维生素B缺乏和神经系统疾病培训课件

1、Dr George Hoyt Whipple研究贫血症及肝脏的病理。 1925在美国生理学杂志上发表论文:用狗由于连续放血而导致慢性贫血，饲以肝脏则能促进血红蛋白的再生.1929年，血液学家迈诺特及墨菲发表论文:对45位患恶性贫血的病人，每人每日给吃半磅生或轻微煮过的牛肝，数月后贫血症状大为减轻。1934年获诺贝尔医学奖George R. Minot, William P. Murphy, George Hoyt Whipple (18781976)Dr George Hoyt Whipple研究贫血症及肝罗伯特伯恩斯伍德沃德諾貝爾化學獎1965年 美国有机化学家，对现代有机合成做出突出贡献。

2、在合成具有复杂结构的天然有机分子方面造诣颇高。合成维生素B12时，共做了近千个实验，历时11年。1953年当选为美国科学院院士。(1917.4.101979.7.8 ) 1965年获诺贝尔化学奖罗伯特伯恩斯伍德沃德諾貝爾化學獎1965年 美国有机目 录维生素B12概述维生素B12缺乏定义、传统观点、现状、流调结果维生素B12缺乏的原因维生素B12状态的检测维生素B12缺乏的临床表现维生素B12缺乏的诊断治疗目 录维生素B12概述维生素B12VitB12是唯一含金属元素的维生素因含钴而成红色人体自身不能合成，完全依赖食物肉、蛋、鱼、肝中含量丰富不存在于植物中（紫菜、海藻例外） 维生素B12Vit

3、B12是唯一含金属元素的维生素维生素B12维生素B12代 谢 胃酸：解离、释放壁细胞分泌R蛋白小肠上段内因子回肠上皮细胞受体； 转钴胺蛋白 （TC I, II and III） 组织细胞受体内吞线粒体转化活性形式代 谢 胃酸：解离、释放代 谢 VB12存在肠肝循环 每日需要量 成人2-5ug/d 正常食物摄入5-15ug/d体内储存 80%位于肝，总量约2-5mg。可以进入脑脊液主要由尿排出，部分从胆汁排出代 谢 VB12存在肠肝循环生理作用细胞内生理作用： 胞浆： MeCbl，MTR的辅酶，催化同型半胱氨酸蛋氨酸 线粒体：AdoCbl，MUT的辅酶，催化MM-CoA Su-CoA生理作用细胞

4、内生理作用：生理作用甲钴胺缺乏时，甲基化反应被抑制 核酸 - 巨细胞贫血 髓鞘磷脂- 脱髓鞘 神经递质- 痴呆、精神症状 特点： 可以通过补充叶酸纠正 客观指标： 血浆同型半胱氨酸（homocysteine, tHcy）升高生理作用甲钴胺缺乏时，甲基化反应被抑制生理作用腺苷钴胺缺乏时，甲基丙二酰CoA无法代谢 丙酰CoA进入三羧酸循环- 毒性作用 奇数碳脂肪酸参与髓鞘合成- 脱髓鞘特点： 不能通过补充叶酸纠正客观指标： 血、尿甲基丙二酸（methylmalonic acid, MMA）升高生理作用腺苷钴胺缺乏时，甲基丙二酰CoA无法代谢目录维生素B12概述维生素B12缺乏定义、传统观点、现状、

5、流调结果维生素B12缺乏的原因维生素B12状态的检测维生素B12缺乏的临床表现维生素B12缺乏的诊断治疗目录维生素B12概述维生素B12缺乏血清B12水平15mol/L（5-15）； 血清甲基丙二酸（MMA）水平300nmol/L （80-560）；两者敏感性高，后者特异性强维生素B12缺乏血清B12水平148pmol/L（148-维生素B12缺乏传统观点很少见主要为恶性贫血和脊髓亚联合变性易于诊断维生素B12缺乏传统观点很少见维生素B12缺乏的现状Framingham社区老人 12% a英国Banbury社区老人 13% b荷兰住院老年病人 30%40% c以色列 居家老人 12.6% d

