全面管理心血管事件链课件

1、ACEI,从防到治全面管理心血管事件链1ACEI,从防到治全面管理心血管事件链1动脉粥样硬化形成: 心血管疾病共同的病理过程事件/后果不稳定性心绞痛 心肌梗死心血管死亡缺血性卒中/TIA周围动脉缺血性疾病ACSStary HC et al. Circulation. 1995; 92: 135574Fuster V et al. Vasc Med. 1998; 3: 2319.动脉粥样硬化动脉粥样硬化血栓形成斑块破裂危险因素（吸烟、高血压、血脂异常、糖尿病、肥胖、代谢综合症）血管内皮功能受损血小板活化聚集2动脉粥样硬化形成: 心血管疾病共同的病理过程事件/后果AC高血压是心血管死亡的首位危险因

2、素我国心脑血管死亡占总死亡人数的40%以上,每年300万心血管死亡中至少一半与高血压有关亚洲人群，收缩压每升高10mmHg，脑卒中与致死性心肌梗死风险分别增加53%与31%重度高血压，ESRD发生率是正常血压者的11倍以上中国高血压防治指南2010年修订版3高血压是心血管死亡的首位危险因素我国心脑血管死亡占总死亡人数心血管事件链危险因素糖尿病高血压动脉粥样硬化左室肥厚心肌梗死左室重构心室扩张终末期心脏病死亡充血性心力衰竭 心血管事件链是一系列以病理生理为主线,将心血管危险因子和临床疾病连接而成的链条4心血管事件链危险因素动脉粥样硬化心肌梗死左室重构心室扩张终末ACE 抑制试验的趋势预防事件的发

3、生事件发生后的治疗事件发生后事件发生前HOPEEUROPAPEACEQUIETGISSI 3ISIS 4CONSENSUS 2CONSENSUSSOLVDAIRESAVETRACE5ACE 抑制试验的趋势预防事件的发生事件发生后的治疗事件发生GISSI-3ISIS-4AIRESAVESOLVD-PreventionTRACESOLVD-TreatHOPEEUROPAPEACEQUIETALLHATANBP2CAPPPPREVEND IT心血管事件链冠心病高血压高血脂微量蛋白尿等危险因素动脉粥样硬化心肌缺血冠状动脉栓塞心肌梗死左室功能不全重构心室扩张心衰死亡ACEI全程干预心血管事件链PREAM

4、I ,2005CONSENSUSV- HeFT I and II SOLVD-treatment 6GISSI-3AIRESOLVD-TreatHOPEEUR雅施达:多途径作用的RAAS抑制剂 激肽原激肽释放酶缓激肽(BK)BK B2 受体 血管舒张一氧化氮前列腺素EDHFtPA无活性肽血管紧张素原肾素血管紧张素IAT1 受体血管收缩增殖基质形成醛固酮分泌血管扩张抗增殖凋亡？AT2受体AT3受体AT4受体血管舒张抗增殖Ang-(1-7)AT(1-7) 受体血管完整性血管紧张素IIACEChymaseCathepsinACE2Ang-(1-5)ACEACEI (-)PAI-1ACEI (-)AC

5、EI (-)ARB (-)7雅施达:多途径作用的RAAS抑制剂 激肽原激肽释放酶缓激肽(缓激肽受体2激动剂:心梗治疗的新策略？BR1: Bradykinin receptors 1, BR2: Bradykinin receptors 21.Ferrari R. Expert Rev. Cardiovasc. Ther. 3(1), 1529 (2005) 2. Duka A, et al. 2005. 3. Camargo AC, et al. Toxicon. 2011 Aug 2. 4. Hillmeister P, et al. Circ Res. 2011 Jun 30. 5. No

6、wak W, et al. Eur J Pharmacol. 2011 Jun 1 6. Manolis AJ, et al. Hypertens Res. 2010 Aug;33(8):772-7. Epub 2010 May 27. 7. Marketou M, et al. Am J Hypertens. 2010 May;23(5):562-8. Epub 2010 Feb 25. 8. Izzo J, Matthew EW. J Clin Hypertens. (Greenwich) 2011; 13:667-675. 9. Duchene J, Bader M. Am J Hype

