶标检测2008;359:1757-1765.结直肠癌PI3K野生型西妥昔单抗治疗获益显著药物不良反应(ADR)严重占据全球主要死亡原因第4-6位我国因药物不良反

4、应住院人数250万/年因药物不良反应死亡人数约20万/年药物不良反应(ADR)严重药物不良反应(ADR)严重占据全球如何完善现行医学模式？补充模式（即个性化医学模式）应运而生： 利用个人基因、蛋白和内环境信息来预防、诊断或者治疗疾病。-美国国家肿瘤中心 病人-分子诊断-目标药如何完善现行医学模式？补充模式（即个性化医学模式）应运而生：个体化治疗有效无害有效有害无效无害无效有害给适合的病人、在适合的时候、使用适合治疗个体化治疗有效有效无效无效给适合的病人、在适合的时候、使用适疾病严重程度 时间选药确诊换药再换药个体化治疗的优势适合的药物疗效监测确诊 + 靶标检测传统治疗个体化治疗疾病严重程度 时

5、间选药确诊换药再换药个体化治疗的优势适合的“假如个体之间没有如此大的不同，医学就是科学而不是艺术”Sir William Osler (1849-1919)疾病的早发现，早诊断更有效进行治疗选择最佳治疗方案降低药品不良反应增加病人治疗的依从性改进药靶选择，有利于新药物发现降低临床试验中的成本、研究时间和失败率以预防为重点的转变减少整体的医疗成本个体化治疗的意义“假如个体之间没有如此大的不同，医学就是科学而不是艺术”Si靶标技术样本个体化的挑战与策略个体化的挑战与策略靶标技术样本个体化的挑战与策略个体化的挑战与策略N Engl J Med.2008;359:1757-1765.结直肠癌KRAS野

6、生型西妥昔单抗治疗获益显著N Engl J Med.2008;359:1757-176结直肠癌BRAF野生型西妥昔单抗治疗获益显著J Clin Oncol.2008;26:5705-5712.结直肠癌BRAF野生型西妥昔单抗治疗获益显著J Clin 结直肠癌PI3K野生型西妥昔单抗治疗获益显著Cancer Res.2009;69(5):1851-1857.结直肠癌PI3K野生型西妥昔单抗治疗获益显著Cancer KRAStestingMutation rate 412%PIK. E20.testingMutation rate in KRAS/BRAF/NRAS wild-type 31%BR

7、AFtestingMutation rate in KRAS wild-type 72%NRAStestingMutation rate in KRAS/BRAF wild-type 48%RR:24.4%RR:36.3%RR:38.4%RR:39.9%Lancet Oncol 2010; 11: 75362结直肠癌患者基因突变检测与Erbitex(爱必妥)的疗效RR:41.2%Mutation rate 412%Mutation raCkit E11/E9突变的GIST患者接受伊马替尼靶向药物治疗获益显著Ckit E11/E9突变的GIST患者接受伊马替尼靶向药物HER2阳性胃癌患者接受曲妥

8、珠单抗治疗疗效显著Lancet . 2010; 376: 68797HER2扩增胃癌患者接受曲妥珠单抗治疗后，中位生存期达到个月，HER2高倍扩增患者甚至达到16个月。HER2阳性胃癌患者接受曲妥珠单抗治疗疗效显著Lancet 靶向药物相关靶标靶向药物肿瘤类型检测项目指标最佳疗效分型疗效西妥昔单抗（爱必妥）帕尼单抗（维克替比）结直肠癌KRAS体细胞突变检测（2,3外显子突变）突变KRAS野生/BRAF野生/PIK3CA野生的疗效最佳无效野生有效BRAF体细胞突变检测（15外显子突变, T1799A）突变无效野生有效PI3K体细胞突变检测(9,20外显子突变)突变无效野生有效伊马替尼（格列卫）胃

9、肠间质瘤C-Kit体细胞突变检测(9外显子突变)突变C-kit第11外显子突变/PDGFRA突变的疗效最佳无效野生有效C-Kit体细胞突变检测(11外显子突变)突变有效野生无效PDGFRA体细胞突变检测(D842V)突变有效野生无效曲妥珠单抗（赫赛汀）胃癌HER2、PTEN基因表达量检测高HER2表达水平高/PTEN表达水平高的疗效佳有效低无效PI3K基因体细胞突变检测野生PI3K野生的疗效最佳有效突变无效靶向药物相关靶标西妥昔单抗结直肠癌KRAS体细胞突变检测突变“假如个体之间没有如此大的不同，医学就是科学而不是艺术”MSI-H的II期结肠癌患者可能预后比较好，但是不会从5-Fu辅助化疗中获