6、住院老人 15% e南亚人 22% Lindenbaum J, Rosenberg IH, Wilson PWF, et al. Prevalence of cobalamin deficiency in the Framingham elderly populationJ. Am J Clin Nutr, 1994,60:2. van Asselt DZ, Blom HJ, Zuiderent R, et al. Clinical significance of low cobalamin levels in older hospital patientsJ. Neth J Med, 200

7、0,57:41.Figlin E, Chetrit A, Shahar A, er al. High prevalences of vitamin B12 and folic acid deficiency in elderly subjects in Israel. Br J Haematol, 2003,123:696.Shahar, A, Feiglin, L., Shahar, DR., et al. High prevalence and impact of subnormal serum vitamin B12 concentrations in Israeli elders ad

8、mitted to a geriatric hospitalJ. J Nutr Health Aging, 2001,5:124.Gupta AK, Damji A, Uppaluri A. Vitamin B12 deficiency. Prevalence among South Asians at a Toronto clinicJ. Can Fam Physician, 2004,50:743.维生素B12缺乏的现状Framingham社区老人 12维生素B12缺乏的患病率维生素B12缺乏的患病率不同年龄人群维生素B12缺乏的患病率不同年龄人群维生素B12缺乏的患病率不同年龄组患者维生

9、素B12水平(pg/ml)不同年龄组患者维生素B12水平(pg/ml)目录维生素B12概述维生素B12缺乏定义、传统观点、现状、流调结果维生素B12缺乏的原因维生素B12状态的检测维生素B12缺乏的临床表现维生素B12缺乏的诊断治疗目录维生素B12概述维生素B12缺乏的原因维生素B12代谢阶段维生素B12缺乏原因单纯（solely）通过食物摄入严格的素食者、酗酒消化阶段胃液分泌（HCl和胃蛋白酶），内因子，胰腺和胆汁分泌，肠肝循环胃切除术；胃酸缺乏；恶性贫血；胃癌、淋巴瘤等吸收阶段老年人首要因素（60-70）回肠切除；萎缩性胃炎（老年人40）；胰腺炎；肠微生物或绦虫感染；由钴胺转运蛋白转运先天

10、性钴胺转运蛋白缺陷由不同的细胞内酶在细胞内代谢不同细胞内酶的先天性缺乏维生素B12缺乏的原因维生素B12代谢阶段维生素B12缺乏原危险人群自身免疫疾病患者：类风湿性关节炎、甲状腺功能减退糖尿病、营养不良、吸烟、大量饮酒、应激状态者胃肠疾病患者：黏膜萎缩、谷胶所致肠病、克隆病胃肠切除、胃手术、氧化亚氮麻醉、麻醉/手术不良反应者女性妊娠合并症及胎盘异常大者眩晕、乏力、食欲丧失、体重减轻、记忆差者进食障碍疾病患者：厌食症、易饿症（Bulemia）素食者应用影响B12药物者：制酸剂（兰索拉唑、奥美拉唑、碳酸钙等）；二甲双胍、多种抗抑郁剂危险人群自身免疫疾病患者：类风湿性关节炎、甲状腺功能减退目录维生素

11、B12概述维生素B12缺乏定义、传统观点、现状、流调结果维生素B12缺乏的原因维生素B12状态的检测维生素B12缺乏的临床表现维生素B12缺乏的诊断治疗目录维生素B12概述用于诊断维生素B12缺乏的检测指标血浆指标原理优点缺点维生素B12降低易行，价廉不同方法参考值变化大敏感性和特异性成问题结合咕啉降低时有假阳性结合咕啉增加时有假阴性（如慢性髓性白血病）甲基丙二酸（MMA）增高敏感性强不易行，昂贵，肾功能减退时有假阴性总同型半胱氨酸（tHcy）增加敏感性强特异性低受生活方式因素的影响（如吸烟，饮酒，喝咖啡）叶酸缺乏时假阳性B6缺乏时假阴性肾功能减退时假阳性总钴胺转运蛋白（Holo TC）降低预