7、rtens. 2010 May;23(5):459. 一氧化氮 前列环素 t-PA 氧化应激血管舒张 抗重构 抗氧化 抗血栓 血管张力 中心血流量 心脏充盈压在心室功能不全时维持心脏每搏输出量缓激肽1-88预防急性缺血事件 回复急性心梗后心脏功能8缓激肽受体2激动剂:心梗治疗的新策略？BR1: BradykCeconi C et al. Eur J Pharmacol. 2007;577:1-6.* P0.001 vs. 雷米普利* P0.01 vs. 依那普利*缓激肽/血管紧张素 II比值雅施达是缓激肽/血管紧张素II比值最高的RAASi采用体外结合方法,通过计算不同的ACEI（培哚普利、雷

8、米普利、喹那普利、群多普利、依那普利）与缓激肽以及血管紧张素II的结合选择比，分析ACEI与人内皮中ACE两个位点的相对结合亲和力 。9Ceconi C et al. Eur J Pharmaco810121416182001234Ferrari R. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2005;3:15-29.* P = perindopril vs placebopg/ml血管紧张素IIP0.05*缓激肽P0.05*eNOS 活性P0.05*(pmol/min/mg protein)正常 基线对照 雅施达 8 mg/天雅施达改善缓激肽/血管紧张素II平衡提高eNOS

9、（一氧化氮合酶）活性10810121416182001234Ferrari R. E0510152025303540TNF-a(pg/mL)Controlsn = 45p0.01 #Controlsbaseline1 yearp 0.05 Placebon = 44Placebon = 44n = 44Perindopriln = 43Perindopriln = 43n = 4327.127.728.924.6CAD PERTINENT patients#p=controlsvsbaselinep= Dperindoprilvs DplaceboTNF-减少显著改善内皮细胞凋亡Ferrari

10、 R. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2005;3:15-29.87例EUROPA的患者（冠心病患者）接受培哚普利（n=43）或安慰剂（n=44）治疗1年与45例健康受试者比较分析,检测肿瘤坏死因子的血浆水平。110510152025303540TNF-a(pg/mL)Co*P0.05内皮细胞凋亡对照稳定性冠心病患者基线1年后安慰剂组n=44安慰剂组n=44培哚普利8 mg组n=43培哚普利8 mg组n=43对照组n=4501020#P0.01#P=对照组 vs 基线 *P=培哚普利8 mg vs 安慰剂培哚普利8mg:显著改善内皮细胞凋亡Ceconi C, et a

11、l. Cardiovasc Res. 2007 Jan 1;73(1):237-46.Ceconi C et al. Cardiovasc Res. 200612*P0.05内皮细胞凋亡对照稳定性冠心病患者基线1年后安慰Cardiovasc Drugs Ther. 2007,21:423-290%2%4%6%8%10%12%内皮细胞凋亡率*P0.001#P0.001#NS#NS#NS#NS健康对照阳性对照培哚普利喹那普利群多普利依那普利雷米普利* 与阴性对照相比# 与阳性对照相比不同ACEI的血管保护作用不同培哚普利是抗血管内皮细胞凋亡最强的ACEI13Cardiovasc Drugs The

12、r. 2007,21血管紧张素原血管紧张素 I激肽原ACE失活性（无活性的肽）血管紧张素 II肾素PAI-1缓激肽NOt -PA雅施达对纤溶系统的作用ACEI14血管紧张素原血管紧张素 I激肽原ACE失活性血管紧张素 II雅施达显著减少PAI-1的释放85名高血压糖尿病患者治疗12周Fogari R et al.Am J Hypertens.2002;15:316-20*P=0.028 培哚普利与安慰剂相比*-10-10-505培哚普利4mg氯沙坦50mg485例门诊病人具有以下特征,不吸烟、4664岁、轻到中度原发性高血压（舒张压90110mmHg）以及控制良好的2型糖尿病，按照双盲、平行设