10、益。2009;69(5):1851-1857.补充模式（即个性化医学模式）应运而生：HER2表达水平高/PTEN表达水平高的疗效佳Median SurvivalC-kit第11外显子突变/PDGFRA突变的疗效最佳KRAS野生/BRAF野生/PIK3CA野生的疗效最佳2008;359:1757-1765.2008;112:19321940.Mutation rate inJ Clin Oncol.TYMS胸苷酸合成酶DNA合成5-FUTYMS与氟类药物“假如个体之间没有如此大的不同，医学就是科学而不是艺术”TYTYMS低表达接受含氟类辅助化疗获益显著J Clin Oncol .2001;19:

11、4298-4304.TYMS低表达接受含氟类辅助化疗获益显著J Clin OnERCC1与铂类药物铂类药理作用的本质是破坏DNA，影响DNA复制ERCC1参与DNA的修复与切除ERCC1见于所有的肿瘤细胞，表达水平差异很大ERCC1与铂类药物铂类药理作用的本质是破坏DNA，影响DN与ERCC1高表达患者相比，低表达者接受铂类为基础的化疗具有更显著的生存获益J Clin Oncol .2001;19:4298-4304.ERCC1与铂类药物与ERCC1高表达患者相比，低表达者接受铂类为基础的化疗J J Clin Oncol.2009;27:2604-2614.UGT1A1突变伊立替康主要毒性作用

12、显著J Clin Oncol.2009;27:2604-2614Cancer.2008;112:19321940.UGT1A1突变伊立替康主要毒性作用显著2005年，美国FDA要求在伊立替康药品标签上加入警示，建议患者在使用伊立替康前先检测是否带有UGT1A1*28突变。Cancer.2008;112:19321940.UGT1微管蛋白 抗微管类细胞分裂TUBB3TUBB3与抗微管类药物TUBB3TUBB3与抗微管类药物Mol Cancer Ther. 2005 Dec;4(12):2001-7.TUBB3低表达的胃癌接受含紫杉醇治疗获益显著Progression-free survival

13、curvesoverall survival curvesMol Cancer Ther. 2005 Dec;4(12核糖核苷酸还原酶(RR) 吉西他滨阻断DNA合成RRM1RRM1与吉西他滨RRM1RRM1与吉西他滨RRM1低表达的胰腺癌接受吉西他滨治疗获益显著RRM1低表达的胰腺癌接受吉西他滨治疗获益显著化疗药物相关靶标药物检测项目指标内容疗效氟尿嘧啶类TYMS基因表达量检测高疗效差低好铂类ERCC1基因表达量检测高疗效差低好 紫杉类TUBB3基因表达量检测高疗效差低好吉西他滨RRM1基因表达量检测高疗效差低好伊立替康UGT1A1基因多态性检测突变型疗效毒副作用大野生型小化疗药物相关靶标药

14、物检测项目指标内容疗效氟尿嘧啶类TYMS高微卫星是一种短的串联重复序列或简单重复序列，是一种重要的分子遗传标记，能较好地反映物种的遗传结构和遗传多样性变化。微卫星不稳定（Microsatallite Instability，MSI）表现为同一微卫星位点在不同个体之间以及同一个体的正常组织与某些异常组织之间，微卫星位点的重复单位的数目不同。MSI检测微卫星是一种短的串联重复序列或简单重复序列，是一种重要的分子大约15%的结直肠癌中存在MSI现象，与无MSI的结直肠癌相比，携带有MSI的结直肠癌其预后较好，并且二者药物反应也不一样。根据MSI表达的高低,结直肠癌可分为：1、微卫星高度不稳定(MSI

15、-H)：两个以上微卫星位点不稳定2、微卫星低度不稳定(MSI-L)：一个微卫星位点不稳定3、微卫星稳定(MSS)：无不稳定微卫星位点检测位点BAT25、BAT26、D5S346、D2S123、D17S250美国国家癌症研究所（NCI）推荐检测的5个位点MSI检测内容大约15%的结直肠癌中存在MSI现象，与无MSI的结直肠癌相MSI-H的、期结直肠癌患者不宜进行氟尿嘧啶辅助治疗N Engl J Med. 2003;349(3):247-57.微卫星稳定或低微卫星不稳定高微卫星不稳定 微卫星稳定或低微卫星不稳定：氟尿嘧啶辅助化疗比未辅助化疗的患者总生存更好（）。 高微卫星不稳定：氟尿嘧啶辅助化疗与未辅助化疗相比，不能改变总生存。MSI-H的、期结直肠癌患者不宜进行氟尿嘧啶辅助治疗N MSI-H的II期结肠癌患者可能预后比较好，但是不会从5-Fu辅助化疗中获益。MSI-H的II期结肠癌患者可能预后比较好，但是不会从5-F靶标技术样本个体化的挑战与策略个体化的挑战与策略 体细胞突变检测液相芯片系列-组织EGFRKRASBRAFPI3KKITPCREXO-SAPcleaningHybridizationTSPExtensionReading 体细胞突变检测液相芯片