12、期敏感性高特异性需进一步证实用于诊断维生素B12缺乏的检测指标血浆指标原理优点缺点维生素维生素B12缺乏不同阶段的检测维生素B12缺乏不同阶段的检测维生素B12缺乏患者的血液学检查维生素B12缺乏患者的血液学检查维生素B12缺乏患者的电生理检查维生素B12缺乏患者的电生理检查目录维生素B12概述维生素B12缺乏定义、传统观点、现状、流调结果维生素B12缺乏的原因维生素B12状态的检测维生素B12缺乏的临床表现维生素B12缺乏的诊断治疗目录维生素B12概述VitB12缺乏的临床表现早期无症状临床症状表现繁杂，轻重不一“经典”症状巨幼红细胞贫血，40缺乏神经精神症状消化系统：Hunter舌炎、黄疸

13、等生殖系统：阴道黏膜萎缩、慢性阴道和尿路感染其他：静脉血栓栓塞性疾病、心绞痛等VitB12缺乏的临床表现B12缺乏/HHcy所致主要临床症状（1）系统表现注解血液系统巨幼红细胞性贫血，中性粒细胞分叶过多，再生障碍性巨细胞贫血常见孤立的血小板减少症和中性粒细胞减少症；全血细胞减少症少见溶血性贫血；血栓性微血管病（存在裂红细胞）非常罕见神经精神亚急性脊髓联合变性；共济失调及痉挛步态经典感觉性多神经病；感觉-运动多神经病常见脑神经及自主神经病，包括视神经炎、视神经萎缩、嗅觉障碍；二便失禁少见高级功能改变：痴呆，卒中和动脉粥样硬化（高同型半胱氨酸血症）；帕金森综合征；抑郁；精神分裂症样症状；头痛；记忆

14、力下降在研究中Andres E, Loukili NH, Noel E, et al. Vitamin B12 (cobalamin) deficiency in elderly patients. CMAJ, 2004, 171(3): 251-259.B12缺乏/HHcy所致主要临床症状（1）系统表现注解血液系B12缺乏/HHcy所致主要临床症状（2）系统 表现 注解循环 动脉粥样硬化、冠心病1. Hankey GJ. Lancet，1999354：407-4132. Eikelboom JW ,et Al. Stroke,2000,31, (5):1069-10753. Moller J

15、 ,et al. Scand J Clin Lab Invest , 2000 ,60 (6) :491-500Hcy是动脉粥样硬化的预测因子1消化Hunter舌炎；牙龈出血；黄疸；乳酸脱氢酶和胆红素升高 典型消化不良、腹泻、腹痛、恶心、呕吐、食欲不振在研究中生殖系统阴道粘膜萎缩和慢性阴道和尿路感染（特别是真菌病）；生殖力降低和反复流产在研究中B12缺乏/HHcy所致主要临床症状（2）系统 合并慢性疾病状况 合并慢性疾病状况 脊髓亚急性联合变性（ subacute combined degeneration of the spinal cord，SCD）维生素B12缺乏引起的神经系统退化、变性

16、疾病。临床表现为双下肢痉挛性瘫痪，深感觉减退、共济失调及周围神经障碍等脊髓亚急性联合变性（ subacute combined SCD病因和病理病因： 维生素B12缺乏及吸收不良 血液中运钴胺蛋白缺乏或异常 抗内因子及抗胃壁细胞抗体病理特点： 维生素B12缺乏引起病变主要在脊髓后索，不同程度地波及脑和脊髓白质、视神经及周围神经。 以脊髓病变最为典型，多见于脊髓颈胸段SCD病因和病理病因：SCD影像学特点脊髓损害主要表现MRI为长条状等T1 长T2 异常信号。MRI 阳性表现以后索明显多见，仅少数同时发现侧索病灶。增强扫描病灶一般无强化。普通扫描所见髓内长T2异常信号为脊髓脱髓鞘后水份增加所致，