13、计，接受培哚普利4mg/天（n = 42）或氯沙坦50mg/天（n = 43）治疗12周。15雅施达显著减少PAI-1的释放85名高血压糖尿病患者治疗1雅施达显著增加tPA的释放缓激肽（g/min）培哚普利4mg（n=16）氯沙坦50mg（n=15）对照（n=14）P 0.05*P 0.05 VS 基线J Am Coll Cardiol 2003;41:1373945例高血压患者随机分配到三组中,分别接受培哚普利4 mg/天（n=16）、氯沙坦50 mg/天（n=15）、或者安慰剂（n=14）治疗4周。经左冠状动脉分次给予缓激肽（0.2、0.6和2.0 mg/min），检测冠状窦内的tPA抗原

14、浓度。16雅施达显著增加tPA的释放缓激肽（g/min）培哚普利4ACEi特性第一代卡托普利水溶性第二代福辛普利、贝那普利、依那普利水溶性第三代雷米普利、培哚普利脂溶性不同ACEi组织溶解性比较 1. Vincent M et al. Tetrahedron Lett 1982; 23:16771680. 2. Brugts. JJ. et al. Expert Rev. Cardiovasc. Ther. 2009; 7 (4), 345-360. 3. Telejko E et al. Curr Med Res Opin 2007; 23:953960.雅施达为脂溶性的第三代ACEi组织亲

15、和力高17ACEi特性第一代卡托普利水溶性第二代福辛普利、贝那普利、依高脂溶性ACEi具有更佳的心血管保护作用 R A S 循环low ACE activity 组织局部high ACE activity降压作用组织保护作用低剂量 短期大剂量 长期Modified from Dzau V, Arch Intern Med 199390 %10 %18高脂溶性ACEi具有更佳的心血管保护作用 R A S 循HOPE Study Investigators. N Engl J Med. 2000;342:145-53.EUROPA Investigators. Lancet. 2003;362:7

16、82-8.HOPE155100200安慰剂雷米普利10 mg24122% 风险降低RR 0.78 (0.700.86)P=0.0013 CV 死亡, MI, 卒中 (y)124100134140安慰剂雅施达 8 mg86252EUROPA20% 风险降低RR 0.80 (0.710.91)P=0.0003 CV 死亡, MI,心脏骤停 (y)共12218例或有心肌梗死史,或经冠状动脉造影证实为冠心病、或冠状动脉血管重建术或者仅负荷试验呈阳性的患者患者被随机分配至雅施达组每日8mg（n=6,110）和与之相匹配的安慰剂组（n=6,108）。平均观察期4.2年，主要终点为心血管死亡、心肌梗死或心脏

17、骤停。共入组9541例年龄55岁的心血管高危患者,给予雷米普利和/或维生素治疗，平均4.5年。主要终点:MI、卒中和心血管死亡的复合终点。雅施达是心血管保护作用最佳的ACEi之一19HOPE155100200安慰剂雷米普利24122% 风险降1.Lancet 2003,362:782-788. 2. Drugs.2006;66:235-255.雅施达8mg显著减少冠心病患者心血管事件-20%1（P=0.0003）心血管死亡、心肌梗死或可复苏的心脏骤停心肌梗死因心力衰竭住院n=12 218稳定性冠心病患者雅施达8 mg/日，4.2年-24%2（P24小时雷米普利8-14小时赖诺普利12小时福辛普利12小时依那普利11小时贝那普利11小时卡托普利2小时32培垛普利半衰期大于24小时,优于其它ACEILpez-SeCCB 舒张动脉静脉保持收缩状态ACEI 同时舒张动脉和静脉CCB单药治疗CCB+ACEI联合治疗 毛细血管网压力增高,体液渗透入周围组织减少CCB引起的外周水肿Mess