17、而增强扫描所见强化表现为血-脊髓屏障破坏以及脊髓肿胀所致。SCD影像学特点脊髓损害主要表现MRI为长条状等T1 长T2维生素B缺乏和神经系统疾病培训课件SCD临床特点多在中年发病，亚急性或慢性起病。临床症状为多样性。神经功能障碍严重程度与病程有密切关系，即病程越短神经受损越轻。血液学方面与神经系统的相关关系是红细胞比容越高神经病变越严重。SCD临床特点多在中年发病，亚急性或慢性起病。SCD临床特点Healton等回顾分析143 例维生素B12缺乏患者症状：105 例（74%）有NS受累表现，单纯感觉异常和麻木占33%，单纯共济失调占9%，记忆力下降占3%。体检：发现单纯神经病变占25%，脊髓病

18、变占12%，两者均有占41%。双侧大脑功能障碍占8. 1%，包括痴呆、妄想、幻觉、抑郁等。神经检查正常而主诉感觉异常的占14%。Medicine，1991，70：229-244.SCD临床特点Healton等回顾分析143 例维生素B12我国SCD不同于国外临床特点：发病年龄偏低，多在60 岁以前发病。男性发病明显多于女性。伴发恶性贫血的比例低于国外报道。电生理检查结果特异性不高。我国SCD不同于国外临床特点：男，62岁.有萎缩性胃炎。恶性贫血MCV103，严重脊髓病。 B12缺乏147 pg/mL (186-687 pg/mL)，B12治疗后临床及MRI好转。Neurology 2004;6

19、3;592病 例 1男，62岁.Neurology 2004;63;592病 例维生素B缺乏和神经系统疾病培训课件病 例 2女性，33岁。既往体健。双下肢远端感觉异常、尿失禁伴胃部疼痛10个月。体格检查：舌炎。四肢肌力5级，膝腱及跟腱反射消失，两下肢关节位置觉缺失。Romberg征阳性。化验检查：Hb 121 g /l, MCV 91。 血清维生素B12 30pg/ ml (200-700 pg /毫升),叶酸正常。MRI T2WI示C1-T1脊髓后索高信号,高度提示SCD。诱发电位无异常。骨髓穿刺：未见髓样巨幼红细胞。European Journal of Internal Medicine

20、 19 (2008) 143145病 例 2女性，33岁。既往体健。European Jour维生素B缺乏和神经系统疾病培训课件Learning pointsSCD may reveal cobalamin deficiency.Cobalamin deficiency can be responsible for neurological manifestations even without hematological abnormalities.MRI can help to evoke the diagnosis of SCD due to cobalamin deficiency.E

21、uropean Journal of Internal Medicine 19 (2008) 143145Learning pointsSCD may reveal病 例 3女性 73岁。主诉：渐进加重的走路不稳伴尿急10年10年前开始出现每行走100m后双下肢无力，休息30min缓解。当时核磁示腰椎管狭窄L5椎间盘突出。VB12正常.病患遂行简单椎板切除术,但她的步态不稳继续恶化。后复查颅脑及全脊髓MRI 未见异常。此次来诊：痉挛性下肢轻瘫 ，末梢本体感觉消失VB12:250 ng/l 血红蛋白87g/l 平均红细胞体积98 ,叶酸正常。血清 MMA:722 nmol/l (73271) 。

22、检测TC-II 202 ng/l (402930）.给予VB12 1mg im qod 共3个月， 治疗后症状虽无明显好转，但亦未再有所加重。复查MMA: 316 nmol/l. 同型半胱氨酸：12.7 mmol/l ( 515)。提示组织利用VB12功能改善。Pract Neurol 2009; 9: 3741病 例 3女性 73岁。Pract Neurol 2009;维生素B缺乏和神经系统疾病培训课件PRACTICE POINTSA normal serum vitamin B12 level does not accurately reflect the underlying tissu

23、e availability of cobalamin and may be falsely reassuring.In the presence of a clinical picture suggestive of SCD of the spinal cord, methylmalonic acid or homocysteine levels should be measured to exclude functional vitamin B12 deficiency.PRACTICE POINTS对B12缺乏所致神经疾病的新认识阿尔茨海默病： B12和叶酸与认知、语言表达及空间立体记忆

24、等有关。直立性低血压：B12缺乏与自主神经功能及血流动力学变化有关。抑郁症及心境障碍：流行病学研究表明，维生素B12缺乏与抑郁症有关。 B12与痴呆、记忆、认知、抑郁、tau蛋白磷酸化的关系及其免疫调节的确切机制仍不清楚，有待临床、神经生理、生化及免疫等方面的深入研究！对B12缺乏所致神经疾病的新认识阿尔茨海默病： B12和叶J. Nutr. 137: 17891794, 2007.J. Nutr. 137: 17891794, 2007.Of 24 studies that met eligibility criteria, 16 were determined to be of fair

25、quality.Studies did not reveal an association of vitamin B-6 and vitamin B-12 blood concentrations with cognitive-test performance or Alzheimers disease, nor was B-vitamin dietary intake associated ith cognitive function.Higher plasma homocysteine concentrations were associated with poorer cognitive

26、 function.Although the majority of studies indicated that low blood folate concentrations predicted poorer cognitive function, data supporting this associationwere limited because of the heterogeneity in cognition-assess mentmethodology, and scarcity of good quality studies and standardized threshol

27、d levels for categorizing low B-vitamin status.J. Nutr. 137: 17891794, 2007.Of 24 studies that met eligibiThere is currently no evidence to suggest that vitamin B12 and folate are effective in the routine treatment of Alzheimers disease but trials are ongoing which will provide type 1a evidence (B)J

28、 Psychopharmacol 2006 20: 732There is currently no evidenceB12缺乏/HHcy 神经元毒作用2 Hcy通过特殊的模块转运，进入神经元细胞3 Hcy过度激活NMDA受体，导致神经元凋亡2 Hcy可影响DNA甲基化，导致DNA链的断裂4B12缺乏致病机制-高Hcy血症神经疾病1.王岚,蒋雨平. 中国临床神经科学,2000,8(2):139-1412.刘军等,中华神经医学杂志,2009,8(7):670-6733. Griffiths R. Neurosci Lett,1992,147(2):175-1784. Blount BC. Pro

29、c Natl Acad Sci USA,1997,94(7):3290-3295 神经元DNA合成 SAM 甲基转运 髓鞘转换1 甲基丙二酸CoA 丙酰CoA 奇链脂肪酸 髓鞘形成/甲基化1 Hcy转换为SAM 甲基提供 髓鞘甲基化 （髓鞘甲基化有利于髓鞘结构的稳定性和致密性） 髓鞘形成 髓鞘脱失、轴索变性甲钴胺缺乏腺苷钴胺缺乏B12缺乏/HHcy 神经元毒作B12缺乏致病机制-高HcyB12缺乏/HHcy 氧化应激 过氧亚硝酸盐 抗氧化酶 脂质过氧化物 白细胞和血小板 白细胞粘附 趋化作用 血小板聚集 血管和细胞结构 胶原合成 膜纤维化 线粒体破坏 内皮破坏 止血 凝集反应 组织因子 纤溶

30、内皮功能 NO 生物利用度 ADMA合成Maike Wolters. Preventive Medicine. 2004,39:1256-1266.动脉粥样硬化B12缺乏致病机制-高HcyB12缺乏/HHcy 目 录维生素B12概述维生素B12缺乏定义、传统观点、现状、流调结果维生素B12缺乏的原因维生素B12状态的检测维生素B12缺乏的临床表现维生素B12缺乏的诊断治疗目 录维生素B12概述维生素B12缺乏的诊治流程筛查维生素B12缺乏：所有营养不良的老年患者养老院或精神病院的所有病人所有具有维生素B12缺乏的血液或神经精神表现者证实维生素B12缺乏的诊断：检查血清维生素B12水平（总同型半胱氨酸